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ORMONI
Gli ormoni sono sostanze normalmente presenti nel nostro organismo e non, come accade per quasi tutti i farmaci, molecole estranee ad esso. Inoltre, esse hanno un ampio spettro di attività, tutte volte a regolare l'omeostasi o lo sviluppo dell'organismo o a controllare particolari condizioni fisiologiche. E' pertanto difficile considerare gli ormoni come farmaci in senso stretto, ma d'altro canto è evidente che, in certe circostanze e quando essi siano usati nelle dovute concentrazioni, gli ormoni devono essere considerati farmaci o, addirittura sostanze tossiche. Gli ormoni sono, per definizione, sostanze prodotte da tessuti specifici (le ghiandole endocrine) che vengono trasportate a distanza per svolgere i loro effetti su specifici tessuti o organi (gli organi bersaglio). Gli ormoni sono farmaci privi o quasi di importanza pratica, perché hanno semivita eccessivamente breve, perché facilmente metabolizzati, perché inattivi per os, perché hanno uno spettro troppo ampio di attività biologiche che ne rende impossibile l'impiego quando interessino uno o pochi effetti. La medicina odierna ha quindi tratto grosso vantaggio dai loro derivati di sintesi che conservano poche azioni dell'ormone naturale o anche una sola, magari potenziata o resistono all'inattivazione metabolica potendo essere così impiegati nella pratica terapeutica.
ORMONI STEROIDEI NATURALI E SINTETICI
Vengono chiamati steroidi un gruppo di origine naturale e sintetica, che hanno una varietà di funzioni biologiche e farmacologiche e che sono accumunati dalla struttura tetraciclica del Ciclopentanoperidrofenantrene o Gonano. Nome che sottintende la costituzione, cioè il nucleo del peridrofenantrene (fenantrene completamente idrogenato, anelli A, B e C) più un anello del ciclopentano (D).
Molte sostanze naturali, provenienti dal regno vegetale o da quello animale, appartengono a questo gruppo, in particolare gli steroli, la provitamina D, gli ormoni sessuali maschili e femminili, gli ormoni corticosurrenali, gli acidi biliari, i glucosidi cardiocinetici, diversi alcaloidi ed alcuni antibiotici. Accanto agli steroidi naturali sono stati elaborati molti composti di sintesi o semisintesi provvisti di attività formacologica (androgeni, estrogeni, progestinici ecc.) simile a quelle degli ormoni prodotti dalle gonadi, dal corpo luteo e dalla corteccia surrenale. Tali sostanze vengono denominate ormonoidi e trovano larga applicazione terapeutica quali succedanei degli ormoni sessuali naturali, di quelli corticali, ecc. Gli ormonoidi presentano il vantaggio di una maggiore attività, una minore incidenza di effetti collaterali ed in certi casi la possibilità di essere somministrati per bocca.
Stereoisomeria, Struttura e Nomenclatura Tutti gli ormoni steroidei possono considerarsi derivati del Gonano. Se si considera il Gonano idealmente planare, tutti i gruppi sostituenti che si trovano al di sopra del piano posseggono configurazione b e sono indicati con un legame a linea continua, quelli che giacciono al di sotto del piano hanno configurazione a e sono indicati con una linea tratteggiata. Per convenzione viene attribuita la configurazione b al gruppo presente in posizione 10 e ad esso si fa riferimento per stabilire la configurazione relativa degli altri sostituenti. I gruppi o atomi sostituenti le posizioni 5-10, 8-9, 13-14 vengono indicati con i termini cis o trans a seconda che giacciano dalla stessa parte del piano ideale della molecola o da parti opposte; i sostituenti nella posizione 9-10 e 8-14 che si trovano in dette condizioni vengono denominati sin o anti.
Pertanto a seconda della posizione dell’idrogeno in 5 si parla di 5a-Gonano e 5b-Gonano.
Entrambi i sostituenti a e b possono essere assiali o equatoriali come si può vedere dal 5a-Androstano:
Nell’uomo gli ormoni steroidei sono biosintetizzati a partire dal Colesterolo. L’organismo produce circa 1gr di Colesterolo al giorno ed 1/3 di tale quantità viene normalmente introdotta con la dieta. Il Colesterolo gioca un ruolo rilevante nelle malattie a carico delle coronarie sebbene anche altri fattori possono condurre all’infarto. Il Colesterolo è uno sterolo di origine animale che si ricava dalla lanolina, un miscuglio di esteri di acidi grassi superiori e steroli; si trova anche nei calcoli biliari, nel cervello, nel midollo spinale, nel tuorlo d’uovo e nell’olio di pesce. Sono invece steroli di origine vegetale l’Ergosterina (provitamina D), contenuta nella segale cornuta e nel lievito di birra, la Stigmasterina, la Sitosterina, la Diosgenina.
