Fisiopatologia generale e clinica

Appunti di fisiopatologia generale e clinica anno 2012-2013

Professori del corso : Mongillo, Rizzuto

Presentazione :

Salve, il mio nome è Francesco Benvenuti, e ho deciso di condividere liberamente i miei appunti universitari con la speranza di rendere più facile, ed eventualmente, meno laborioso, il repere delle informazioni e lo studio della fisiopatologia clinica e generale.
Noi tutti, compreso io, abbiamo passato questo piccolo grande scoglio della nostra preparazione didattica con ansia e terrore, tuttavia, vi assicuro, non totalmente giustificati.
Questi appunti sono stati assemblati con un collage di sbobine, appunti personali, riassunti da libri (Harrison e Robbins) e salutari approfondimenti nel mare delle pubblicazioni NCBI; tuttavia, permangono delle imperfezioni (soprattutto sul rene e sul cuore) dovute principalmente (scusate la supponenza) ad inesattezze nelle spiegazioni del professore (Mongillo); posto ciò, incoraggio ad approfondire tali 2 argomenti dalle letture didattiche classiche, in modo da costituire un ordinato disegno mentale.

Sperando che la vostra preparazione possa essere meno faticosa della nostra, vi auguro buono studio ed un’imbocca al lupo per la vostra avventura in questa giungla di patologie e libri.

Come unica e, giuro, ultima richiesta, vi prego di mantenere tali appunti liberi ed “open-source” (noi tutti paghiamo fin troppo in tasse e libri) poiché, se non ci fossimo aiutati almeno tra studenti, il mondo sarebbe colato a picco già da un bel pezzo.
Cordialmente,
Francesco Benvenuti

 

Fisiopatologia dell’omeostasi termica

IPERTERMIA : qualsiasi condizione di aumento della temperatura del nucleo interno caldo sopra alla sua temperatura standard mantenuta (nella media) dall'ipotalamo di tutti gli umani - 36,8 C°

INFLAMMASOMA
ATTIVAZIONE DELL'INFIAMMAZIONE MEDIANTI NLR E TLR - INFLAMMASOMA : l'attivazione della risposta infiammatoria è soggetta ad una doppia regolazione, una tramite TLRs prevedente la produzione di citochine proinfiammatorie inattive, ed una tramite NLR (nod like receptors) capace di attivare l'oligomerizzazione dell'inflammasoma e conseguentemente l'attivazione tramite caspasi 1 delle citochine a citochine proinfiammatorie attive; in questo modo l'infiammazione è attivata solo se la stimolazione è opportuna, ovvero se vi è un danno alla cellula.

Produzione di pro-IL1β tramite TLRs : appena un PAMP o un DAMP mi attiva un TLR, questo mi stimola la cascata della NFkB che trascrive per pro-IL1β sotto forma di zimogeno inattivo, ossia la citochina proiniammatoria che mi causa la secrezione delle altre.

1. Attivazione del TLR tramite DAMPs o PAMPs
2. Reclutamento tramite TIR di adattatori chinasici
3. Reclutamento ed attivazione di una IKK
4. Fosforilazione da parte della IKK della subunità inibitoria IkB della NFkB
5. Ubiquitinazione della IkB e degradazione al proteasoma con liberazione della NFKb attiva
6. Azione della NFkB nella trascrizione della pro-IL1β

Attivazione della caspasi 1 (attivante la Pro-IL1β) tramite NLRs - inflammasoma : appena un DAMPs (segnalatore della disfunzione cellulare) entra all'interno della cellula e stimola attivando un NLR, questo si assembla nell'inflammasoma reclutando ulteriori adattatori CARD, per poi attivar la pro-caspasi1 a caspasi 1, che a propria volta attiva Pro-IL1β a IL-1β.

Nod Like Receptors : sono dei recettori intracitosolici, come la NALP3, composti da un dominio PYD, capace di reclutare o una Pyrine (pirina) o un adattatore CARD per attivazione caspasica, un dominio NACHT per l'omoligomerizzazione del NLR (attivato) ed un dominio a braccio LRR (leucine rich domain) capace di inibire tutti gli altri domini quando slegato ma capace di legare una grande famiglia di DAMPs intracellulari (ROS, K, Ca, ADP, ATP, lipidi perossidati)

Pirina come principale inibitore della via : viene prodotta costitutivamente dalla cellula con la funzione di inibire la produzione di IL-1β matura, senza il bisogno di dover inibire tutta la cascata del recettore TLR, agendo come un inibitore della risposta infiammatoria in situazioni standard o di bassa gravità e di modulatore della risposta in una scala continua (a seconda della quantità di pirina e di NLR attivato si secerne + o - IL1β) agendo come un chelante del dominio pirinico dei NLR reclutante normalmente le CARD.

Cascata esempio della NALP3 - inflammasoma NALP3

1. Attivazione del braccio LRR della NALP3 con scopertura dei domini NACHT e PYD
2. Oligomerizzazione della NALP3 tramite NACHT
3. Reclutamento della ASC con il dominio PYD oligomerizzato
4. La ASC recluta un CARDINAL - inflammasoma completo
5. I CARDINAL con i propri domini CARD vanno a reclutare la Pro-caspasi 1
6. La pro-caspasi 1 fa un autoclivaggio molecolare tramite modificazione allosterica a caspasi 1
7. La caspasi 1 attiva Pro-ILβ a ILβ
8. IL-β mi attiva la risposta infiammatoria locale e sistemica (febbre, proteine della fase acuta, granulocitosi)

IPERTERMIA NON FEBBRILE : aumento della temperatura del nucleo interno caldo a set-point ipotalamico stabile per insufficienza dei processi termodispersivi.

• Produzione/assorbimento di calore oltre alla massima capacità dei sistemi termolitici (classico heat-shock od ipertermia maligna)
• Processi termolitici troppo bassi per dissipare la produzione/assorbimento di calore (condizioni iatrogene o neurologiche)

REAZIONI FISIOLOGICHE DELL'ORGANISMO ALL'IPERTERMIA NON FEBBRILE :

Adattamento fisiologico all'esposizione nel lungo periodo a temperature elevate :

Acclimatamento : fenomeno reattivo del corpo umano all'esposizione per lunghi periodo ad un clima troppo caldo, caratterizzato dalla riduzione progressiva delle risposte tremolitiche ipotalamiche e dall'aumento progressivo delle risposte di adattamento fisiologico/bichimico su lungo termine, restituendo al soggetto una maggiore capacità di compiere sforzi a temperature maggiori, riducendo i sintomi.

Questa situazione viene ottenuta tramite :

• Attivazione dell'asse renina-angiotensina I/II : la maggiore espulsione di acqua e sali dal sudore porta ad una diluizione del plasma (oltre che ad una ipovolemia) con conseguente stimolazione della macula densa e della secrezione di renina, formante angiotensina in circolo, al fine di ipotonici zare sia l'urina, sia il sudore, con una maggiore evaporazione ed una minore perdita di Sali.
• Ipotiroidismo : consente un diminuito metabolismo basale al fine di diminuire la produzione di calore a riposo dell'individuo.
• De fluidificazione della membrana plasmatica : processo di arricchimento in colesterolo ed in proteine integrali della membrana plasmatica con conseguente aumento della sua rigidità e come protezione a climi più caldi.
• Heat Shock Response : aumento della trascrizione e della densità di proteine chaperone all'interno del reticolo endoplasmico rugoso in modo da contrastare la maggiore denaturazione delle proteine in seguito all'aumento dell'energia termica del sistema cellula, consentendo una corretta funzionalità cellulare anche in condizione di estremo aumento termico.

Aumento della HSR : la maggiore temperatura del citoplasma cellulare porta ad una maggiore instabilità dei legami H intra catenari e ad una maggiore denaturazione proteica citosolica, con conseguente maggiore stimolazione della UPR (unfolded protein response) che riporterà la situazione alla normalità

NOTA ! Anziani e UPR
Un individuo anziano presenta una Heat Shock protein response abbastanza blanda, questa non permetterà un'efficiente contrasto del maggior tasso di denaturazione proteica, che potrebbe tradursi in un accumulo di proteine malfoldate.

• Risposta di fase acuta :insorge in seguito ad un'esposizione al caldo abbastanza intensa, tanto da causare sofferenza tissutale, essa guida l'inizio della rigenerazione tissutale, del riassestamento mesenchimale e dell'angiogenesi.

Risposte acute all'esposizione istantanea ad elevate temperature ambientali :

Risposte da stress termico istantaneo : serie di risposte di natura ipotalamica molto veloci (per ridurre al minimo eventuali danni cellulari) finalizzate all'aumento della termodispersione del nucleo interno caldo dell'organismo e (in minore misura) alla diminuzione della produzione termica del corpo.

• Vasodilatazione cutanea : si assiste ad una deviazione della portata sistolica dalla circolazione viscerale alla circolazione cutanea, con aumento di quest'ultima sino a 8 L/min (nei casi limite), finalizzata all'aumento delal dispersione termica attraverso lo shell cutaneo dell'individuo

Ischemia viscerale per vasodilatazione cutanea . Una vasodilatazione troppo violenta e prolungata, spesso associata con i quadri ipotensivi dello shock ipotensivo da colpo di calore, può determinare un'ischemia con sofferenza dei tessuti intestinali.

• Sudorazione : l'evaporazione del sudore porta ad un dissipamento da 1Kcal sino a 600 Kcal/ora di energia termica (a seconda della concentrazione di sudore e dell'umidità dell'ambiente); le ghiandole sudoripare della cute, quindi, espellono continuamente un liquido a base acquosa ipotonica rispetto al plasma (per l'attività di riassorbimento ionico del tubulo sudoriparo distale) riciclando più Sali possibili.

Ipotonia e ipovolemia da sudorazione profusa : la sudorazione profusa e mantenute senza adeguato apporto idrosalino può determinare una riduzione del volume ed un emodiluizione del sangue, con conseguente ipovolemia anche grave.

DISFUNZIONI FISIOLOGICHE NON GRAVI ASSOCIATE ALL'IPERTERMIA NON FEBBRILE : sono tutte fenomeni di tipo perfettamente reversibile, senza causare rischio per la vita del paziente.

Stress da calore : sensazione di malessere e spossatezza associata all'incapacità di svolgere energicamente un determinato sforzo fisico o mentale, direttamente proporzionale alla temperatura dell'ambiente ed al grado di sforzo richiesto.

Collasso da calore : il soggetto mostra segni più pesanti, quali marcata prostrazione, malessere profondo, giramento di testa, segni della disidratazione, e debolezza marcata sino al collasso (svenimento).

DISFUNZIONE FISIOLOGICA GRAVE ASSOCIATA ALL'IPERTERMIA NON FEBBRILE - COLPO DI CALORE (heat shock) : situazione di estrema gravità, ad alta mortalità, caratterizzata da una reazione a catena iniziante dall'aumento della temperatura corporea sino a più di 40° C (per disidrataizone o estremo calore ambientale) che, tramite un danno ischemico da ipovolemia ed un danno diretto termico alle cellule, alimenta un quadro infiammatorio sistemico grave che si autoalimenta inducendo altra necrosi ed ipertermia, sino a culminare nell'insufficienza multiorgano, nella coagulazione intravasale disseminata, nella emorragia disseminata e quindi nella morte.

