Genetica medica glossario

Acondroplasia Forma di nanismo dismorfico (1:35.000) con arti corti e testa sproporzionatamente più grossa, fronte prominente e naso appiattito. L'altezza media raggiunge 130 cm nei maschi e 125 cm nelle femmine. Il termine indica "senza formazione di cartilagine". La mutazione è in eterozigosi e consiste in un arginina che sostituisce una glicina (G380R) nel recettore 3 del "fibroblast growth factor" (FGFR3). Il gene è mappato sul braccio corto del cromosoma 4, a 4p16.3  circa 1.3 Mb più telomerico rispetto al gene della corea di Huntington. L'acondroplasia si trasmette come carattere autosomico dominante a penetranza completa. Dal momento gli affetti raramente hanno figli, nel 90% dei casi la patologia è causata da una nuova mutazione che colpisce preferenzialmente quel codone perché contiene un dinucleotide CpG. La mutazione conferisce una funzione aumentata al recettore dell'FGF (allele ipermorfo) che è una tirosin-chinasi di membrana. In risposta all'FGF il recettore dimerizza e si fosforila trasducendo un segnale con la funzione di rallentare la proliferazione dei condrociti e quindi la crescita ossea. Topi senza il gene FGF3R hanno ossa lunghe e vertebre allungate.
Allele Una delle forme alternative di un gene. Per ciascun locus autosomico un individuo possiede due alleli, uno derivato dal padre e l'altro dalla madre.
Amniocentesi È una tecnica di diagnosi prenatale che consiste nel prelevare del liquido amniotico dall’utero gravido. Nel liquido amniotico si trovano cellule fetali (derivanti dalle vie respiratorie e urinarie del feto) che vengono isolate ed utilizzate per le analisi citogenetiche e/o molecolari. Tale prelievo si esegue tra la 15ma e la 18ma settimana di gestazione sotto controllo ecografico per accertare la posizione della placenta, la quantità di liquido amniotico, le dimensioni e la vitalità del feto e la presenza di eventuali malformazioni fetali. Tra le indicazioni principali per effettuare l’amniocentesi ci sono: età materna superiore ai 35 anni, un precedente figlio affetto da anomalia cromosomica, una patologia genetica in famiglia, un test effettuato sul siero che indichi il rischio aumentato  di un'anomalia cromosomica fetale. La abortività ripetuta non e' indicazione alla amniocentesi, a meno che uno dei due genitori non sia portatore di una traslocazione bilanciata, possibile causa degli aborti. E' universalmente attribuito un rischio di abortività legata alla sola procedura pari allo 0,5% (1:200), rischio che aumenterebbe se il prelievo è effettuato prima della 15ma settimana. Ma tali dati sono influenzati dal fatto che si sottopongono preferenzialmente all'amniocentesi le donne con un rischio relativo di abortività più elevato.
Aneuploidia  E’ un fenomeno per cui il numero totale dei cromosomi in una cellula non è esatto (nell'uomo 46), ma vi sono uno o più cromosomi in eccesso o in difetto.
Angelman (sindrome) Descritta da Herry Angelman nel 1965 e detta anche "happy puppet syndrome" si può identificare in Cucciolo (Dopey) "addormentato", il più giovane dei nani che non ha mai imparato a parlare. L'incidenza è 1/20.000 nati. Le caratteristiche salienti sono ritardo mentale con assenza del linguaggio, difficoltà nell'equilibrio, eccessivo buon umore. Si associano di frequente crisi epilettiche e comunque alterazioni dell'EEG e microcefalia relativa. E' causata da perdita di funzione di un gene della regione cromosomica 15q11-q13, che è soggetta al fenomeno dell'imprinting del cromosoma paterno. Il gene materno (l'unico ad essere espresso) può essere alterato con 4 meccanismi noti: delezione, disomia uniparentale paterna, difetti nell'imprinting o mutazioni a carico del gene UBE3A (ubiquitin ligasi). La diagnosi è clinica e il difetto genetico non si identifica nel 20% dei casi.
Anticipazione  Sempre discussa e rifiutata dai genetisti è un fenomeno per cui, per alcune malattie ereditarie che si manifestano in età adulta, si osserva, con il passare delle generazioni, un esordio più precoce del disturbo e/o un’aggravamento dei sintomi nei soggetti affetti. Molte volte è semplicemente dovuta ad una maggiore attenzione nel riconoscere sintomi già osservati in famiglia. In altri casi la variabilità dell'età di insorgenza porta a sovrastimare l'anticipazione rispetto alla posticipazione. L’anticipazione è reale caratteristica delle malattie causate dall’espansione di triplette (come la corea di Huntington).
Aploinsufficienza Insufficiente quantità di prodotto genico causata da una mutazione in eterozigosi. La mutazione è di tipo allele amorfo o ipomorfo e colpisce geni per i quali il 50% di prodotto genico non è abbastanza per garantirne la funzione. Nella maggior parte dei casi un dosaggio preciso è richiesto ai fattori di trascrizione e alle molecole di segnale espressi nel corso dello sviluppo.
Aplotipo Indica la precisa sequenza di polimorfismi a un locus genico che vengono ereditati in blocco.
ASO (allele-specific oligonucleotide) Oligonucleotide sintetico non più lungo di 20nt che ibrida con una sequenza di DNA ma si dissocia, in particolari condizioni di stringenza, se la stessa sequenza ha una variazione puntiforme. Gli ASO sono utilizzati come sonde marcate per riconoscere le mutazioni più comuni.