I composti senza il metile in 18 o 19 sono detti Nor-Steroidi. La struttura non è in realtà indicativa poiché per riduzione si ottengono due prodotti saturi che differiscono per l’unione dei cicli:
La giunzione dei cicli A e B può avvenire sia in cis che trans e ciò ha influenza sulle relazioni struttura – attività.
Per ulteriore riduzione si ottiene il Molestano (va via OH in 3).
La geometria configurazionale dei sostituenti ha grande influenza sulla reattività clinica dello steroide.
Fortunatamente la fusione degli anelli A,B,C,D dei prodotti naturali è piuttosto costante ed il numero di possibili isomeri è limitato per cui non è sempre necessario specificare le relazioni steriche.
|
A/B |
B/C |
C/D |
Steroli |
cis/trans |
trans |
trans |
Androgeni |
// / trans |
trans |
trans |
Estrogeni |
// |
trans |
trans |
Progestinici |
// |
trans |
trans |
Mineralcorticoidi |
// |
trans |
trans |
Acidi Biliari |
// / cis |
trans |
trans |
Glicosidi Cardiocinetici |
cis |
trans |
cis |
// = doppio legame (nessuna giunzione cis/trans con il doppio legame)
Gli steroidi sono biosintetizzati dal colesterolo esogeno ed endogeno, quest’ultimo può essere assunto con la dieta o sintetizzato da molti organi.
Il Colesterolo viene quindi trasformato in esteri che sono immagazzinati in vescicole. Sotto lo stimolo degli ormoni peptidici secreti dall'ipotalamo HRf (hormon releasing factor) giungono a livello ipofisario e determinano la produzione di ormoni specifici (FSH ormone follicolo stimolante e LH ormone luteneizzante), si attiva l'Adenilciclasi di membrana, si forma AMPc che attiva la chinasi proteica e via via tutti gli enzimi che servono a degradare il Colesterolo e a trasformarlo in Pregnenolone, precursore del Progesterone che a sua volta è il precursore del Testosterone e Androsterone, Estrone ed Estradiolo, Corticosterone e Aldosterone.
Metodi generali di sintesi
La maggioranza degli ormoni steroidei è ora ottenuta per sintesi. Queste sintesi possono coinvolgere:
Meccanismo di Azione
Gli ormoni steroidei sessuali, quando raggiungono le cellule degli organi bersaglio, penetrano nel citoplasma attraversando la membrana e poi migrano all’interno del nucleo. Qui essi si legano specificamente ad una proteina recettore diventando attivi. I recettori per i glucocorticoidi si trovano invece nel citoplasma, per cui essi traslocano nel nucleo già sotto forma di complesso con la specifica proteina recettoriale. I complessi steroide-recettore interagiscono con particolari regioni del DNA chiamate “elementi reattivi agli ormoni” (hormone responsive elements, HRE) e con vari fattori trascrizionali nucleari influenzando positivamente la sintesi del RNA e quindi il trasferimento delle informazioni genetiche necessarie per la sintesi di proteine cellulari, strutturali, enzimatiche. Questo meccanismo può essere così schematizzato:
ORMONI SESSUALI
Gli ormoni sessuali comprendono gli ormoni femminili, progestinici ed estrogeni, e quelli maschili, gli androgeni.