• Colpo di calore ambientale : colpo di calore dovuto essenzialmente all'esposizione del soggetto ad elevate temperature ambientali, senza l'associazione di un esercizio fisico intenso.
• Colpo di calore da esercizio fisico : colpo di calore dovuto essenzialmente all'attuazione di esercizi fisici particolarmente intensi in un ambiente particolarmente caldo e umido.

NOTA ! Gravità dei frequenti colpi di calore
Frequentemente i colpi di calore sono meno mortali se causati dall'esercizio fisico intenso; questo perché i soggetti che lo sperimentano sono, generalmente, molto allenati ed in ottima salute, così da rispondere in modo vigoroso e risolutivo all'inizio dello stesso; i colpi di calore a riposo, invece, sono caratterizzanti le persone più deboli (come gli anziani) o le persone con una minore autosufficienza (come i bambini piccoli)

Epidemiologia : questa malattia è chiaramente influenzata dal clima di un ambiente, tuttavia colpisce preferibilmente colpisce tipicamente tutti quei soggetti con una minore possibilità di badare a se stessi o alle proprie esigenze fisiologiche, sia per minori mezzi, sia per minore consapevolezza ed autosufficienza : poveri, anziani, bambini non seguiti dai genitori, soggetti isolati e disadattati; la sua incidenza sembra fortemente sottostimata.

• Frequenza negli stati uniti - 20/100000
• Frequenza nei paesi arabi - 20-250/100000

Principale patogenesi : è una reazione a catena che, partendo da un danno alle cellule di tutti i parenchimi del corpo (principalmente quello cerebrale, ossia il più sensibile) sia ischemico, sia termotossico, mi determina un aumento di DAMPS e di PAMPS, con aumento della risposta infiammatoria sistemica capace di causare uno shock simile a quello settico.

Cause scatenanti :

• Ipovolemia da sudorazione profusa : una intensa perdita idrosalina in assenza di un reintegro di liquidi non può più essere bilanciata dall'asse renina-angiotensina II che, insufficiente, determina una calo progressivo del volume plasmatico con l'insorgenza di un ridotto ritorno venoso cardiaco, causando una minore gittata ed una minore pressione arteriosa - ipotensione.

• Necrosi da danno ischemico intestinale : la deviazione del circolo viscerale verso il distretto cutaneo, nel disperato tentativo di aumentare la termodispersione del nucleo interno caldo, provoca alla lunga una forte ipossia viscerale con conseguente necrosi ischemica degli enterociti (eventualmente aggravata dall'ipotensione arteriosa concomitante) determinante la liberazione di DAMPs e di PAMPs (questi ultimi dai batteri penetranti tramite la mucosa intestinale).

NOTA ! Attenuazione sperimentale della risposta da heatshock
La somministrazione a primati di anticorpi anti PAMPs intestinali batterici, per via endovenosa, dopo l'induzione di un heat shock in modo artificiale, ha ridotto considerevolmente della metà la mortalità alla patologia, riducendone la risposta infiammatoria.

• Necrosi da danno termotossico delle cellule : l'aumento della temperatura sopra a 42 gradi, per più di 18 ore, o sopra ai 42 gradi, determina una necrosi massiva delle cellule di tutti i parenchimi (soprattutto quello cerebrale estremamente sensibile) con liberazione di grandi quantità di DAMPs in circolo che mi aumentano l'infiammazione generalizzata.

Massima temperatura tollerabile dalle cellule dell'organismo : ammonta a circa 42 gradi, ma sopportata solamente per un breve periodo di tempo, dopo il quale intervengono i fenomeni di danno tissutale classico da termotossicità.

• Necrosi ischemica tissutale : un'ipotensione piuttosto mantenuta mi può causare la sofferenza ischemica a tutti i parenchimi dell'organismo (principalmente quello cerebrale) determinandomi la liberazione di numerosi DAMPs nel torrente circolatorio, stimolando la risposta infiammatoria diretta.

Core patologico della reazione :

• Infiammazione acuta sistemica : l'aumento di una grandissima quantità di DAMPs e di PAMPs in circolo, prodotti dal danno necrotico alle cellule dell'organismo (e alla penetrazione di batteri dal versante intestinale) mi causa una grandissima produzione di citochine proinfiammaotrie primarie, con sviluppo del meccanismo della febbre, inibendo la termolisi ipotalamica, ed una grande vasodilatazione con ipotensione diffusa, determinando ulteriore necrosi ischemica degli organi (soprattutto in parenchimi nobili come quello cerebrale)

• Shock cardiogeno : una diminuita pressione arteriosa diminuisce l'irrorazione sanguigna anche del cuore che, in capace di autoirrorare il proprio parenchima, determina una ulteriore diminuzione della propria perfusione con morte ulteriore del parenchima.

• Inibizione della risposta termolitica vegetativa : l'aumento della temperatura provoca un danno al parenchima dell'ipotalamo e del tronco encefalico, con conseguente diminuzione della capacità termolitica corporea; questo determina un ulteriore aumento di temperatura del corpo, lasciandolo indifeso contro l'ipertermia.

• Coagulazione intravasale disseminata : l'aumento della risposta infiammatoria, dopo un certo limite, causa danno alle cellule endoteliali, con aggregazione piastrinica e formazione di tappi multipli di fibrina; questo causa a propria volta disfunzione multiorgano con danno ischemico a molti parenchimi differenti (e ulteriore stimolazione dell'infiammazione) ed emorragia per esaurimento dei fattori coagulativi.

• Diminuzione della risposta HeatShock : il mantenimento di una temperatura corporea elevata provoca un'aumentata suscettibilità alla termo-tossicità da parte di tutte le cellule dell'organismo, con un aggravamento del quadro necrotico diffuso.

Aggravanti del processo :

• Vecchiaia : diminuisce la resistenza del corpo per, principalmente, una diminuita UPR cellulare ed una diminuita capacità corporea di dispersione calorica (la pompa cardiaca regge meno l'aumento di flusso verso la cute)

• Genetica : alcuni soggetti possiedono un sistema di correzione delle proteine variate grazie al calore molto più efficiente, causando una maggiore resistenza alla necrosi tissutale (cerebrale)

Ipersudorazione



Ipertermia febbrile





Sintomi del processo :

• Ipertermia
• Manifestazioni neurologiche
• Evidenza del compenso

Tachicardia
Iperventilazione --> alcalosi respiratoria

• Acidosi lattica (nelle forme da sforzo)
• Ipotensione : nel 20% dei casi, se l'aumento della vasodilatazione periferica non è bilanciata da un concomitante aumento di pressione, si ha una diminuzione della pressione sistemica con quadri di shock cardiogeno ed ipotensivo simile a quello settico
• Danno parenchimatoso ischemico con sindrome da disfunzione multiorgano : il danno è esteso a quasi tutti i parenchimi del corpo, con conseguente morte dell'individuo per necrosi cerebrale.
• CID e quadri emorragici : dopo l'elevato livello di coagulazione intravasale disseminata si ha una perdita dei fattori di coagulazione, con conseguente aumento della reazione da emorragie multiple.

Terapia standard per ammortizzare il processo :

• Prevenzione : si devono tutelare maggiormente, con maggiore reintegro di liquidi e minore esposizione al calore, gli individui più deboli e disagiati, impedendo un'esposizione ad un rischio maggiorato di colpo di calore.
• Raffreddamento : sia i soggetti con prodromi da heatshock o con un colpo di calore iniziato o all'ultimo stadio devono essere prima raffreddati per interrompere il processo d'ipertermia e riportare il corpo ad una temperatura minore.
• Nuovi concetti patogenetici : possono essere somministrati immunomodulatori (come Ig che mi catturino i PAMPs), funzionali nell'interrompere il circolo vizioso durante la sperimentazione, induttori farmacologici di una maggiore trascrizione delle HSP, aumentando la resistenza alla morte termotossica delle cellule, e terapie anticoagulanti per impedire la coagulazione intravasale disseminata (come per lo shock settico)

IPERTERMIA MALIGNA : forma ipertermica da iperproduzione calorica, causata da un polimorfismo genetico triggerato dalla terapia iatrogena (il terrore dell'anestesista), nel quale si ha una reazione fisiologica abnorme alla somministrazione di farmaci agonisti del recettore per la rianodina muscolare, ossia gli anestetici volatici (anestetici florurati come l'alotano od i miorilassanti come la succinilcolina), con lo sviluppo di una contrazione muscolare, stimolazione metabolica e stimolazione del mitocondrio abnorme e diffusa, con iperproduzione di calore e morte ipertermica.

Fattore di rischio :

Mutazione dominante GOF del canale del sistema DHPR - Ca - RyR : i soggetti con ipertermia maligna possiedono tutti quanti una mutazione che rende i canali del calcio transmembrana muscolare (in particolare quelli della rianodina o mutazione del gene per la RyR 1) molto più facilmente stimolabili; queste persone, normalmente, non hanno alcun sintomo patologico (anzi, sono ottimi atleti ed in peso forma) tuttavia, la stimolazione del canale della rianodina (di tutti i canali dei muscoli del corpo) avviene ad una dose minore di farmaco rispetto a quella dei soggetti senza il polimorfismo genico (che normalmente è molto maggiore dal dosaggio terapeutico)

• Mutazione che rende il canale RyR più facilmente stimolabile
• Mutazione che rende il canale RyR più stimolante per il calcio

Stimolazione di farmaci agonisti della RyR1 :

• Anestetici volatili come l'alotano
• Miorilassanti come la succinilcolina
• Neurolettici (rara complicanza 0,02 - 2%) : determinando rigidità muscolare simile all'ipertermia maligna, rigidità nervosa per l'azione sul sistema extrapiramidale e diminuzione della termolisi ipotalamica per azione sui centri termoregolatori.

Patogenesi :

Mutazione sinergica con il farmaco ---> somministrazione del farmaco --> attivazione di tutti i RyR 1 muscolari (non quelli cardiaci poiché differenti - RyR2) --> aumento del Ca muscolare in modo disseminato --> contrattilità muscolare disseminata e iperstimolazione del mitocondrio (ossia del metabolismo) --> aumento del calore del corpo --> acidosi metabolica --> rabdomiolisi --> morte

Epidemiologia :

• Nell'uomo è condizione molto rara - frequenza allelica eterozigote 1/40000
• Negli animali da macello (cavalli e maiali) è molto comune per la selezione di individui più muscolosi (comune anche il doppio dosaggio)

Trattamento farmacologico :

Inibitori del canale della RyR 1 : sono l'unica terapia per il trattamento dell'ipertemia maligna, essi eliminano alla radice la causa della manifestazione, inibendo totalmente l'azione dei recettori e l'ingresso del calcio.