Autosoma  Ogni cromosoma non sessuale. Una cellula diploide ha due copie di ciascun autosoma. Le cellule somatiche umane possiedono 22 coppie di autosomi e 2 cromosomi sessuali. Le cellule di topo 21 coppie di autosomi.
Autosomica dominante (malattia a trasmissione)  E' dovuta a mutazioni degli autosomi in eterozigosi. E' sufficiente un allele mutato affinché si manifesti la patologia, indipendentemente dal sesso. Di regola uno solo dei due genitori è affetto (ed è eterozigote) e trasmette la mutazione, e quindi la patologia, al 50% della sua prole. Si trasmettono solo i caratteri autosomici dominanti che consentono la riproduzione dell'individuo: altrimenti il carattere si estingue con l'individuo affetto e la malattia si ritrova solo come nuova mutazione. Un'eccezione è rappresentata dalle patologie autosomiche dominanti a penetranza incompleta in cui il carattere può essere trasmesso da un individuo non affetto. In alcuni casi la patologia si manifesta ad un'età più avanzata, consentendo la riproduzione (es. Huntington) e quindi la trasmissione del carattere patologico. In altri casi (neurofibromatosi, acondroplasia, ecc.), la riproduzione dell'affetto è consentita, ma è svantaggiata (ridotta fitness) e quindi la patologia è spesso causata da nuove mutazioni. Il rischio riproduttivo è indipendente dal partner.
Autosomica recessiva  (malattia a trasmissione) E' dovuta a mutazioni combinate in geni localizzati sugli autosomi. Sono necessari due alleli mutati posti sugli autosomi. In tale modalità di trasmissione, entrambi i genitori sono portatori del gene mutato (di solito sono eterozigoti per la mutazione e quindi non affetti): la mutazione di ciascun genitore viene trasmessa al 50% della prole, ma solo il 25% è omozigote (due alleli mutati identici) o eterozigote composto (due alleli mutati in modo diverso) e quindi affetto. Prevalgono gli omozigoti in caso di unioni tra consanguinei o all'interno di comunità chiuse. Un numero maggiore di eterozigoti composti si produce quando nella popolazione sono presenti molti alleli mutati differenti (es. beta talassemia). Il rischio riproduttivo è in relazione al partner.
BRCA 1 e 2  Geni mutati nella forme familiari di carcinoma mammario (BReast CAncer) e ovarico. Mutazione di BRCA1 sul cromosoma 17q21 e di BRCA2 sul cromosoma 13q12 sono ereditate con modalità autosomica dominante. Per entrambi i geni, la penetranza, ossia la probabilità di sviluppare il cancro quando è presente una mutazione, è meno del 5% a 30 anni supera il 50% a 50 anni di età e raggiunge l'85% a 70 anni.
Cariotipo  Rappresenta l’insieme delle caratteristiche che identificano un corredo cromosomico. In particolare: il numero di cromosomi, la loro grandezza relativa, la lunghezza delle braccia del cromosoma, eccetera.
Carrier  Un individuo che è portatore non affetto di una alterazione genica recessiva: ha quindi un allele con una mutazione recessiva che è compensato nella funzione dall'altro allele normale. E' anche definito così il portatore sano di una traslocazione cromosomica bilanciata.
Cellule somatiche  Tutte le cellule dell’organismo eccetto quelle della linea germinale.
CentiMorgan (cM)  Unità di misura di una distanza genetica tra loci basata sul calcolo della frequenza di ricombinazione. Se ne corso di una meiosi su cento avviene solo un crossing-over  tra due loci questo indica una distanza di 1 cM. Dal momento che la frequenza di ricombinazione è differente nella meiosi maschile e femminile si usa un valore medio tra i due. Mediamente 1 cM corrisponde a circa 850.000 bp, ma tale valore è inversamente proporzionale alla ricombinazione. Ad esempio, 1cM è un valore molto grande in prossimità dei centromeri e molto piccolo nelle regioni pseudoautosomiche (PAR) dei cromosomi sessuali
Centromero  Si tratta di una zona del cromosoma, più sottile di altre, che svolge un ruolo fondamentale, durante la divisione cellulare (meiosi e la mitosi), nel garantire la corretta distribuzione dei cromosomi nelle cellule figlie. E' il punto in cui le fibre del fuso si attaccano per far separare i cromosomi durante la divisione cellulare.
Chiasma  Un crossing-over visibile tra cromosomi omologhi appaiati durante la profase I della meiosi.
Chimera  Creatura mitologica con corpo e testa di leone, seconda testa di capra e coda di serpente. In genetica indica un organismo costituito derivato da due o più popolazioni di cellule geneticamente differenti in quanto derivate da altrettanti zigoti. Sono anche ottenute per fusione di cellule embrionali allo scopo di generare mutanti murini.
Clone  L’insieme di cellule originate da una stessa progenitrice e che hanno quindi lo stesso genotipo.
Codice genetico  Ogni tripletta di basi nella sequenza di DNA corrisponde a un aminoacido nella proteina codificata da quella sequenza. Il codice genetico rappresenta la chiave di lettura per conoscere la corrispondenza fra le triplette e gli aminoacidi
Consanguineità  Condizione che si riferisce all'avere in comune almeno un antenato. La consanguineità tra genitori costituisce un importante fattore di rischio per la prole. Infatti i cugini di primo grado (che hanno due nonni in comune) condividono 1/8 del patrimonio genetico ed hanno un rischio riproduttivo raddoppiato per patologie recessive.
Consulenza genetica è il processo che fornisce agli individui e alle loro famiglie le informazioni sulla natura, sui meccanismi di trasmissione ereditaria e sulle implicazioni delle malattie genetiche allo scopo di aiutarli a prendere decisioni personali.