ORMONI SESSUALI MASCHILI ANDROGENI E ANABOLIZZANTI
Gli Androgeni naturali sono:
Il più importante è il Testosterone, più attivo degli altri due che sono stati isolati dalle urine come prodotti di escrezione del suo metabolismo. Il testosterone è stato isolato dai testicoli dove viene elaborato dalle cellule interstiziali sotto lo stimolo dell'ormone adenoipofisario. L’attività endocrina testicolare è notevole nella vita fetale ad opera della stimolazione dell’HCG (human chorionic gonadotropin) prodotto dalla placenta, ed è necessaria per sviluppare in senso maschile l’apparato genitale. La produzione di ormoni testicolari è sospesa fino alla pubertà alla quale riprende e porta allo sviluppo completo degli organi genitali e alla comparsa dei caratteri secondari sessuali. Tale funzione tocca il massimo nel secondo e terzo decennio per ridursi dopo i 40 anni ma perdurando fino alla vecchiaia. La funzione testicolare è regolata dal sistema ipotalamo-ipofisario. Dai neuroni ipotalamici vengono rilasciati due fattori di rilascio specifici, che inducono nell’adenoipofisi la produzione e il rilascio dei due ormoni Gonadotropi: FSH e LH comuni nei due sessi. L’FSH stimola la prima tappa della spermatogenesi ma non la maturazione degli spermatozoi che richiede l’azione del Testosterone, la cui produzione dipende dal LH che nel maschio prende il nome di ICSH (ormone stimolante le cellule interstiziali). Infatti stimola le cellule di Leiding a produrre il Testosterone. Il Testosterone e gli altri ormoni androgeni sono deputati allo sviluppo ed al mantenimento degli organi sessuali maschili e dei caratteri maschili secondari, come la peluria ed il timbro di voce. In caso di carenza si hanno: immaturità sessuale, compromissione della crescita, riduzione dei peli sul volto e sul corpo, voce con timbro acuto e distribuzione di grasso sottocutaneo di tipo femmineo.
Gli Androgeni sono prodotti dai testicoli ed in misura molto minore dalle ovaie, dalla corteccia surrenale, dal fegato e dalla prostata.
Effetti del Testosterone:
Uso terapeutico:
L’introduzione esogena di Testosterone esercita un’azione frenante sull’ipofisi, inibendo la secrezione di LH e FSH e di conseguenza, la maturazione dello sperma. Dopo l’interruzione della terapia si osserva un effetto rebound, cioè aumentano sia la produzione di LH che la maturazione dello sperma. L’effetto mascolinizzante non è accettabile nella maggior parte degli usi del Testosterone, per cui sono stati fatti molti tentativi per separare le varie attività. In particolare si è ottenuta una buona separazione dell’attività androgena e anabolica. Il Testosterone non è attivo per os in quanto rapidamente epimerizzato nella posizione 17.
Rapporti Struttura attività
Le numerose modifiche apportate alle molecole degli androgeni hanno permesso di trovare alcune relazioni struttura-attività che si sono rivelate molto utili e importanti per dissociare l’attività androgena non desiderata (mascolinizzante) da quella anabolica.
Prodotti più utilizzati in terapia
Sono molti i prodotti utilizzati e introdotti sul mercato, in special modo tra gli anabolizzanti. Di essi alcuni hanno avuto una diffusione maggiore e vengono ampiamente utilizzati.
Testosterone
L’inattivazione a livello del succo gastrico fa si che esso non sia attivo per os e deve pertanto essere somministrato per via parenterale; a questo scopo si preferiscono i suoi 17b esteri ad azione protratta come il propionato, fenilproprionato, ciclopentilproprionato (Cipionato). Il Testosterone viene usato soprattutto come sostituto della produzione naturale di androgeni. Trova anche uso come antitumorale nel cancro della mammella. Un effetto collaterale è dovuto alla cirrosi epatica. La dose è di 10-100 mg/die i.m.
ORMONOIDI
Apportando piccole modificazioni strutturali al Testosterone si ottengono dei prodotti semisintetici (ormonoidi) che, oltre a presentare il vantaggio di essere attivi per os, presentano proprietà anabolizzante superiore rispetto a quella androgena. Il Testosterone e il Metiltestosterone trovano impiego nell'insufficienza testicolare, ma non curano né l'impotenza né la sterilità. Associati a coriongonadotropina sono usati per provocare la discesa delle gonadi nel criptorchidismo. La somministrazione alle donne viene fatta per curare disturbi climaterici della menopausa, la dismenorrea, servono inoltre per inibire la lattazione dopo il parto. Tra gli effetti collaterali della terapia androgena abbiamo: ritenzione di acqua e NaCl, nei soggetti giovani una precoce maturazione sessuale, nelle donne si ha mascolinizzazione, soppressione delle mestruazioni e dell'attività ovarica.