IPERTERMIA FEBBRILE O IPERPIRESSIA : aumento della temperatura del nucleo interno caldo tramite meccanismo attivo dell'ipotalamo per slittamento del suo set-point ad una temperatura maggiore di quella standard, per opera di un processo infiammatorio sistemico, attraverso il blocco della termodispersione (vasocostrizione e comportamenti conservativi) e l'aumento della termogenesi (meccanismo veloce muscolare dei brividi o "shivering thermogenesis" e meccanismo lento non muscolare o ipertiroidismo)

Attivazione dei macrofagi --> citochine proinfiammatorie primarie o farmaci mimici --> attivazione delle cellule endoteliali e della microglia dell'ipotalamo --> produzione di prostaglandine E2 PGE2 --> diffusione delle prostaglandine fuori dalla barriera EE --> azione sui recettori EP3 dei neuroni ipotalamici --> aumento del cAMP e staratura del set-point

CAUSE GENERALI DELA FEBBRE COME PRODUZIONE DI CITOCHINE PROINFIAMMATORIE PRIMARIE :

• Processi infettivi
• Danni cellulari estesi (traumatismi o malattie autoimmunitarie)
• Neoplasie
• Febbre iatrogena in risposta alla somministrazione di farmaci
• Malattie genetiche autoinfiammatorie di varia natura

FEBBRE IATROGENA : febbre indotta dalla somministrazione di un farmaco

Induzione di danno vascolare con liberazione di DAMPs : flebite asettica : danno vascolare con induzione di una reazione infiammatoria per incanulazione di un vaso durante la somministrazione farmacologica e di terapie di supporto endovenose per lungo tempo.

Liberazione litica di PAMPs in circolo tramite antibiotico : reazione di Jarisch - Herxheimer : durante una severa infezione batterica o di patogeni dotati di membrana, la somministrazione di un antibiotico provoca la massiva lisi delle cellule infettive con un aumento improvviso e repentino dei PAMPs in circolo ed induzione di una febbre elevata ma benigna (poiché segnala il funzionamento dell'antibiotico)

Reazione immunitaria da ipersensibilità contro i farmaci : farmaco come aptene : molti farmaci hanno molecole che si possono comportare da apteni che, una volta complessati con carrier preesistenti nel corpo, possono consentire una risposta infiammatoria da ipersensibilità con sviluppo di una febbre.

Stimolazione diretta della produzione di prostaglandine PGE2 : farmaci mimici delle citochine proinfiammatorie : alcuni farmaci posono interagire con le cellule endoteliali e con la microglia dell'ipotalamo per stimolare la produzione di PGE2 saltando lo step delle citochine proinfiammatorie primarie.

FEBBRE DA NEOPLASIE : le neoplasie possono causare febbre tramite 3 processi differenti

Aumentata suscettibilità alle infezioni : neoplasie del sistema lifomielopoietico : queste neoplasie possono provocare una linfopenia od una granulocitopenia, con conseguente maggiore probabilità di contrarre infezione

Ipersensibilità da farmaci antitumorali : farmaci come apteni : alcuni farmaci antitumorali possono comportarsi come apteni con carrier proteici e causarmi una febbre da citochine proinfiammatorie primarie.

Rilascio di DAMPs da cellule in necrosi o sofferenti : danno tissutale o sofferenza mediata dal tumore : la crescita o la pressione esercitata dal tumore sui vasi di un tessuto può indurre un'ischemia traducentesi in produzione tissutale di DAMPs tossici.

FEBBRE SU BASE GENETICA : febbre causata da malattie autoinfiammatorie (differenti dalle malattie autoimmuni) con liberazione aberrante e sregolata di citochine proinfiammatorie primarie macrofagiche.

Malattie autoinfiammatorie : malattie caratterizzate dall'attivazione generalizzata o localizzata della risposta infiammatoria senza una causa sufficientemente grande a superarne la soglia di normale attivazione; questo per un'eliminazione dei sistemi di controllo continuo dell'inflammasoma o per una errata attività dei recettori per le citochine proinfiammtorie primarie.

• Eliminazione dei sistemi di controllo - Febbre mediterranea familiare : malattia monogenica caratterizzata dalla carenza LOS del gene MEFV per la proteina Pyrine, utile all'inibizione e regolazione costitutiva della NALP3, con attivazione sporadica di crisi infiammatorie localizzate, senza causa motivante, concomitanti (nella maggior parte delle volte) a crisi febbrili.

Patogenesi : disinibizione dell'infiammasoma --> attivazione dell'inflammasoma per motivi futili --> attivazione dei TLR per motivi futili --> aumento della secrezione macrofagica localizzata di IL1β --> aumento della risposta ipepiretica

Incidenza mondiale : 1/10000 nati vivi
Incidenza in popolazioni isolate (ebrei sefraditi, armeni) : 1/196 nati vivi, con frequenza allelica di 1/7

• Errata attività dei recettori per l'infiammazione - malattia da mutazione del TNFr : alcune malattie monogeniche date dalla mutazione gain on function del recettore per il recettore del TFNalfa causano, con ereditarietà dominante, una malattia autoinfiammatoria simile (per gravità) a quella della pirina.

IPOTERMIE : condizione di abbassamento della temperatura del nucleo interno caldo ben al di sotto dei 36,8 gradi, reputati fisiologicamente standard, tramite (sempre) una cessione di calore all'ambiente esterno non bilanciabile dalla termogenesi ipotalamica; che può arrivare sino ad un quadro di morte ischemica e diretta cellulare , tuttavia senza il processo a catena tipico dell'ipertermia.

Forma di cessione di calore dal corpo :

• Irraggiamento : per il fenomeno dell'ipotermia è una via di dispersione molto modesta, aumentante con l'aumento della superficie esposta : durante i fenomeni ipotermici si riduce al minimo l'irrorazione sanguigna alla cute e quindi anche la sua differenza termica con l'ambiente esterno.
• Conduzione : via di dispersione molto piccola, essendo il corpo di conduzione con molecole ferme, quindi poco propenso a condurre energia termica ad elevata velocità.
• Convezione : fenomeno principale di perdita calorica durante l'ipotermia, direttamente proporzionale alla densità (l'acqua assorbe 25 volte di più dell'aria) del fluido convettivo ed alla velocità di sostituzione delle molecole del fluido (flusso convettivo, l'acqua sembra più fredda se è in movimento)
• Evaporazione : praticamente inesistente tra le dispersioni caloriche dell'ipotermia, vista la totale inibizione della sudorazione.

Fattori di rischio :

Alto rapporto shell/core : le persone più magre ed alte ed i bambini ossia i soggetti con un maggiore rapporto shell/core, possiedono una maggiore perdita calorica in rapporto ad una minore sua produzione e suo mantenimento; sono molto suscettibili ad una veloce ipotermia in presenza di fattori di rischio ambientali.

Soggetto muscolarmente indebolito : il meccanismo principale per la termogenesi acuta in seguito ad esposizione nel breve termine al freddo è il brivido; un soggetto molto indebolito presenta una funzione di brivido inibita, e quindi una risposta minore all'ipotermia e una maggiore suscettibilità.

Alto gradiente di temperatura corpo ambiente : è il fattore che alimenta, principalmente, la funzione di dispersione di calore dal corpo del soggetto, aumentandola in modo direttamente proporzionalmente alla differenza di temperatura.

Grado di umidità ambientale : più l'ambiente è umido più l'aria è densa e satura di acqua, e quindi più la convezione può sottrarre calore al corpo umano tramite semplice moto convettivo rispetto all'aria secca - si culmina nell'immersione nell'acqua gelida.

Velocità del moto di un fluido : più il fluido che lambisce il soggetto aumenta la porpria velocità tangenziale elevata più calore viene sottratto per sottrazione di molecola già riscaldate.

Abuso di sostanze alcoliche : le sostanze alcoliche portano ad una vasodilatazione del distretto cutaneo, aumentando la dispersione di calore dal nucleo interno caldo, agendo in modo antagonista al sistema termo-regolatorio.

Fattori di protezione :

Isolanti indossabili e naturali : sia il sottile strato di grasso ipodermico che i vestiti isolanti indossati possono prevenire la dispersione termica del corpo impedendo una convezione in contatto col la cute.

Fattori patogenetici fondamentali :

Inibizione dell'attività cerebrale : l'ipotermia porta ad una depressione dell'attività del sistema nervoso centrale causando, inizialmente un'inibizione della capacità di giudizio e di protezione istintiva dal freddo, e secondariamente, una depressione dei sistemi termoregolatori e termogenetici ipotalamici.

Ipotensione da poliuria : l'inibizione dell'attività ipotalamica porta ad una inibizione nella secrezione di vasopressina (principale ormone antidiuretico, come l'alcol) determinando una maggiore produzione di urina; oltremodo, la progressione dell'ipotermia può provocarmi danni alle cellule renali con sviluppo di edemi tubulari e, quindi, maggiore poliuria; l'ipotensione mi causa una diminuzione del ritorno venoso al cuore e, quindi, ipotensione da ridotta gittata con ischemia.

Inibizione dell'attività contrattile e conduttiva del miocardio : l'ipotermia inibisce l'attività contrattile del miocardio, e la sua conduttività, in modo diretto; determinando un aumento dell'ipotensione e lo sviluppo di aritmie cardiache con possibile arresto cardiaco; tutto questo è aggravato ed aggrava ulteriormente dall'ipovolemia e dallo shock cardiogeno.

Danno ischemico tissutale : determina un aumento della produzione di DAMPs in circolo, con un aumento nella produzione di citochine proinfiammatorie e vasodilatazione, con ulteriore ipotensione.

Danno criogenico tissutale : una temperatura estremamente bassa (specie se sotto il punto di congelamento del citoplasma) determina sia l'irrigidimento delle proteine (che divengono così inutilizzabili), sia quello della membrana plasmatica (che può così rompersi) sia la formazione di cristalli di ghiaccio interni alla cellula, che ne rompono la membrana immediatamente uccidendola; questo libera DAMPs aumentando l'infiammazione generalizzata e l'ipotensione.

Sintomi e segni clinici :

Ipotermie modeste :

• Depressione corticale : confusione ed apatia
• Segni di compenso ortosimpatico dell'organismo : impallidimento, tachicardia (effetto cronotropo positivo), termogenesi da brivido molto marcata.

Ipotermie gravi :

• Depressione corticale : confusione molto marcata, incapacità di intendere e volere
• Depressione neurovegetativa : diminuzione della risposta termogenetica e termoconservativa
• Diminuzione dei meccanismi di compenso ortosimpatico

Ipotermie critiche :

• Depressione totale dell'attività cerebrale : induzione di coma
• Depressione marcata neurovegetativa : iniziale disfunzione dei centri repsiratori
• Disfunzionalità splancnica e cardiaca : possibile arresto cardiocircolatorio per fibrillazione ventricolare.

Processi ischemici

ISCHEMIA : processo di estrema gravità (maggiore della semplice ipossia) e sofferenza tissutale, nel quale viene a mancare a riposo o sotto sforzo un sufficiente apporto sanguigno di metaboliti, ossigeno ed una sufficiente pulizia dalle scorie tossiche dal tessuto; questa situazione è determinata sempre da una riduzione del flusso sanguigno tissutale e può e può risolversi in recupero, apoptosi o necrosi delle cellule.

EVOLUZIONE DI UN'ISCHEMIA : dipende da 3 principali fattori, la durata dell'ischemia, l'ampiezza dell'ischemia e la sensibilità del tessuto.

• Sensibilità tissutale all’ischemia: è espressa come il tempo necessario ad un'ischemia per causare morte cellulare (per necrosi o apoptosi) in un particolare istotipo del corpo; essa determinata dal livello metabolico del tessuto, causante un più rapido consumo di elementi metabolici ed una più rapida inedia, e dalla flessibilità metabolica delle cellule, ovvero la capacità di sfruttare altre vie bioenergetiche in attesa della riossigenazione tissutale.