Cri du chat (sindrome da delezione 5p)  Prende il nome dal caratteristico pianto monotono dei bambini affetti per un abnorme sviluppo della laringe. E' dovuto ad una delezione in eterozigosi della regione cromosomica 5p15.2 che porta ad aploinsufficienza alcuni geni chiave per lo sviluppo cerebrale. Il bambino è sotto peso ed ipotonico. Caratteristico è il viso con testa piccola (<10 percentile), sella nasale ampia, mandibola piccola (micrognazia), aumento della distanza interoculare (ipertelorismo), epicanto. Il quoziente di intelligenza è spesso <50 e tra tali individui la frequenza della malattia è 1:350, mentre nella popolazione generale è 1/20.000-50.000. l'80% dei casi è dovuto a nuove mutazioni.
Criptico (sito di splicing)  E’ una sequenza presente nel pre-mRNA che ha omologia con un sito canonico di splicing. I siti criptici possono essere utilizzati quando i meccanismi dello splicing sono alterati, oppure quando una mutazione rende il sito criptico ancora più simile al sito di splicing reale. Un esempio è dato dalla mutazione che causa la progeria di Hutchinson-Gilford (vedi).
 I cromatidi sono le due subunità di cui sono costituiti i cromosomi, due filamenti identici di DNA uniti in un punto detto centromero costituito da eterocromatina.
Durante la metafase del ciclo cellulare i cromosomi sono altamente compattati mediante avvolgimenti e anse della cromatina.
I cromosomi vengono duplicati durante la fase S del ciclo cellulare, che segue la fase G1 (gap 1) e precede la fase G2 (gap 2). L'insieme di queste tre momenti costituisce l'interfase che a sua volta precede la mitosi o la meiosi

Cromosoma  E’ un’unità discreta del genoma che contiene numerosi geni ed è visibile come entità morfologica soltanto durante la divisione cellulare. Ciascun cromosoma è costituito da una molecola molto lunga di DNA e da una massa di proteine approssimativamente uguale.
Cromosomi sessuali  Si tratta dei cromosomi X e Y la cui combinazione determina il sesso dell’individuo; XX nelle femmine e XY nei maschi.
Denaturazione  Indica la conversione del DNA dalla struttura a doppia elica a quella a singolo filamento. Viene ottenuta mediante un processo termico oppure con un trattamento chimico a base di agenti alcalini (pH >11).
DHPLC  denaturing high performance liquid chromatography: tecnica di pre-screening molto sensibile (>95%) per identificare la presenza di una variazione della sequenza del DNA. Si basa sull'analisi cromatografica mediante reverse-phase HPLC di frammenti di DNA. Ogni frammento è in genere lungo 180-450 bp e ottenuto mediante PCR . L'analisi viene effettuata a temperature prossime a quella di denaturazione del frammento in modo che vi è una separazione ottimale tra eteroduplex ed omoduplex. L'omoduplex è un frammento di DNA composto da due eliche perfettamente complementari, con tutte le basi appaiate. L'eteroduplex è invece composto da due eliche che almeno in una punto presentano un errato appaiamento dovuto ad una sequenza diversa. Se ci sono solo omoduplex la sequenza del DNA è omogenea e tutti i frammenti analizzati sono identici. La presenza aggiuntiva degli eteroduplex indica invece che il DNA analizzato è costituito da due tipi di frammenti e quindi c'è una differenza nella sequenza del DNA. Tale differenza è poi individuata mediante sequenziamento diretto. La tecnica consente un risparmio di tempo e una forte riduzione dei costi rispetto al sequenziamento di ogni campione. Quando si fa uno screening occorre ricordare che la tecnica rileva direttamente le variazioni di sequenza in eterozigosi, mentre può rilevare quelle in omozigosi solo dopo preibridazione con sequenze standard di controllo.
Diagnosi prenatale  E’ l’insieme delle tecniche ostetriche o di laboratorio utilizzate per identificare eventuali difetti congeniti del feto, genetici e non genetici.
Diploide  Il numero di cromosomi normalmente presenti in una cellula somatica: Nell’uomo ci sono 46 cromosomi in ciascuna cellula somatica. Questo rappresenta il doppio dei cromosomi presenti in un gamete aploide (23). Nel topo sono 44.
Disomia uniparentale  Una coppia di cromosomi omologhi ereditati da un solo genitore senza il contributo dell’altro genitore.
Distrofia miotonica o di Steinert (DM1) La più comune distrofia muscolare dell'adulto (1:8000) caratterizzata danno muscolare che inizia alle estremità distali e difetti di conduzione cardiaci. Caratteristico è il  fenomeno miotonico: questo consiste nella incapacità di rilassare i muscoli dopo una contrazione muscolare a freddo. Si possono associare cataratta, ipotiroidismo, diabete, colelitiasi e alterazioni comportamentali,  E' trasmessa come carattere autosomico dominante associato all'espansione di una tripletta CTG nel 3' non tradotto (UTR) del gene dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) sul cromosoma 19q13.3. Gli individui normali hanno 5 triplette, i non affetti a rischio di espansione hanno oltre 20 triplette, gli affetti lievi 50-80, i gravi anche 2000 e più. E' caratterizzata dal fenomeno dell'anticipazione, con possibilità di forti espansioni solo attraverso la linea germinale femminile, fino ad arrivare, in figli di donne miotoniche, alla grave forma congenita  con ipotonia neonatale, ritardo mentale e motorio. Le espansioni determinano la formazione di molecole di RNA ricche di CUG  che si ripiegano in strutture "hairpin" sequestrando nel nucleo fattori di splicing quali muscleblind-like1(MBNL1). Questo sequestro altera i processi di splicing alternativo, facendo esprimere trascritti embrionali. Un trattamento basato sull'aumento dei livelli di MBNL1 ripristina lo splicing corretto nel modello murino.