Molto più abbondante è il numero di ormonoidi anabolizzanti, analoghi del Testosterone, caratterizzati da bassa attività androgena ed elevata capacità di favorire la biosintesi proteica tissutale. Essi funzionano da ricostituenti ormonici e si usano in terapia per curare le magrezze costituzionali o patologiche ed in genere tutti gli stati di debilitazione dell'organismo. Gli anabolizzanti sono somministrati via intramuscolo o sottocute, in quest'ultimo caso si può avere un effetto breve o prolungato (deposito). Androgeni ed anabolizzanti sono controindicati in pazienti affetti da cancro alla prostata, in soggetti con disfunzioni cardiache o vasali. Gli anabolizzanti sono usati dagli atleti per aumentare le prestazioni e dai culturisti. I rischi connessi con l'assunzione sono molteplici: diminuita produzione di Testosterone, ginecomastia, oligospermia, sterilità e diminuito richiamo sessuale, danni epatici e midollari.
Noretandrolone
Ha un'attività prevalentemente anabolizzante, viene utilizzato alla dose di 30/50 mg al giorno per os. E' tossico per il fegato.
Antagonisti degli androgeni
Gli antagonisti degli androgeni si dividono in agenti che bloccano il recettore per gli androgeni (antiandrogeni) e in inibitori della biosintesi degli ormoni stessi.
Antiandrogeni
Un antiandrogeno è una sostanza che antagonizza l’azione del diidrotestosterone a livello del recettore e che, se somministrata insieme a un androgeno, ne blocca o diminuisce l’efficacia nei tessuti sensibili. I potenziali impieghi terapeutici di tali composti sono l’acne, nella virilizzazione femminile e nell’iperplasia e neoplasia della prostata. Numerosi composti, sia steroidici che non, possiedono attività antiandrogena. Il Ciproterone acetato sopprime la liberazione di gonadotropine e si lega con alta affinità al recettore degli androgeni.
Fra gli androgeni non steroidei degna di nota è la toluidide sostituita Flutamide. Questo composto compete con il DHT per il recettore degli androgeni a livello della prostata umana. E’ usata in associazione con altri farmaci nel tumore metastatizzato della prostata. Sebbene questo composto non possieda attività intrinseca ormonale, il suo meccanismo d’azione antiandrogeno risiede nel blocco competitivo dei recettori degli androgeni per il DHT nelle cellule tumorali della prostata. Come risultato di questo antagonismo si ha inibizione della sintesi di DNA e proteine e arresto della progressione del tumore prostatico. Poiché questo antiandrogeno non steroideo, viene metabolizzato velocemente dal fegato, esso deve essere usato con precauzione nei pazienti con disfunzioni epatiche.
Ciproterone acetato
E' usato nel trattamento dell'ipersessualità patologica e nell'ipertrofia prostatica benigna. Ha un'elevata attività progestinica ed in associazione con Etinilestradiolo è usato come contraccettivo, particolarmente utile per quelle donne che sono affette da forme di androgenizzazione (acne, eccessiva secrezione delle ghiandole sebacee, irsutismo).
Flutamide
Dopo somministrazione orale, la Flutamide viene completamente assorbita dal tratto gastrointestinale e metabolizzata rapidamente a livello epatico al suo metabolita principale 2-idrossiflutamide che in vivo è un antiandrogeno più potente, con più alta affinità per il recettore, della flutamide stessa ed ha un tempo di emivita di circa 8 ore.
Inibitori della 5a-reduttasi
Gli inibitori della biosintesi degli androgeni portano ad una diminuzione della loro concentrazione efficace nei tessuti bersaglio e ne antagonizzano quindi l’attività. L’enzima chiave dell’inibizione è la 5a-reduttasi, che converte il Testosterone nell’androgeno endogeno più potente, 5a-Diidrotestosterone (5a-DHT). La Fenasteride è un potente inibitore di tale enzima che riduce sensibilmente la concentrazione di 5a-DHT sia nel plasma che nei tessuti prostatici ed è stato approvato per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna.
Finasteride
E’ un farmaco approvato in molti Paesi, tra i quali gli Stati Uniti, per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna. Quando è somministrata in pazienti con sintomi moderatamente gravi di ostruzione del flusso urinario, la concentrazione serica e prostatica di Diidrotestosterone diminuisce, il volume prostatico diminuisce e il flusso urinario aumenta. L’impotenza è un effetto collaterale ben documentato di questo farmaco, sebbene poco frequente, ma il meccanismo di insorgenza non è stato ancora ben compreso. La Finasteride è stata anche approvata per l’uso nel trattamento della calvizie maschile.
Essendo metabolizzato rapidamente dal fegato, questo farmaco deve essere usato con precauzione in pazienti con disfunzioni epatiche.
Fonte: http://docenti.unicam.it/tmp/33.doc
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Autore del testo: non indicato nel documento di origine
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