Neuroni : possiedono un elevatissimo metabolismo, soddisfatto solamente dall'ossidazione aerobica del glucosio o dei corpi chetonici, e quindi la più alta sensibilità all'ipossia del corpo umano, essi muoiono, per necrosi o apoptosi, dopo solo 3-4 min d'ischemia.
Resistenza intermedia : cellule che possiedono un metabolismo a riposo elevato ma sopprimibile facilmente, ed un'elevata flessibilità metabolica (capace di utilizzare per lungo tempo la glicolisi anaerobia) resistenti sino a 20-80min d'ischemia : miocardiociti, epatociti e cellule delle mucose
Resistenza elevata : cellule che possiedono un metabolismo a riposo ridotto al minimo ed una flessibilità metabolica estremamente elevata, resistenti sino a diverse ore d'ischemia : cellule dell'epidermide, fibroblasti, miociti scheletrici.

Sofferenza della cellula - degenerazione idropica : la carenza di elementi nutritivi porta ad un calo nella sintesi di ATP che determina ipofunzionalità nelle pompe ioniche transmembrana, con conseguente ingresso osmotico d'acqua all'interno della cellula che si rigonfia - swelling - con vacuolizzazione del citoplasma; se tale situazione permane per lungo tempo porta a morte cellulare.

Apoptosi : si verifica, generalmente, quando vi è ancora un certo lasso di tempo tra inizio della riduzione metabolica e l'inizio dell'ischemia; questo consente alle cellule di preparare una morte attiva per apoptosi che diminuisca l'infiammazione tissutale; normalmente sono le cellule delle zone periferiche in un'area necrotica.

Necrosi o infarto : si verifica, generalmente, quando l'ischemia insorge così velocemente da non permettere alla cellula di avviare i propri meccanismi di apoptosi, la cellula esplode infiammando il distretto; generalmente comprende le cellule centrali in un area necrotica.

ISCHEMIE TROMBOEMBOLICA O COMPRESSIVA : sono tutte forme ischemiche date dall'occlusione locale dei vasi dei tessuti, caratterizza da un danno localizzato a parte dei parenchimi del corpo, tanto più grave tanto più a monte è l'occlusione e tanto più duratura essa si presenta (dalle ostruzioni da trombi bianchi che determinano una sintomatologia poco duratura, quindi meno gravi, alle severe occlusioni permanenti).

Fattori che mi determinano la gravità :

• Anatomia dell'irrorazione di un tessuto : se un tessuto possiede un'irrorazione doppia (come il parenchima polmonare) è molto difficile che vi si verifichi un'ischemia acuta e quindi un danno ischemico del tessuto.
• Velocità d'insorgenza della problematica vascolare : normalmente, maggiore è l'acutezza (ossia la velocità d'insorgenza) del processo ischemico maggiore è il danno al tessuto; questo, poiché, un'eventuale ipovascolarizzazione del tessuto prodromica alla sua totale ischemia fa aumentare (tramite secrezione di fattori neoangiogenici) i circoli paralleli in grado di ossigenare il distretto, poi sfruttati durante l'ischemia per salvare il tessuto.
• Condizioni precedenti di ridotto flusso o ossigenazione sanguigna : condizioni d'insufficiente ossigenazione sanguigna (per carenza di emoglobina) o di ipotensione da insufficienza cardiaca portano anche una parziale occlusione a privare del tutto il tessuto dal suo apporto metabolico.
• Rapporto vascolarizzazione/massa tissutale : più un tessuto presenta massa, più possiede esigenze metaboliche, e quindi, più facile è, considerando una invariata vascolarizzazione, che un'eventuale leggera riduzione d'irrorazione mi origini ischemia tissutale (e sofferenza)

NOTA ! Watershed Ischaemia
Ischemia del tessuto cerebrale a "secchiata d'acqua" causata dall'occlusione di entrambe le arterie carotidi, o di solo una delle due in condizioni d'insufficienza del circolo del Willis.

ISCHEMIA GENERALIZZATA O CARDIOCIRCOLATORIA : tutte le situazioni nelle quali il flusso di sangue minimo ed indispensabile per il metabolismo tissutale è carente in tutti i tessuti dell'organismo per riduzione della funzionalità della pompa cardiaca, causando una sofferenza in tutti i tessuti del corpo ed un danno con una velocità d'insorgenza differenziale a seconda della loro sensibilità all'ischemia (massimo nel cervello, medio nel cuore, basso nella cute)

Cause che mi determinando l'ischemia generalizzata:

• Fibrillazione ventricolare : fenomeno causato da un'errata ed incompleta ripolarizzazione di tutto il miocardio ventricolare, dopo una contrazione, e dalla successiva insorgenza di un pacemaker ad alta frequenza, il quale, depolarizzando solo alcune aree del miocardio (quelle ripolarizzate) e non avendo una via preferenziale di conduzione dell'impulso, determina una conduzione disordinata e continua dell'impulso di depolarizzazione nel miocardio (da area ad area) abolendo il lavoro sincrono e funzionale tra tutte le aree miocardiche ventricolari; essa può insorgere per :

Infarto al miocardio o semplice ischemia
Stimolazione esogena mediante flusso elettrico
Piccole zone calcificate nel cuore

• Infarto al miocardio con insufficienza cardiaca scompensata: fenomeno di riduzione (permanente) della forza contrattiva del miocardio ventricolare per perdita necrotica di tessuto muscolare funzionale, sostituito da tessuto cicatriziale, riducendo la pressione differenziale e la gittata cardiaca massima generabile dalla pompa cardiaca.

• Arresto cardiaco : fenomeno di abolizione totale dell'attività elettro-contrattile del cuore, o per fenomeni tossici, o per fenomeni ischemici (estremamente diffusi nel miocardio) o per ablazione trofico-funzionale del sistema di conduzione cardiaco.

Concetto d'ischemia differenziale : concetto strettamente correlato alle ischemia generalizzate causate da insufficienza cardiaca, nelle quali, anche se recupero l'irrorazione e l'attività del cuore prima che questo abbia morte cellulare infartuale, ho comunque una perdita permanente di cellule (meno resistenti) in altri parenchimi del corpo.

ES : Se dopo 15-20 minuti faccio ripartire il cuore di un soggetto con arresto cardiaco per fibrillazione ventricolare, avrò un cuore perfettamente sano (poiché non ancora degenerati in modo infartuale i suoi miocardiociti) ma avrò un tessuto cerebrale fortemente compromesso, con quasi totale ablazione della funzionalità encefalica (solo con funzionalità vegetativa)

CLASSIFICAZIONE FEGLI INFARTI : gli infarti, ovvero come gli ultimi eventi originati dalla cessazione, momentanea o permanente, della perfusione sanguigna di un tessuto .

Infarto settico : situazione di morte ischemica ostruttiva data dal distacco embolico delle vegetazioni settiche (spesse volte di pseudomonas aeruginosa) formate dall'endocardite infettiva a carico delle valvole del cuore, e disseminante lo stato settico anche nel tessuto ormai necrotico (che diviene infettato)

Infarto bianco : è il più comune degli infarti, causato dalla completa e permanente ostruzione del flusso sanguigno verso un letto capillare, sino alla necrosi tissutale, e caratterizzato da un colorito biancastro-lattiginoso, dall'assenza di globuli rossi nel tessuto e da un'elevata eosinofilia (iperacidità); la causa di morte è essenzialmente l'ischemia.

Caratteristiche microscopiche : spesse volte è una necrosi coagulativa (in tessuti con efficiente glicolisi anaerobia e voluminoso citoscheletro proteico) con mantenimento delle strutture citoarchitetturali intatte (come in una fotografia) ma totale assenza dei nuclei in cellule che appaiono vacuolizzate.

Carattere macroscopico : la massa ischemico-necrotica viene inclusa dentro al tessuto originario come una massa solida, il che ne delimita la diffusione, con il tessuto morto contornato da un alone spesso di iperemia data l'elevata produzione di DAMPs dalle cellule necrotizzate nel tessuto circostante.

Infarto rosso : infarti meno comune degli altri, caratterizzati dalla presenza di un gran numero di eritrociti all'interno dei vasi nel tessuto infartuale - infarcimento eritrocitario - donanti una colorazione rossastra o brunastra (per la formazione di emosiderina) al tessuto; quest'infarto può essere causato da lesione di rivascolarizzazione, da trombosi venosa, da infarti intestinali o infarti polmonari.

Lesione da rivascolarizzane : fenomeno nel quale la rivascolarizzazione di un tessuto ancora vitale, ma in sofferenza ischemica da mancata perfusione, determina un ingente danno alle cellule del parenchima sia di tipo meccanico, sia di tipo ossidativo, che può portarle a morte per apoptosi o necrosi piuttosto che saldarle.

• Lesione meccanica : l'ingresso di un fiotto di sangue senza i meccanismi vasocostrittivi in attività (per via dell'anossia tissutale marcata) causerebbe la rottura meccanica delle piccole arteriole e dei capillari, causando molteplici piccole emorragie citotossiche.
• Lesione ossidativa : una cellula in assenza di ossigeno è una cellula molto più sensibile al danno da ROS per aver abolito tutte le sue risposte scavenger antiossidanti; la repentina riossigenazione delle cellule di un parenchima, quindi , causa un accumulo di ROS citoplasmatici con conseguente citotossicità e necrosi neoindotta.

Danno ischemico --> infarto bianco --> scioglimento del trombo --> riperfusione massiva di un tessuto sofferenza --> danni meccanici e ROS --> necrosi ulteriore tissutale --> infarto rosso

Infarto intestinale : siccome la rete anastomotica elle arteriole intestinali consente una minima (anche se insufficiente ad impedire la necrosi cellulare) irrorazione di un territorio ischemico intestinale, allora tale zona infartuale presenterà un elevato contenuto eritrocitario.

Infarto polmonare : un infarto al parenchima polmonare di un albero arterioso, vista la fragilità dello stesso, può permettere la canalizzazione demolitiva di un nuovo flusso sanguigno, da un'altra rete arteriosa, alla zona infartuata infarcendola di sangue.

Infarto da occlusione venosa : l'occlusione trombotica venosa a valle di un letto capillare (se tale vena è l'univo caso drenante la zona) può creare un ristagno sanguigno iperbarico, con conseguente infarcimento del tessuto necrotico.

RECUPERO DALL'INFARTO : processo di riparazione cicatriziale e (se possibile) funzionale dipendente essenzialmente dalla natura delle cellule del tessuto (ovvero da loro grado di replicazione), dal grado di perfusione sanguigna, che porta numerosi fibroblasti, leucociti e macrofagi, e dalla solidità della necrosi; una necrosi solida, infatti, permette di mantenere confinati la maggior parte dei DAMPs consentendo la rigenerazione cellulare del tessuto (corretta) partendo alla periferia.

PROCESSO FISIOLOGICO DELL'EMOSTASI : l'emostasi è un fenomeno complesso, a cascata, attivato dalla macerazione del sangue, dalla lacerazione endoteliale o dalla attivazione infiammatoria dell'endotelio e responsabile dell'occlusione parziale o totale di un'eventuale falla vascolare, con tamponamento dell'emorragia con esito patologico quando si sviluppa in modo inappropriato; esso è determinato da 3 processi principali.