Distrofina  La proteina assente nella distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e ridotta o alterata nella distrofia muscolare di Becker (BMD). L'isoforma muscolare pesa 427kDa ed è ancorata sul versante interno della membrana delle cellule. Ha una forma a bastoncello ed è parte del complesso distrofina-glicoproteine, composto da distroglicani, sarcoglicani e sintrofine. E' codificata dal gene più lungo del genoma umano (2.220.000 nucleotidi) posizionato ad Xp21. Sono necessarie oltre 16 ore per trascriverne l'RNA. Il gene fu tra i primi ad essere identificato nel 1985 mediante clonaggio posizionale. Il gene della distrofina è molto complesso e contiene otto promotori indipendenti e due siti di poliadenilazione. L'RNA della distrofina è composto da 79 esoni con splicing cotrascrizionale ed una grande varietà di isoforme dovute al fenomeno dello splicing alternativo.
DNA mitocondriale (mtDNA)  Il DNA presente in 2-10 copie in ciascun mitocondrio. E' costituito da una sequenza circolare di 16.569 bp. Non ha istoni, né introni. Codifica per 37 geni, di cui 22 sono tRNA, 13 proteine della fosforilazione ossidativa e 2 rRNA. Viene ereditato esclusivamente per via materna senza ricombinazione, in quanto l'mtDNA degli spermatozoi è ubiquitinato è distrutto dopo la fecondazione. Pertanto l'analisi del mtDNA permette di tracciare la storia genetica delle popolazioni attraverso le donne. Se tutte le molecole di mtDNA sono identiche si parla di omoplasmia, viceversa si definisce eteroplasmia la presenza di mtDNA con differenze nella sequenza.
Down (sindrome)   Descritta clinicamente da John Down nel 1862 è la più frequente trisomia alla nascita. Nel 95%dei casi è dovuta alla presenza di un cromosoma 21 in più per errata disgiunzione cromosomica durante l’oogenesi che è più frequente nelle madri di età avanzata. Nel 5% dei casi, invece, è dovuto a traslocazione di parte del cromosoma 21 su altri cromosomi. Il rischio di ricorrenza in quest'ultimo caso è molto maggiore. Molte caratteristiche della malattia si riscontrano anche negli individui che presentano una copia in più delle regione cromosomica 21q22. Alla nascita i bambini presentano peso inferiore alla norma, ipotonia,  taglio mongolico degli occhi; bocca piccola aperta da cui protrude la lingua, orecchie piccole con attaccatura bassa. Le mani sono corte e tozze, con indice, medio e anulare della stessa lunghezza ed il palmo presenta un’unica piega di flessione. Spesso si associano cardiopatie congenita o atresia duodenale. Comune è il ritardo mentale, di grado molto variabile con deficit del linguaggio e della memoria . Le tappe di apprendimento seguono fasi ritardate. La motricità è sfasata di circa 12-18 mesi: e la manipolazione di 1-4 mesi. Lo sviluppo cognitivo è compromesso soprattutto in relazione alla capacità di astrarre.
Elettroforesi  E’ una tecnica che consente di separare molecole dotate di carica elettrica (come l’acido nucleico e le proteine) che vengono fatte migrare in una matrice porosa (poliacrilamide o agarosio) in presenza di un campo elettrico. La migrazione in una specifica posizione della matrice dipende sia dalle dimensioni, sia dalla carica della molecola in esame. Gli acidi nucleici hanno carica negativa e migrano verso il polo positivo (catodo).
Enzima di restrizione  Enzima di origine batterica che riconosce brevi sequenze specifiche di DNA, chiamate siti di restrizione, e taglia la molecola in corrispondenza delle stesse. La maggior parte dei siti di restrizione ha una struttura palindromica, ossia la sequenza si ripete invertita e può essere letta in entrambe le direzioni: ad esempio il sito Eco R1 ha la sequenza GAA TTC in cui dopo la prima tripletta (GAA) segue la tripletta complementare invertita TTC.
Esone  Si definisce in questo modo ogni segmento di un trascritto di RNA che è presente al termine del processo dello splicing. Può essere codificante e non codificante, mentre l'introne, che costituisce il segmento rimosso, comunque non può essere tradotto
Espansione (mutazione dinamica)  Si definisce in questo modo una mutazione che consiste nella ripetizione di una particolare sequenza di basi del DNA (di regola tre) fino a molte copie in più rispetto ad un allele normale
EST (expressed sequence tags)  Sono sequenze singole di cDNA inserite nella banca dati dbEST in modo non ordinato. La lunghezza di tali sequenze è di 300-800 basi e contengono frequentemente errori dovuti alla cattiva qualità delle sequenze che non sono verificate e rianalizzate. Di regola corrispondono a sequenze esoniche, ma a volte si ritrovano EST complementari a regioni genomiche non riferibili a geni. L'utilità è data dal numero elevato che permette una ridondanza di EST corrispondenti allo stesso trascritto. Questo consente  di avere un'idea dei tessuti in cui il gene è espresso. Al gennaio 2007 dbEST comprende 40,8 milioni di sequenze, di cui 7,9 sono umane.
Eterogeneità allelica  Si riferisce alla presenza di quadri clinici simili o identici dovuti a mutazioni diverse dello stesso gene.
Eterogeneità genetica  Si riferisce alla presenza di quadri clinici simili o identici dovuti a mutazioni in geni diversi. Gli esempi più clamorosi sono rappresentati dal ritardo mentale e dalla retinite pigmentosa in cui centinaia di geni differenti possono essere responsabili
Eterozigote  Un individuo che ha almeno una base di DNA di differenza tra i due alleli  di un certo gene
Fenotipo  L’insieme delle caratteristiche morfologiche e fisiologiche dell’individuo che sono determinate sia dal patrimonio genetico, sia dai fattori ambientali.
Fragile (sito)  E' una rottura o una costrizione dei cromosomi in metafase che insorge quando le cellule sono esposte ad una perturbazione della replicazione del DNA. Siti fragili sono stati individuati su tutti i cromosomi e prendono il nome della banda cromosomica in cui sono osservati, come ad esempio fra(X)(q27.3). La nomenclatura HUGO chiama questo sito FRAXA, cioè il primo sito fragile identificato sul cromosoma X. Esistono siti fragili comuni, presenti in tutti gli individui e siti rari, presenti in una piccola parte della popolazione. La maggior parte dei siti rari è indotta dalla deprivazione di folati, mentre altri sono indotti da distamicina A (che lega il solco minore del DNA nelle regioni ricche di A/T) o bromodeossiuridina (BrdU). I siti fragili comuni sono indotti dall'afidicolina (antibiotico inibitore della DNA polimerasi) o dalla 5-azacitidina. La posizione dei siti fragili è conservata tra le specie e queste regioni sono quelle più frequentemente coinvolte nei riarrangiamenti durante l'evoluzione e nelle cellule cancerose.
Gemelli dizigoti  Originano dalla fecondazione di due ovociti da parte di due spermatozoi diversi e condividono il 50% del loro patrimonio genetico come i fratelli.
Gemelli monozigoti  Derivano dallo stesso zigote e hanno quindi patrimonio genetico identico.
Gene  In genere viene definito come una sequenza di DNA che contiene il messaggio per la produzione di una proteina. In realtà il prodotto finale può essere anche l'RNA come tale. Quindi la definizione più ampia è quella di unità trascrizionale.
Genotipo  Rappresenta la costituzione genetica dell’individuo e viene rivelato dall’analisi di tipo molecolare.
Huntington (malattia)  Descritta da George Huntington nel 1872, è detta anche còrea che in greco indica la danza. Alla base vi è una degenerazione programmata geneticamente dei neuroni dei gangli basali (nuclei caudato e pallido) e della corteccia . Ha una prevalenza di 1/10,000 e presenta il fenomeno dell'anticipazione. Si trasmette nel 97% dei casi come carattere autosomico dominante associato al gene huntingtina sul cromosoma 4p16.3. Solo il 3% dei casi è dovuto a nuove mutazioni. In tutti i casi c'è un'espansione dinamica della tripletta CAG che codifica per la glutammina. Il numero max di CAG per un soggetto non a rischio è fino a 28, tra 29 e 39 CAG la malattia si potrebbe presentare alla generazione successiva (premutazione), oltre 39 CAG il soggetto è considerato affetto anche se la patologia non si è ancora manifestata. Dal momento che il test è in grado di prevedere che la patologia si manifesterà in futuro, l'esecuzione in soggetti sani solleva problemi di natura etica. La Huntingtina con poliglutammina forma aggregati nei neuroni causandone la morte. Il paziente presenta all'inizio sintomi psichiatrici quali depressione, irritabilità, difficoltà a prendere decisioni, poi presenta movimenti incontrollati simili a una danza e demenza. Pur con una grande variabilità individuale, la malattia avanza inesorabilmente fino alla morte. Tentativi terapeutici sono in corso con la cistamina che inibisce la transglutaminasi coinvolta nella formazione degli aggregati.
Imprinting  e' il fenomeno per cui, in seguito a modificazioni epigenetiche (non correlate alla sequenza primaria del DNA) un gene viene espresso in maniera diversa a seconda dell'origine materna o paterna. Un meccanismo coinvolto è la differente metilazione del DNA.. L’imprinting viene rinnovato ad ogni generazione. Regioni cromosomiche che comprendono uno o più geni possono essere attive o spente a seconda del genitore da cui quel cromosoma è stato trasmesso.
Ipertelorismo  Può essere riferito a qualsiasi organo pari, ma in genere si riferisce agli occhi. Malformazione dovuta a un maggiore sviluppo relativo delle ali dello sfenoide, per cui le orbite sono più distanziate tra loro: in tal caso la radice del naso è allargata.
Isole CpG (CpG island)  Si indica così una regione genomica con un'abbondanza relativa di citosine  (C) seguite da guanine (G) nella sequenza del DNA. Nel genoma umano vi è il 23% di CpG di quanto sarebbe atteso. Questo è dovuto alla metilazione del dinucleotide CpG che ne induce una mutazione (transizione) in dinucleotide TpG. Sono invece presenti maggiori concentrazioni di CpG in prossimità del 40% dei promotori dei geni (isole). Questo indica che tali regioni non sono metilate perché attive trascrizionalmente. Alcuni enzimi di restrizione contenenti CG nella sequenza sono utilizzati per riconoscere le isole. Tra questi NotI che taglia la sequenza GCGGCCGC contenente due CpG. Quasi tutti i siti NotI sono localizzati all'interno di isole CpG.