1. Fase vascolare o vasocostrizione : fenomeno che induce il tessuto della tonaca liscia o pericitico ad attuare un'intensa vasocostrizione nel sito della lesione (per reazione diretta del muscolo liscio alla lesione, modulazione tramite trombossani ed endotelina, e regolazione antidromica dell'ortosimpatico) finalizzata a ridurre immediatamente il lume della falla vascolare.
2. Fase piastrinica o emostasi primaria o coagulo bianco : formazione di un tappo piastrinico in grado di interrompere velocemente il flusso sanguigno in uscita, estremamente molle e friabile, tramite una razione a catena di aggregazione piastrinica, molto veloce e propedeutica alla formazione del tappo di fibrina.

Attivazione della fase piastrinica : avviene quando le piastrine vengono in contatto indirettamente, tramite il fattore di willebrand (secreto dalle cellule endoteliali tramite granuli), o direttamente, per il loro collegamento alle glicoproteine, al collagene della matrice extracellulare ed alle altre piastrine, o quando percepiscono il trombossano l'ADP secreta dalle piastrine appena aggregate.

Azioni della piastrina attivata :

Liberazioni di granuli di trombossano A e serotonina : attivano altre piastrine e l'infiammazione
Modifica delle glicoproteine superficiali e profonde per aumentare l'adesività piastrinica

1. Fase plasmatica o emostasi secondaria o coagulo rosso : formazione di un tappo di fibrina polimerizzata, a cascata lenta ma esponenziale, in grado di rinforzare con una maglia proteica resistente il precedente tappo piastrinico, consentendo un'emostasi duratura, ma intrappolante molti globuli rossi.

Attivazione della fase plasmatica : avviene quando si ha il clivaggio del fattore Xa fattor Xa attivato che, agendomi come attivatore della protrombina, mi vada a clivare la proptrombina a trombina; questo può avvenire con 2 vie differenti :

Via intrinseca : via attivata dall'autoclivaggio del fattore XII di Hagemann, indotta dal suo contatto con il collagene, con l'endotelio infiammatorio (con superficie cariche) dalla macerazione del sangue (per stasi prolungata) o per contatto con le piastrine.

Via estrinseca: via attivata dal clivaggio del fattore VII tramite un complesso proteico formato dal fattore tissutale e dai fattori liberati dalle paiastrine attivate.

CONTROLLI DELLA VIA DI COAGULAZIONE : sono 4 principali contromisure attivate dall'endotelio sano e principalmente danneggiate nelle malattie da ipercogulabilità del sangue.

Molecole costitutivamente antiaggreganti piastrinici : sono molecole secrete principalmente dall'endotelio sano per impedire una trombosi da tappo bianco incontrollata e non voluta.
• NO
• Prostacicline

TFPI : fattore che inibisce la cascata intrinseca e, maggiormente, quella estrinseca, neutralizzando i fattori X e VII

Antitrombina III : viene promossa ed attivata dall'eparina, permettendo di sequestrare ed inattivare la trombina, riducendo la diffusione del processo coagulativo; essa inoltre aumenta la produzione di TFPI.

Il complesso delle proteine C (esecutrice) ed S (regolatrice) : impediscono l'attivazione della coagulazione per via intrinseca, clivando proteoliticamente V e VIII

TROMBO : fenomeno di coagulazione intravascolare inappropriata, sia per causa, sia per locazione, spesso determinato da eventi patologici vascolari, che può ridurre la portata complessiva del vaso colpito o interrompere completamente quelle dei vasi successivi di diametro uguale o minore (embolizzazione) distaccandosi.

Classificazione morfofunzionale del trombo : a seconda della quota di metabolismo tissutale che il trombo riesce a soddisfare con il flusso permasto si possono classificare in differenti modi.

• Trombo occlusivo : morfologicamente è un trombo che occlude completamente il diametro di un vaso; mentre, funzionalmente, è un trombo che non mi permette una perfusione soddisfacente il minimo metabolismo tissutale a riposo (quindi causante ischemia cronica).
• Trombo parietale : morfologicamente è un trombo che fa permanere parte del lume vasale pervio e funzionale; mentre, funzionalmente, è un trombo che mi permette una perfusione soddisfacente il minimo metabolismo tissutale a riposo.

CAUSE DELLA TROMBOSI O TRIADE DI VIRCHOW :

Alterazione della parete endoteliale : tutti quei processi che attivano la parete endoteliale in modo infiammatorio o che mi ledono l'endotelio scoprendomi il collagene sottostante.

• Infiammazione da corpo estraneo (incanulazione medica) o tromboflebite
• Microlesioni da flusso sanguigno turbolento (soprattutto alle diramazioni vascolari)
• Microlesioni ed infiammazione da extravasazione neoplastica
• Infiammazione e lesione da arteriosclerosi
• Infiammazione acuta sistemica da endotossine

Stasi del flusso sanguigno : questa mi causa un'elevata probabilità di attivazione della via intrinseca di coagulazione plasmatica, con coagulazione in volume ristretto, sia per un minore apporto di fattori anticoagulanti, sia per una minore diluizione del fattore coagulante nel torrente circolatorio e sia per la macerazione sanguigna derivante e responsabile dell'attivazione del fattore XII di Hagemann.

NOTA ! Maggiori trombi nelle vene degli arti inferiori
La maggiore frequenza di trombi si verifica al livello delle vene degli arti inferiori, che possiedono una minore velocità di flusso venoso ed una maggiore stasi ad alta pressione del sangue in risalita (specie in assenza di un esercizio fisico regolare)

Ipercoagulabilità del sangue o trombofilia : questo per condizioni indotte da farmaci o dal particolari mutazioni genetiche che mi aumentino l'azione dei fattori protrombotici e/o mi diminuiscano l'azione dei fattori anticoagulanti.

• Alterazioni genetiche : più frequentemente la bassa sensibilità al taglio proteolitico disattivante dei fattori procoagulativi o bassa espressione dei fattori anticoagulanti : antitrombina III, TFPI, proteina C (mutazione di Leiden) o proteina S.
• Forme acquisite : forme determinate dall'aumento delle proteine di fase acuta tramite stimolazione delle cellule epatiche via farmacologica (estrogeni o citochine proinfiammatorie primarie) o via infettiva.

EVOLUZIONE DI UN TROMBO :

1. Crescita o propagazione di un trombo - trombo propagante: quando un trombo parietale blocca il sangue in circolo in un vaso, creando una stasi di sangue a valle, si ha la polimerizzazione con un apporto continuo di fibrina e di piastrine, con crescita del trombo sino a divenire molto grande e molto instabile:

Blocco della rivascolarizzazione tramite vasi a ponte: l'estensione del trombo molto a monte del sito primario può ostruire anche i vasi che, in una condizione normale, avrebbero potuto mantenere una vascolarizzazione alternativa.

Maggiore propagazione nella circolazione venosa: essendo la circolazione venosa caratterizza da una maggiore stasi sanguigna e da una minore sintomatologia tissutale legata alla comparsa del trombo, dona molto più tempo al fenomeno della propagazione del trombo, con sviluppo di grosse masse in rapida crescita.

2. Embolizzazione di un trombo (malattia tromboembolica): quando un trombo è sufficientemente grande, e quindi instabile, o quando entrano in gioco metallo proteasi leucocitarie, responsabili della sua inziale frammentazione, o quando l'azione plasminica degrada efficacemente il tappo fibrinoso lasciando solamente il tappo piastrinico (molto più fragile) si può avere il distacco di una massa, più o meno grande, che andrà ad ostruire permanentemente o transitoriamente il flusso di un vaso a valle rispetto al quello del trombo, con una prognosi differente da arteria a vena.

Dissoluzione di un embolo trombotico: un embolo di materiale coagulativo può sciogliersi automaticamente in seguito alla forza pressoria della spinta cardiaca, coadiuvata dall'azione di metallo proteasi tissutali, riattivando il flusso tissutale primigenio.

NOTA! Attacchi ischemici transitori
Brevi attacchi ischemici tromboembolici, della durata massima di 24 ore, caratterizzanti i parenchimi finemente capillarizzati (principalmente quello cerebrale) dove l'assenza di vascolarizzazione determina una transitoria perdita funzionale del tessuto colpito ma un piccolo o nullo danno permanente.

Malattia embolica o embolia: qualsiasi situazione nella quale un elemento immiscibile e dalle caratteristiche idrodinamiche differenti da quelle del plasma, viene trasportato distalmente al sito di formazione con occlusione di vasi distanti.

Embolia causata dal distacco di un trombo venoso o arterioso - 90% dei casi

Tromboembolismo polmonare : sempre causata da una trombosi venosa

Tromboembolismo sistemica : causata da trombosi cardiaca -80%, da placche arteriosclerotiche di aorta e grandi arterie ed emboli paradossi (emboli che si formano nel torrente circolatorio venoso passando alle arteria tramite shunt.

Embolia da altre cause - 10%

Malattia del palombaro o embolia gassosa : fenomeno causato da una repentina gassificazione dell'azoto disciolto nel plasma a velocità non bilanciabile dalla normale ventilazione alveolare, in seguito ad una sua iperconcentrazione guidata dall'iperbaricità dell'immersione a grande profondità seguita da una veloce decompressione ascensionale del subacqueo, che consente l'accumulo e la nucleazione di piccole bolle gassose sino ad una dimensione patologica.

Embolia lipidica : fenomeno causato dal distacco e dall'ingresso in circolo di piccole gocce lipidiche in seguito a danneggiamento traumatico di ossa emopoietiche con successiva aspirazione venosa; tale malattia è particolamente pericolosa per la capacità infiammatoria lipidica in grado di trasformare l'endotelio antinfiammatorio in endotelio attivo, stimolante ulteriore trombosi vasale.

Embolia amniotica : malattia trombo-embolica-flogistica causata dall'ingresso nel circolo materno di liquido e/o materiale amniotico in seguito ad aspirazione venosa dello stesso per lesione uterina pre-intra-post patrum, particolarmente pericolosa per l'infiammazione e la trombosi sistemica causata dall'elevatissima capacità flogistica del liquido amniotico (la mortalità è dell'80% e l'85% delle sopravvissute dimostra sequele neurologiche permanenti) contenente prostaglandine, vernice o pagliuzza.

3. Dissoluzione del trombo : fenomeno nella quale l'attività fibrinolitica del plasma prevale (sulla compattazione dell'elemento trombotico) con conseguente dissoluzione e ricanalizzazione completa.

4. Organizzazione e canalizzazione : se il trombo fibrinoso lede ed infiamma l'endotelio si potrà avere e formazione di tessuto di granulazione, con conseguente riorganizzazione cicatriziale del coagulo e rivascolarizzazione dello stesso tramite vasi perforanti che ricostituiranno (minimamente) un nuovo flusso vascolare.

TROMBI BIANCHI : tipologia di trombi che si formano in zone a basso ristagno di sangue, ossia ad elevata velocità di flusso e sequestro dei fattori procoagulativi - essenzialmente le arterie - caratterizzati da una quasi totale assenza dello scheletro fibrinoso di base (presente solo nella porzione a monte del trombo) con un colore biancastro, poiché costituiti solamente da piastrine, con un'elevata friabilità e tendenza ad embolizzare.