Linkage  E’ la tendenza di due geni a essere ereditati insieme in funzione della loro vicinanza su un cromosoma. Si misura in termini di percentuale di ricombinazione; maggiore è la vicinanza di due geni su un cromosoma, minore è la probabilità che si separino durante il crossing over. L’analisi di linkage sfrutta questa caratteristica per identificare, attraverso l’uso di sequenze specifiche di DNA (marcatori), i geni-malattia segreganti in alcune grandi famiglie.
Locus  Indica la posizione in cui risiede un gene su un cromosoma. Il locus può essere occupato da uno qualsiasi degli alleli del gene in questione.
Malattia mendeliana  Qualsiasi patologia che segue le leggi di trasmissione ereditaria ipotizzate da Gregor Mendel. Si definiscono mendeliane solo le malattie monogeniche, mentre sono non mendeliane le patologie ad eredità poligenica.
Metilazione del DNA  Consiste nel legame covalente di gruppi metilici alle basi azotate del DNA. Negli eucarioti questo processo avviene principalmente a livello della citosina che ha al 3' una guanina: La metilazione è associato a una ridotta trascrizione dei geni e può essere causa di mutazione della citosina in timina.
Mutazione somatica  Qualsiasi alterazione genetica che avviene in una cellula non germinale. Per definizione è una mutazione random (casuale) e nel corso della vita adulta ogni cellula accumula un set di mutazioni somatiche differenti dalle altre
Mutazioni dinamiche  sono coinvolte sequenze del DNA composte da tre nucleotidi che si susseguono a tandem: la mutazione consiste  nell' aumento abnorme nel numero di elementi ripetuti associati ad alcune malattie genetiche. Quando è molto elevato il numero di ripetizioni diviene instabile: può variare nei componenti della stessa famiglia e anche nelle cellule dello stesso individuo. Esistono due tipi di ripetizioni: 1) elementi codificanti, cioè posizionati all'interno di un open-reading frame, 2)  ripetizioni non codificanti ma comunque trascritte che possono essere localizzate nel 5'UTR in un introne o nel 3'UTR di un gene.
Mutazioni puntiformi  Si tratta di piccole alterazioni della sequenza nucleotidica del DNA. Possono essere sostituzioni o piccole (max 10 nucleotidi) inserzioni o/e delezioni. Come conseguenza sono mutazioni missenso,  frame-shift o non senso. Le mutazioni missenso sono quelle in cui il cambiamento determina nel prodotto proteico la sostituzione di un aminoacido con un aminoacido differente. Sebbene queste alterazioni generalmente non provochino conseguenze nella funzionalità della proteina (polimorfismi o varianti) , ci sono casi in cui anche una minima alterazione può avere conseguenze gravi. Le mutazioni frame-shift o di slittamento del modulo di lettura consistono nell’inserzione o delezione di un numero di nucleotidi non divisibile per 3 (1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, ecc.)  con conseguente sfasamento della cornice di lettura delle triplette dell'RNA messaggero. Questa mutazione determina la traduzione non corretta della proteina a valle della mutazione. La mutazione non senso è quella in cui la modificazione nucleotidica provoca la creazione di un tripletta di stop, che blocca la sintesi della proteina prematuramente. In questo caso, la funzionalità della proteina dipenderà dalla posizione dello stop.
Neurofibromatosi di tipo I (NF1 o von Recklinghausen) è una delle più comuni malattie genetiche con una prevalenza alla nascita di 1:3000. E' caratterizzata da almeno due tra i seguenti segni: macchie caffèlatte, noduli di Lisch (amartomi dell'iride), neurofibromi, lentigginosi ascellare o inguinale, una lesione ossea distintiva (displasia dello sfenoide, assottigliamento della corticale delle ossa lunghe), glioma ottico o un parente di primo grado con NF1. E' causata da mutazioni in eterozigosi del gene NF1 sul cromosoma 17q che si trasmettono come carattere autosomico dominante a penetranza completa dopo i 12 anni ed espressività variabile. Nel 50% dei casi la malattia è causata da nuove mutazioni a cui è particolarmente sensibile il gene NF1. Le mutazioni sono nonsenso, missenso, alterazioni dei siti di splicing, delezioni o inserzioni. Tutte causano la perdita di funzione dell'allele colpito.
Noonan (sindrome) è una sindrome dismorfica trasmessa come carattere autosomico dominante. E' detta anche pseudo-Turner (nelle donne) o Turner maschile (negli uomini). E' dovuta a mutazioni missenso del gene PTPN11 sul cromosoma 12q24.1. Questo codifica per la protein fosfatasi non recettoriale 11 che, a causa di mutazioni che colpiscono il dominio src-homology 2, acquisisce una conformazione più attiva e quindi diviene allele dominante. Le caratteristiche principali includono una bassa statura che risponde al GH, dismorfismo facciale, malformazioni cardiache, deformità del torace e pterigio: in aggiunta vi sono altri elementi clinici variabilmente presenti nelle persone affette.
Northern blot  tecnica utile allo studio dell'espressione RNA che consente di valutare le dimensioni  e la relativa abbondanza dei trascritti. Si può utilizzare RNA totale o da mRNA isolato mediante  l'uso di cromatografia su poli-T. L'RNA è separato mediante gel di agarosio in condizioni denaturanti in modo che la corsa elettroforetica non sia condizionata dalla formazione di legami intracatenari. Il trasferimento avviene su membrana di nitrocelulosa o di nylon e, come per il Southern blot, la sonda radioattiva riconosce le sequenze complementari.
Nucleotidi  Sono i componenti fondamentali degli acidi nucleici, costituiti da basi puriniche e pirimidiniche, dal 2-desossiribosio e da gruppi fosfato.