Trombi arteriosi : sono sempre dei trombi bianchi (ovvero dovuti solo all'emostasi primaria), formati in modo piuttosto rapido e acuto solamente dalla rottura della parete endoteliale con scopertura del connettivo sottostante, con elevata tendenza ad embolizzare e causanti sempre un vario grado d'ischemia al territorio a valle.

• Cause principali : rottura di placca arteriosclerotica (senza la rottura di placca non possono avvenire) di arterie di grande o medio calibro, rottura di parete per processi infettivi coadiuvata da trombofilia da risposta acuta.

• Principali effetti : ischemia sistemica

Per trombi parietali : l'irrorazione è appena sufficiente al consumo metabolico di base del tessuto - ischemia sotto sforzo (con perdita di funzione)
Per trombi occlusivi : l'irrorazione non è sufficiente al consumo metabolico di base del tessuto - ischemia a riposo ed infarto (necrosi tissutale)

NOTA ! Trombosi nelle arterie carotidi
Una trombosi, anche occlusiva, in una sola delle due arterie carotidi raramente porta a problemi clinicamente e sintomatologicamente evidenti; il circolo anastomotico del poligono del Willis permette, infatti, di ripartire ugualmente il sangue delle altre arterie uniformando l'irrorazione del parenchima cerebrale.

• Embolia ed effetti : l'embolizzazione di un trombo arterioso causerà sempre un'occlusione nel territorio arterioso sistemico a valle della placca trombotica; questo porterà sempre ischemia nel territorio a valle, causando una sofferenza tissutale pari alla durata dell'occlusione, sino alla necrosi ed alla cicatrizzazione del tessuto coinvolto - infarto.

Trombi cardiaci : sono quasi sempre dei trombi bianchi piastrinici, formati a media o alta velocità, da fenomeni di lacerazione od infiammazione dell'endocardio o di ristagno sanguigno, nelle camere cardiache (trombi murali) o sulle valvole (trombi valvolari), che possono occludere il flusso cardiaco (raramente) o embolizzare in altri distretti (comunemente).

• Cause principali : infarto della parete miocardica con immobilità e ristagno del sangue, endocardite settica o autoimmune, struttura irregolare dell'endocardio da difetti genetici.

• Embolia ed effetti : l'embolizzazione di un frammento del trombo bianco determinerà occlusione e ristagno in differenti luoghi a seconda della strada intrapresa dall'embolo :

Embolo del cuore destro : andrà a causare un'embolia polmonare nella maggior parte dei casi asintomatica.
Embolo del cuore sinistro : andrà a causare un'embolia sistemica con una maggiore frequenza d'ischemia ed eventualmente infarto.

Embolo sulle valvole cardiache : qualsiasi embolo posto sulle valvole cardiache determina, sempre, un occlusione in un vaso sistemico per via del loro posizionamento alla base di una grossa arteria.

TROMBI ROSSI o VENOSI : tipologia di trombi di grandi dimensioni che si formano in zone ad elevato ristagno di sangue - essenzialmente le vene (più precisamente delle gambe) - con un processo molto lento che prevede un'emostasi primaria iniziale, con deposizione di un tappo di fibrina che compone la testa del coagulo, ed una lenta emostasi secondaria successiva, che fa crescere il coagulo a valle in modo occlusivo, destabilizzandolo.

• Cause principali :

Tromboflebite : causata da una lesione evidente e franca, con infiammazione dell'endotelio vascolare (come lesioni chirurgiche, fattori chimici, agenti infettivi o embolismi di varia natura)
Flebotrombosi : causata, principalmente, dal ristagno di sangue in un segmento vasale (spesso in presenza da ipercoagulabilità) nella maggior parte dei casi comprendente i vasi degli arti inferiori.

• Fattori di rischio :

Bassa attività fisica e soggetti allettati
Puerperio

• Effetti del trombo : son meno drammatici di quelli del trombo arterioso, e nella maggior parte dei casi sono asintomatici; non viene causata quasi mai ischemia del tessuto a monte ma ristagno di liquidi ed effetto edemigeno; con differente quadro sintomatologico a seconda delle categorie di vene colpite :

Vene superficiali : trombi molto più piccoli che danno un'alterazione meno pericolosa di quella dei trombi arteriosi, con sviluppo di traumatismo, irritazione e dolore locale, ma raramente complicabili in tromboembolismi
Vene profonde : trombi molto più grandi, e per questo più pericolosamente embolizzanti, che possiedono una presentazione clinica ridottissima - 50% dei casi è asintomatica (anche se in grandi vene) - con dolori di tipo ischemico e dolorabilità.

• Embolia ed effetti : l'embolizzazione di un frammento del trombo venoso può, quasi sempre, risalire indenne i vasi venosi sino al cuore desto, dove viene pompato nell'albero arterioso polmonare, dando un'ostruzione proporzionale alla propria estensione :

Occlusione asintomatica dei vasi polmonari : fenomeno che avviene nella maggiora parte dei casi, senza causare una disfunzione cardiaca destra o ipossia in altri organi, di risoluzione autolimitante e senza manifestazioni cliniche.

Occlusione dell'arteria polmonare compensata : fenomeno abbastanza comune, senza ipossia in organi sistemici, dovuto all'occlusione di una arteria polmonare ma dal compenso attuato dall'aumento di frequenza cardiaca e di flusso negli altri alveoli utili; si manifesta clinicamente con dispnea ed incapacità di ossigenare in modo completo il sangue, ma la condizione consente la vita.

Trombo a sella con occlusione di entrambe le arterie polmonari : condizione d'insufficienza cardiaca e danno ischemico multiorgano (eccetto il polmone) con, al termine, collasso cardiocircolatorio.

Trombo a della non compensato dall'irrorazione bronchiale : l'irrorazione bronchiale e lo shunt polmonare, se già ipofuzionali da infarti al cuore sinistro, non riesce a bilanciare il calo di ossigenazione del parenchima polmonare determinando anche ischemia polmonare.

Aterosclerosi

FENOMENO DELL'ATEROSCLEROSI : fenomeno infiammatorio cronico (lento e progressivo, mai acuto) che porta alla degenerazione morfo-funzionale della parete delle grandi o medie arterie, sino alla rottura con fenomeno acuto aterotrombotico, nel quale la parete luminale, per la sua maggiore lassità, comincia a protrudere all'interno del lume vascolare in una placca animata da un accumulo intimale, intracellulare - foam cells - ed extracellulare di lipoproteine modificate, di cellule miofibroblastiche, di matrice collagena e di materiale necrotico colliquato (simile a quello di un ascesso)

Fase preclinica : fase completamente asintomatica che perdura dai 15 anni di età del soggetto, sino alla sua età senile (a patto che non vi siano ulteriori fattori di rischio nel soggetto) nella quale la placca aterosclerotica cresce e si modifica destabilizzandosi o destabilizzando la parete vascolare in modo propedeutico a generare la sintomatologia dell'età adulta.

Fase clinica : fase definitivamente sintomatica nella quale la placca si destabilizza terminalmente, determinando :

• Rottura della placca : formazione di un trombo arterioso bianco, con evoluzione acuta e grave della sintomatologia
• Rottura aneurismatica della parete vascolare : formazione di un aneurisma per l'indebolimento della parete vascolare, successivamente destinato ad esplodere con evento ischemico-emorragico acuto e grave.
• Riduzione del lume vasale : questo quadro causa ischemia sotto sforzo, ovvero quando i tessuti necessitanti maggiore irrorazione possono riceverne solamente una quota massima, ossia quella che la massima espansione del vaso può assicurare.

POSIZIONAMENTO DELLE PLACCE ATEROSCLEROTICHE : tutte le placche aterosclerotiche avvengono preferenzialmente in quei vasi o in quelle porzioni di vasi dove, situazione endoteliale a parte, sono presenti cronicamente flussi sanguigni turbolenti in grado di stimolare micro traumatismo dell'endotelio (motore iniziale della lesione); questo preferenzialmente nelle aree di diramazione delle grandi e medie arterie, dove il flusso più veloce incontra più destabilizzazioni di traiettoria e quindi turbolenze.

Aorta : si verifica un restringimento del lume totale dell'arteria, senza mai impedire il flusso normale attraverso il vaso (il vaso è, infatti, molto ampio)

• Rottura della placca : formazione di un trombo bianco con differente sintomatologia ma, preferenzialmente, azione embolizzante visto le elevate velocità e pressioni dei flussi aortici.
• Destabilizzazione della parete aortica : indebolimento progressivo della parete dell'aorta con lo sviluppo (per l'elevata sua pressione) di aneurismi rigonfi, pulsatili, dolorosi e palpabili, che possono evolversi in dissecazione aortica (con conseguenze acute e nefaste)

Coronarie : determinano principalmente infarto acuto del miocardio per rottura di placca e trombosi arteriosa acuta.

Arterie cerebrali :

• Destabilizzazione della parete carotidea : è abbastanza comune l'evoluzione nella carotide di espansioni aneurismatiche in seguito a processi aterosclerotici.
• Rottura di placca : fenomeno meno comune che causa una migrazione embolica di trombi bianchi sino ad occludere ischemicamente il microcircolo cerebrale.
• Occlusione compensata : la placca aterosclerotica può comunemente occludere parte delle carotidi per dare sintomatologia clinica solo dopo che vi è un'iperperfusione generalizzata.

Arterie mesenteriche : qualsiasi occlusione delle arterie mesenteriche è genericamente ben tollerata per via dell'ampio circolo anastomotico dell'intestino; tuttavia occlusioni più gravi possono causare il classico quadro dell'infarto rosso.

Arteria renale : genericamente le occlusioni sono senza rottura delle placche aterosclerotiche, con riduzione del diametro vascolare e conseguentemente sviluppo si stenosi renale, responsabile della riduzione della pressione di filtrazione nella VGF, della riduzione di sodio nel tubulo distale e nella macula densa, e dell'aumento di pressione arteriosa generalizzata per aumento della secrezione di renina da parte del rene (che percepisce una situazione ipotensiva) sviluppando un maggiore rischio per l'aterosclerosi.

Arterie degli arti inferiori : genericamente se le occlusioni sono parziali, senza rottura di placca, si sviluppa un'ossigenazione insufficiente sotto sforzo - claudicatio intermittens - mentre se si ha rottura di placca, si può generare ischemia necrotizzante dei tessute dell'arto.

EPIDEMIOLOGIA DELL'ATEROSCLEROSI : considerando che la mortalità nei paesi industrializzati occidentali è da attribuirsi a tre principali cause, in ordine di frequenza, neoplasie maligne, malattie cerebrovascolari e malattie ischemiche cardiache, e supponendo quest'ultime due come causate direttamente dal processo di aterosclerosi, allora essa rappresenta al 33% la principale causa di morte nei paesi industrializzati (negli USA).

Malattia dei paesi sviluppati ma non dei paesi poveri : nei paesi in via di sviluppo è presente un'elevata incidenza di morte per malattie infettive, mentre una minoranza per aterosclerosi (solo il 10% in Perù); questo è perché alla pari dell'evoluzione dell'igiene e della medicina, nei paesi industrializzati sono andato peggiorando gli stili di vita, con elevata sedentarietà e ipernutrizione, la quale è un fattore di rischio elevatissimo per tutte le patologie vascolo-degenerative dell'uomo.

TRATTAMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO E PREVENZIONE :

Ipercolesterolemia : aumenta di molto il rischio di malattie aterosclerotiche, essendo il colesterolo il principale fattore responsabile della malattia; quindi tutti quei farmaci che ne inibiscono la quantità in circolo (aumentandole l'escrezione) sono responsabili della diminuzione della mortalità.

Vita sedentaria : una prevenzione della vita sedentaria, con la prescrizione di sport regolare, può prevenire anche il processo aterosclerotico, o ritardarlo.

Ipertensione : rappresenta un elevatissimo rischio per l'aterosclerosi aumentando la turbolenza del flusso sanguigno e quindi le possibilità di creazione di placche aterosclerotiche.

IMPORTANZA DELLE LIPOPROTEINE NELL'ATEROSCLEROSI : le lipoproteine sono le "navette" principali per l'emulsione ed il trasporto dei lipidi (idrofobici) all'interno dei fluidi corporei (acquosi) per inter scambiarle tra le varie cellule; esse sono costituite da una micella con un nucleo idrofobico di trigliceridi e colesterolo esterificati, ricoperto da un mantello anfipatico di fosfolipidi e colesterolo non esterificato (a mo’ di membrana plasmatica cellulare) e mantenute in struttura da particolari proteine che ne fanno da coattazione esterna - apolipoproteine - mediandone il contatto e le rielaborazioni con i recettori cellulari; le lipoproteine veicolanti colesterolo in periferia - LDL - sono le principali attrici del processo aterosclerotico, esse sono, infatti, l'elemento che si accumula nell'intima vascolare causando tutto il processo degenerativo dell'aterosclerosi; infatti :

Metabolismo degli acidi grassi : il principale fattore che regola il loro metabolismo è il fatto che vengono attivamente consumati (ed in elevata misura) da tutti i tessuti con metabolismo aerobio (tranne il cervello) è quindi non necessitano di sistemi di controllo in ingresso nelle cellule poiché più ne entrano meglio è; essi si accumulano sino a che non sono utilizzati.

Chilomicroni/VLDL/IDL ---> recettori endoteliali costitutivamente attivi ---> ingresso di acidi grassi e glicerolo nelle cellule ---> ossidazione e respirazione aerobia

Metabolismo del colesterolo : il principale fattore che regola il suo metabolismo è il fatto che NON viene utilizzato come substrato energetico per la cellula ma solo per sintetizzare ormoni corticosurrenali o sessuali e per rinforzare le membrane cellulari; il suo ingresso nelle cellule è quindi regolato con un particolare controllo in ingresso, deve entrarne solo una giusta quantità, e se ne entra una quantità differente è soggetto all'accumulo patologico

LDL ---> recettori endocitotici per le LDL (regolati attivamente) ---> ingresso nella cellula ---> estrazione dalle cellule HDL ---> bile o riciclaggio tramite LDL

METABOLISMO FISIOLOGICO DELLE LIPOPROTEINE : il metabolismo dei lipidi, e la loro veicolazione da cellula a cellula (tramite torrente circolatorio) attraverso le lipoproteine è separato in due differenti vie di trasporto - una via esogena ed una via endogena, molto interconnesse fra loro.

Via esogena : controlla l'assorbimento, lo smistamento e lo stoccaggio di tutti i lipidi derivati dalla dieta ed immessi nel circolo linfatico mesenterico - tramite chilo - sotto forma di chilomicroni a bassissima densità

Fase acuta postprandiale di torbidità plasmatica :

Chilomicroni : sono le lipoproteine più voluminose - 10 volte le HDL - complessate e riversate nel chilo direttamente dalle cellule mesenteriche, durante l'assorbimento del contenuto lipidico di un pasto, costituite da un contenuto lipidico direttamente rappresentante il contenuto intestinale (nelle varie proporzioni fra lipidi), con una stragrande maggioranza di trigliceridi - 90% - ed una piccola minoranza di colesterolo e fosfolipidi, il quale ruolo è quello di portare rapidamente i trigliceridi (come fonte metabolica) a tutti i tessuti periferici dell'organismo (a parte il cervello) svuotandosi progressivamente da essi tramite idrolisi (in acidi grassi e glicerolo) guidata dai recettori liprotein lipasi endoteliali, e concentrando progressivamente il colesterolo al proprio interno (in modo relativo) sino, terminalmente, ad essere riassorbiti dal fegato dove apportano il colesterolo alimentare.

Imp : i chilomicroni calano vertiginosamente appena dopo il pasto, questo indica la loro utilità come veicoli istantanei, ed immediatamente postprandiali, di rapida segregazione per i lipidi alimentari (trigliceridi in prevalenza), ma non per interscambio di lipidi elaborati o in eccesso fra le cellule.

• Apolipoproteina C2 : è presente in tutte le lipoproteine (tranne che le HDL) funge da recettore per la lipoproteina lipasi endoteliale, consentendo l'attracco della lipoproteina ed il suo svuotamento totale dal contenuto in trigliceridi.
• Apolipoproteina B 48 : formano la struttura dei chilomicroni (solamente) permettendo la coesione delle varie molecole esterificate e non dei lipidi, riunendole in micelle.

Fase continuativa interprandiale :

VLDL : sono delle lipoproteine complessate e riversate nel torrente circolatorio direttamente dagli epatociti, contenenti una stragrande maggioranza di trigliceridi ed una minoranza in fosfolipidi e colesterolo (come i chilomicroni, con i quali condividono la funzione fisiologica) sia di origine epatica (neosintetizzati) sia di assorbimento intestinale (portati dai chilomicroni), con il ruolo di trasportare rapidamente i trigliceridi ai tessuti periferici subendo uno svuotamento progressivo del proprio contenuto interagendo in modo idrolitico con la lipoprotein lipasi dell'endotelio periferico, per poi divenire lievemente più dense e più concentrate (relativamente) di colesterolo - IDL

• Apolipoproteina C2
• Apolipoproteina B100 : è la lipoproteina che forma la struttura di tutte le lipoproteine di veicolazione lipidica fegato-->periferia, ossia sintetizzate dagli epatociti - VLDL, IDL e LDL - con l'esclusione delle HDL che portano i lipidi dai tessuti periferici al fegato.

IDL : sono delle lipoproteine più dense e più ricche di colesterolo rispetto alle VLDL (ma sempre meno delle LDL) che continuano a circolare per andare in contro a due destini separati : o sono ulteriormente svuotate dai trigliceridi e concentrate nel proprio contenuto di colesterolo dai recettori lipoprotein lipasi endoteliali periferici, o sono ricatturate dalle cellule enteriche per essere reimmesse in circolo come chilomicroni.

• Apolipoproteina C2
• Apolipoproteina B100

LDL : sono le lipoproteine di trasporto del colesterolo in periferia (per rifornire i tessuti periferici) di più elevata densità e contenuto in colesterolo, esse non vengono svuotate come le lipoproteine di più bassa densità, ma vengono direttamente endocitate e degradate endocitoplasmicamente (riciclando la lipoproteina B100 e C2) da specifici recettori cellulari con una via finemente regolata - LDL receptor - in grado di mantenere costante il livello di colesterolo nella cellula, senza ipercaricarla; la principale loro caratteristica patogenetica è l'elevato carico di colesterolo, poco degradabile di per se stesso dai macrofagi, e dalla estrema adesività della lipoproteina B100, che tende facilmente ad essere modificata (tramite glicazione o perossidazione) venendo trattenuta con più facilità nell'intima vascolare.

• Apolipoproteina C2
• Apolipoproteina B100

Fase di recupero, espulsione o riciclo del colesterolo:

HDL : sono delle lipoproteine ad elevatissima densità, le uniche con il ruolo di trasporto lipidico periferia--fegato, costituite in partenza da un guscio vuoto di apolipoproteine A, con la funzione di riempirsi progressivamente del colesterolo in eccesso nelle cellule dei tessuti periferici, interagendo con un caricatore a pompa ABC in grado di trasportare il colesterolo esterificato dal citoplasma alla HDL - ABCA1 - per poi, cariche, andare a ritrasportarlo agli epatociti, o donarlo alle LDL riempendole con un trasportatore di crosscomunicazione - cholesteryl ester transfer protein - andando a riciclare il colesterolo in eccesso nelle LDL nuovamente.

• Apolipoproteina A : apolipoproteina tipica delle HDL e caratteristica dalla capacità nell'interagire con il recettore a pompa ABC, in grado di svuotarle.

Imp : il nostro corpo presenta comunque una scorciatoia nell'espulsione del colesterolo dal corpo mediante le HDL, ossia il suo riciclo nuovamente nelle LDL, per risparmiare il più possibile i lipidi essenziali dalla perdita; questo per sopraffare la fame (in un contesto di ristrettezza alimentare) e non per sopravvivere all'iperalimentazione.

Destini del colesterolo terminali :

• Espulsione dedicata dal corpo : avviene per via essenzialmente intestinale (tramite defecazione) per la produzione di sali biliari da parte degli epatociti.
• Riciclo nelle LDL : tramite uno specifico enzima viene reimmesso in un nuovo circolo di metabolismo.

MECCANISMO DI CREAZIONE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA : è un fenomeno svoltosi interamente nell'intima del vaso, ossia in quello spazio virtuale di separazione tra l'endotelio e la tonaca muscolare del vaso, tramite il suo infarcimento lipidico sia extracellulare, sia intracellulare, e la sua reazione di tipo fibrotico - infiammatorio.

• Alterazione dell'endotelio.

Cellule endoteliali : sono inizialmente coinvolte nella perdita dell'effetto barriera per le LDL attuato dalla membrana endoteliale, per impedirne l'invasione intimale, e nella fine del processo per la rottura della placca e la stimolazione della trombosi.

• Alterazione delle lipoproteine.

Lipoproteine ossidate : le lipoproteine, quali LDL, quando vengono ossidate cominciano a comportarsi sempre più come detriti, stimolanti una fagocitosi ripulente nei macrofagi, piuttosto che come LDL pure; sono la base del processo aterosclerotico.

• Alterazione della risposta infiammatoria.

Cellule dell'immunità innata (specialmente macrofagi) : inizialmente sono interessati pochi macrofagi residenti e linfociti, ma poi si verifica un afflusso di monocitiche e di cellule della serie bianca nell'intima al fine di alimentare il processo infiammatorio, facendolo passare da acuto a cronico (con fibrosi)

• Alterazione del ruolo delle cellule muscolari vascolari.

Cellule muscolari lisce dei vasi : possiedono un normalissimo fenotipo contrattile che può essere portato a fenotipo secretivo di fibre collagenice - miofibroblasto - da fattori proinfiammatori secreti dai macrofagi attivati e dall'assenza di fattori regolativi provenienti dall'endotelio.