Omozigote  Un individuo che porta due alleli identici di un gene specifico sui due cromosomi omologhi.
Oncogèni  Si tratta di geni che hanno subito una mutazione dominante che contribuisce a determinare la trasformazione neoplastica della cellula. In genere sono trasformati in oncogèni quei geni che hanno una funzione essenziale nella regolazione del ciclo cellulare
Penetranza  La frequenza con cui gli individui che hanno un dato genotipo esprimono un fenotipo. E’ definita completa se tutti gli individui esprimono il fenotipo, incompleta se vi sono individui che non lo esprimono. Il fenotipo può variare per l’interazione con altri geni o con l’ambiente.
Polimorfismo  Un segmento di DNA che ha più di una forma (allele), ognuna delle quali ha una frequenza pari almeno all’1% (0.01) nella popolazione. Se la frequenza è inferiore si parla di variante. Un polimorfismo di per sé non determina alcuna patologia ma in combinazione con altri potrebbe influenzarne la suscettibilità
Polymerase Chain Reaction o PCR  E' la tecnica più importante e diffusa di genetica molecolare. Essa consente di riprodurre in un tubo di reazione cicli di duplicazione del DNA mediante l'impiego di una DNA polimerasi termostabile, i deossinucleotidi trifosfato, le sequenze di innesco e opportuni tamponi.  Un segmento di DNA può essere riprodotto teoricamente all'infinito, ma per la maggior parte degli usi sono sufficienti alcuni milioni di copie. I cicli di reazione sono in genere 25-30 e sono prodotti mediante tre fasi termiche dette denaturazione, annealing, polimerizzazione. Esiste una variante di questa reazione che permette di amplificare frammenti più lunghi di DNA (long-PCR).
Progeria (Hutchinson-Gilford) Rara sindrome genetica in cui è accelerato il processo di invecchiamento per una nuova mutazione in eterozigosi del gene lamina A a 1q23. I bambini presentano una bassa statura, pelle rugosa, calvizie, assenza di tessuto adiposo e sono soggetti ad aterosclerosi ed infarto. La mutazione non cambia l'aminoacido glicina G608G, ma introduce un sito donor di splicing GGT che fa perdere 50 aminoacidi alla proteina. Il risultato finale è una proteina che rimane immatura e farnesilata perché priva di un sito di clivaggio. Questa proteina si introduce nell'architettura della lamina nucleare deformandola ed ostacolando i processi di riparazione del DNA. Il test genetico è semplice. Gli affetti sono trattati con antiaggreganti. Attualmente è in corso una sperimentazione con inibitori di farnesil-trasferasi. Non vi è rischio di ricorrenza, a meno di mosaicismo germinale.
Propositus Detto anche "index case" o probando. L’individuo affetto che conduce la famiglia all’attenzione del genetista.
Sindattilia Disordine del differenziamento che avviene tra la sesta e l'ottava settimana di gestazione in cui alcune dita restano unite. Sono più spesso coinvolti il medio e l'anulare. Può essere completa o incompleta, nel caso in cui le falangi distali restano separate. Nella sindattilia semplice le dita sono unite da tessuto molle, nella forma complessa è interposto tessuto osseo o cartilagineo, nella forma complicata altre anomalie sono presenti. Nel 50% dei casi è bilaterale. Può essere sindromica.
Sindrome Un insieme di segni clinici apparentemente non collegati, ma che si osservano contemporaneamente nei pazienti, così di frequente da essere riconosciuti come un’unica patologia.
Southern blot Tecnica ideata dall'inglese Edwin Mellor Southern (oggi professore emerito ad Oxford) per riconoscere la presenza di una specifica molecola di DNA mediante l'uso di una sonda. Il principio di base è trasferire ad un foglio di nitrocellulosa il DNA dopo la separazione elettroforetica. Il Southern blot genomico umano richiede un quantitativo minimo di 10 microgrammi di DNA. Questo è tagliato con uno specifico enzima di restrizione in frammenti poi separati mediante elettroforesi in gel di agarosio a concentrazione e tampone opportuni. Dopo la corsa il gel viene posto in una soluzione denaturante di NaOH 0..5M per separare le eliche. Dopo neutralizzazione il contenuto del gel è trasferito per capillarità al foglio di nitrocellulosa in alto sale. Il DNA è poi legato covalentemente ad 80C sottovuoto. A questo punto il foglio viene immerso in una soluzione contenenente una sonda marcata con P32 che ibridizza con sequenze complementari presenti sul foglio. L'ibridazione è condotta ad un opportuna temperatura per almeno 18 ore in alto sale ed in presenza di una soluzione conosciuta come Denhardt e di DNA carrier. Il filtro è poi lavato in soluzione ipotonica e ad alta temperatura ed esposto per l'autoradiografia. Al termine si visualizzeranno frammenti di DNA di dimensione nota che hanno ibridato con la sonda. Spesso oggi si sostituisce la nitrocellulosa con il nylon che è meccanicamente più robusto, ma presenta più inconvenienti tecnici. Altra varietà è l'uso di una sonda fluorescente che comunque comporta una minore sensibilità che la rende inadatta allo studio del DNA genomico umano.
Splicing Termine che indica il montaggio di una pellicola cinematografica e per estensione la maturazione del trascritto primario dei geni eucariotici, con la rimozione degli introni e la saldatura degli esoni. Alcuni introni sono presenti anche nei geni degli archeobatteri, mentre sono assenti in quelli degli eubatteri.
SSCP (single-strand conformation polymorphism) Termine improprio che indica un metodo molto diffuso e poco costoso per comparare i frammenti di DNA amplificati mediante PCR allo scopo di identificare quelli con una sequenza differente. I frammenti di DNA sono dapprima denaturati a 99°C e poi rapidamente raffreddati in una soluzione contenente formammide ed NaOH in modo da preservare le strutture a singola elica . I campioni sono separati su gel verticale di acrilammide in condizioni non denaturanti. Ciascuna singola elica tenderà a ripiegarsi in conformazioni complesse che variano se varia la sequenza primaria delle basi. Pertanto il gel deve essere sensibile alle piccole alterazioni di conformazione del DNA. Questo si ottiene con un'elevata concentrazione di acrilammide (10-15%) con un basso apporto bis-acrilammide/acrilammide (1:80-200). Il DNA è visualizzato mediante uso del radioattivo o silver staining. L'SSCP ha una sensibilità fino all'80% per frammenti di dimensioni di 200-300 bp e rileva sia mutazioni in omozigosi sia in eterozigosi. Maggiore sensibilità si ottiene solo ripetendo l'elettroforesi in condizioni di corsa differenti per temperature e additivi (quali glicerolo, saccarosio, ecc).
Talassemia (beta)  Patologia autosomica recessiva caratterizzata da anemia microcitemica causata da una ridotta sintesi della catena beta dell'emoglobina A. Gli affetti possono avere una forma "major" che si manifesta prima dei 2 anni con anemia severa e epatosplenomegalia o una forma "intermedia" che si manifesta più tardi.
Telomero  E’ la porzione terminale di un cromosoma eucariotico.
Trasmissione legata al cromosoma X  Sono trasmesse con questa modalità le malattie causate da mutazioni a carico di geni localizzati sul cromosoma X.  Se la mutazione è recessiva, i maschi che ricevono il cromosoma X mutato sono affetti mentre le femmine che ereditano la mutazione sono in genere non affette o poco affette, perché sono costituite da un mosaico di cellule mutate e normali in rapporto a quale dei due cromosomi X è stato inattivato.  Se la mutazione è dominante, le femmine che ricevono una sola copia del gene mutato sono affette e spesso i maschi non sono vitali.
Triploidia  Consiste nella presenza di tre corredi cromosomici aploidi invece di 2: il numero totale dei cromosomi umani diviene pertanto 3n=69. Il cariotipo più comune è 69,XXY (60% dei casi) poi 69,XXX (40%) mentre è raro il cariotipo 69, XYY. Tre differenti meccanismi possono produrre la triploidia: 1) la dispermia, dovuta alla doppia fertlizzazione di un oocita normale (66% dei casi); 2) la diandria, non disgiunzione meiotica durante la spematogenesi con la fecondazione di uno spermatozoo diploide (24%); 3) la diginia, ossia la non disgiunzione dell'oocita che resta diploide (10% dei casi).
Trisomia  La presenza di tre cromosomi omologhi piuttosto che i normali due: il numero totale dei cromosomi umani diviene pertanto 2n+1=47. Il rischio di un feto trisomico aumenta con l'età materna mentre il rischio di ricorrenza è circa doppio se la donna ha avuto un precedente figlio trisomico. La trisomia può avvenire a carico di un qualsiasi cromosoma. La più frequente trisomia è a carico del cromosoma 16 che tuttavia porta ad aborto spontaneo del I trimestre. Le trisomie autosomiche più frequenti nei nati sono nell'ordine la trisomia 21 (sindrome di Down), 18 (Edwards), 13 (Patau), 9 e 8. Le trisomie dei cromosomi sessuali sono XXY (Klinefelter), XXX (tripla X) e XYY.
Tritest Si effettua a partire da un campione di sangue materno prelevato a 15-20 settimane di gestazione. Vengono dosati i livelli di gonadotropina corionica, alfa-fetoproteina ed estriolo libero e confrontati con i valori attesi in rapporto all'età della gravida e alle settimane di gestazione. Indica solo un rischio relativo di avere un feto affetto da trisomia o spina bifida.
Turner (sindrome) Dal nome dell'endocrinologo Henry Turner che la descrisse nel 1938 è l'unica monosomia (45, X0) compatibile con la vita, anche se il 98% di tutti i feti va incontro ad aborto spontaneo. L'incidenza negli aborti è circa il 7-10% mentre alla nascita è 1/2500 femmine. Il 25% dei nati non è aneuploide, ma ha alterazioni strutturali del cromosoma X. Le caratteristiche fondamentali sono la bassa statura ed il mancato sviluppo ovarico con amenorrea primaria e  sterilità.  Il fenotipo si manifesta in modo molto variabile e può includere linfedema con rigonfiamento delle mani e dei piedi,  pterigio del collo, mandibola più piccola (micrognazia),  torace largo con aumento degli spazi intercostali, attaccatura bassa delle orecchie, un'attaccatura bassa dei capelli.
Villi coriali (CVS=chorionic villus sampling) Procedura effettuata tra la X e la XII settimana di gestazione mediante la quale sono aspirati alcuni milligrammi di placenta fetale. L'aspirazione avviene per via vaginale o transaddominale. Il tessuto aspirato viene selezionato al microscopio per eliminare materiale di provenienza materna e poi è testato per le patologie genetiche presenti nella famiglia e per eventuali anomalie cromosomiche.
Williams (sindrome) è una malattia genetica dovuta ad una delezione  interstiziale in eterozigosi della regione 7q11.23. 
Zigote  Negli eucarioti, definisce la cellula uovo fecondata, a partire dalla fase in cui si appaiano i cromosomi dei pronuclei maschile e femminile fino all’inizio del processo di segmentazione.