CONDIZIONE FISIOLOGICAMENTE NORMALE DELLA PARETE VASCOLARE : la parete di un vaso è un sistema complesso nel quale l'endotelio, tramite le sue principali funzioni paracrine, mantiene costante e funzionale la struttura la forma delle altre tonache vascolari; esso svolge :

Funzione di barriera di permeabilità : esso esclude con una perfetta tenuta molti elementi intravascolari, dalle cellule, alle proteine, ai soluti carichi, impedendone la fuoriuscita dal lume vascolare all'interno dell'interstizio o nell'intima vascolare, dove possono creare accumuli dannosi (come per le lipoproteine in caso di aterosclerosi)

Funzione paracrina : le cellule endoteliali, durante la loro normale funzione, secernono prodotti di segnalazione paracrina in grado di mantenere pervio e funzionale il vaso, permettendo alle cellule dell'infiammazione di non infiltrarsi in profondità e permettendo alle cellule muscolari di non contrarsi in modo disordinato o di non replicarsi in modo miofibroso.

Mantenimento del flusso laminare e della fluidità del sangue : le cellule endoteliali , durante la loro normale funzione, esprimono per un fattore di trascrizione particolare - Krupper like factor 2 - che aumenta la produzione di fattori antiaggreganti : induzione di iNOS, induzione di attivatore del plasminogeno e secrezione della trombomodulina (proteina anticoagulativa), contemporaneamente reprimendo la trascrizione di fattori proinfiammatori : thioredoxin interactin protein (con di inibizione della principale proteina scravenger per i ROS plasmatici)

FATTY STREAK O STRIA LIPIDICA O INZIO DEL PROCESSO : microlesione asintomatica iniziale del processo aterosclerotico, sviluppata già nella prima decade di vita di tutti i soggetti (di cultura occidentale) e perfettamente reversibile (con la reversione dei fattori di rischio), caratterizzata dal semplice accumulo di un cuscinetto giallastro e morbido di trigliceridi e colesterolo extracellulare o intracellulare - foam cells - nell'intima vascolare, in un contesto d'infiammazione acuta conclamata, a sollevare lievemente l'endotelio in piccole e dolci rilevatezze; non vi è alcuna fibrosi.

• Infiammazione crescente dell'endotelio lungo il processo.
• Aumento della permeabilità lume - intima.
• Aumento della modificazione ossidativa delle lipoproteine.

1. Traumatismo cronico dell'endotelio nell'arteria (media o grande) : fenomeno iniziale del processo aterosclerotico, tipico dei vasi a veloce flusso sanguigno (arterie con un determinato calibro), nel quale le continue turbolenze di flusso sanguigno (soprattutto alle biforcazioni vascolari, dove sono frequentemente presenti placche) mi inducono microlesioni non trombotiche ma croniche all'endotelio vascolare, determinanti sia un aumento della permeabilità endoteliale, sia una transizione da endotelio antinfiammatorio a proinfiammatorio.

Transizione ad endotelio proinfiammatorio :

Perdita del ruolo anti-ossidante dell'endotelio : l'endotelio comincia ad esprimere la tioredoxin - interactin protein, aumentando lo stress ossidativo tramite la riduzione della molecola scavenger per i ROS tioredoxina, aumentando la perossidazione lipidica ed il danno all'endotelio.

Perdita del ruolo vasodilatativo : l'endotelio non produce più NO, e quindi aumenta la vasocostrizione, la turbolenza e la microlesività del flusso sulla parete endoteliale.

Perdita del ruolo antitrombotico : l'endotelio perde la secrezione di molecole antiaggreganti - trombomodulina, induttore/attivatore del plasminogeno e prostaciclina - ed aumenta la secrezione di molecole protrombotiche e glicoproteine di attracco per le piastrine - glicoproteina Iib/IIIa - aumentandone l'aggregazione sulla placca e quindi la liberazione di fattori proinfiammatori piastrinici che mi aumentino l'attivazione flogistica dell'endotelio.

Perdita della funzione di barriera : l'endotelio aumenta il diametro delle finestrature tra le cellule endoteliali aumentano la fuoriuscita edematosa e la permeazione di proteine e lipoproteine plasmatiche.

NOTA ! Fattore di rischio per l'arteriosclerosi
Alcuni polimorfismi del recettore glicoproteico endoteliale per le piastrine - IIb/IIIa - sono fattore di rischio poiché aumentanti l'adesività piastrinica, e quindi l'effetto trombotico di un'eventuale rottura di placca e la produzione di mediatori infiammatori nel luogo della fatty streak.

Aumento del reclutamento macrofagico : l'endotelio comincia a liberare chemochine e ad esprimere molecole d'adesione ferma - VCAM - reclutanti monociti/macrofagi e linfociti, responsabili dell'aumento della condizione flogistico/fibrosa nell'intima vascolare e sull'endotelio.

Microlesione dell'endotelio : complessivamente, senza attivare i processi trombotici, aumenta la permeabilità endoteliale aumentandone la microporosità; in questo modo permette la lenta fuoriuscita di lipoproteine e proteine nell'intima vascolare.

Fattori di rischio del processo :

o Ipertensione : aumenta l'effetto pro-infiammatorio e microlesivo sulla parete endoteliale.
o Molecole chimiche : aumentano la microlesività e l'irritazione sulle cellule endoteliali.
o Iperlipidemia o ipercolesterolemia : una maggiore quantità di LDL, grazie all'azione proinfiammatoria dei trigliceridi, aumenta l'attivazione proinfiammatoria, e quindi la microlesività, della parete endoteliale.
o Infezioni virali e tossine batteriche : anche se hanno un ruolo piuttosto dibattuto sembrano possano aumentare la microlesività e l'attivazione dell'endotelio in modo cronico.

2. Infarcimento lipidico dell'intima : fenomeno principale del processo aterosclerotico (senza il quale non avviene l'intero processo) caratterizzato dal passaggio, attraverso le microporosità dell'endotelio, di LDL, VLDL, ILDL all'interno delle tonaca intima vascolare, dove sono successivamente intrappolate.

Fattori di rischio del processo :

o Ipercolesterolemia : l'aumento delle LDL in circolo plasmatico aumenta di molto la probabilità di permeazione delle stesse nella tonaca intima vascolare.
o Glicazione delle lipoproteine : aumentando l'adesività delle LDL aumenta la ritenzione delle stesse all'interno della tonaca intima, riducendone la diffusibilità inversa.

3. Ossidazione intima delle apolipoprotine nelle LDL : le LDL infiltrate all'interno dell'intima vascolare vengono perossidate lievemente a moLDL (minimally oxidized LDL) per l'inattivazione dell'eliminazione scavenger dei ROS endoteliali, queste sono LDL a tutte gli effetti (stimolanti il recettore per le LDL cellulari) ma stimolanti anche i recettori TLR.

4. Attivazione dei macrofagi e endocitazione non patologica delle moLDL : i macrofagi cominciano ad attivarsi tramite l'interazione tra moLDL e TLR producendo chemochine, citochine pro-infiammatorie e ossido nitrico, tuttavia, essendo le moLDL ancora interagenti efficacemente con l'LDL endocitic receptor questi endocitano le moLDL tramite un meccanismo autolimitato (non si formano ancora foam cells)

moLDL come molecole infiammatorie ma ancora LDL funzionali (ossia non ancora sostanze di scarto)

Endocitazione non patologica delle moLDL : essendo i recettori per le LDL cellulari autolimitati non vanno mai a superare una quota massima di LDL intracellulari, la sofferenza macrofagica, quindi, è limitata, così come la loro attivazione.

Chemochine proinfiammatorie : determinando un maggiore reclutamento dei monociti/macrofagi e dei linfociti, ovvero di tutti quei fattori immunitario da flogosi cronica in grado di prevenire un danno al tessuto, stimolandone l'eliminazione dei materiali di scarto (macrofagi) e la rigenerazione th2 (linfociti CD4)

Citochine proinfiammatorie : aumentano l'attivazione dell'endotelio e l'espressione di fattore per l'adesione e la permeazione dei leucociti, aumentando progressivamente la risposta flogistica.

Produzione di ossido nitrico : l'accumulo nell'intima di fattori perossidanti e l'assenza di molecole scavenger antiossidanti da parte dell'endotelio, determina una maggiore perossidazione delle LDL accumulate nell'intima, sino allo stadio di LDL fortemente ossidate - oxLDL - ed altamente flogistiche.

5. Formazione di foam cells e switching a fagocitosi patologica : la comparsa delle LDL fortemente ossidate - oxLDL - stimola i recettori scavenger dei macrofagi (non più i recettori per le LDL fisiologici) determinando una fagocitosi non regolata e costitutiva di tutte le oxLDL formando macrofagi infarciti di lipidi perossidati - foam cells - con un elevata attività proinfiammatoria acuta e degradativa dell'intima, che autoalimenta l'infiammazione parietale.

oxLDL come molecole infiammatorie di scarto e non più funzionalmente LDL

Endocitazione patologica delle oxLDL (tipo scravenger) : essendo le oxLDL (a differenza delle moLDL) riconosciute dal recettori scravenger e TLR dei macrofagi, e non più dai recettori endocitic LDL, non rientrano nel meccanismo di endocitosi autolimitata (tipica del metabolismo fisiologico delle LDL) ma in un meccanismo sregolato di fagocitosi costitutiva di corpi estranei che continua fintanto che ci sono detriti fuori dalle cellule, infarcendo i macrofagi in foam cells patologiche.

Attività flogistica acuta delle foam cells : le foam cells presentano una maggiore attività degradativa intra ed extracellulare, aumentando il danno endoteliale e l'ossidazione delle LDL nell'intima, ed una più elevata produzione di citochine proinfiammatorie e chemochine, aumentando l'attivazione dell'endotelio ed il reclutamento di elementi leucocitari (altri monocito/macrofagi e linfociti)

Progressione della fatty streak come rapporto di fattori pro e anti aterosclerotici : la situazione delle fatty streaks è uno stadio della malattia aterosclerotica perfettamente reversibile, a patto che cessino le stimolazioni microtraumatiche dell'endotelio, e quindi la turbolenza emodinamica; si potrà considerare il mantenimento della patologia come un'alternanza di periodi di regressione e miglioramento - durante periodi di bassa ipertensione (es) e bassa turbolenza vascolare - e di periodi di peggioramento - durante crisi ipertensive con aumento della turbolenza vascolare; questo può avvenire per due motivi :

• Infiammazione acuta e non cronica : siccome l'infiammazione non è ancora cronica ma acuta, non si avrà nessuna tendenza alla fibrosi tissutale, con cronicizzazione della turbolenza vascolare e quindi del microtraumatismo endoteliale.
• Pompe ABC di espulsione e privazione del colesterolo intimale : le foam cells, oltre ad esprimere un fenotipo attivato ed altamente infiammatorio, esprimono per un trasportatore ABC in grado di espellere il colesterolo in eccesso dalla cellula che, in condizioni di riposo e assenza di microtraumantismo, può consentire l'accumulo extracellulare del colesterolo e la sua cessione alle HDL.

Imp : normalmente i fattori di rischio arteriosclerotico (stenosi, ipercolesterolemia e ipertensione) permangono nel soggetto, non permettendo una regressione della crescita delle fatty streaks, anche se fosse possibile.

FIBROFATTY ATHEROMA O PLACCA FIBROADIPOSA O FIBROATEROMA : lesione fibroadiposa conclamata dell'intima arteriosa, caratteristicamente irreversibile ma ancora non sintomatologica (non da ancora disturbi), insorgente verso i 30'anni, formata da un nucleo interno complesso di lipidi intra (foam cells) ed extracellulari, infarcito da macrofagi e linfociti cronicamente attivati da risposta Th2, ricoperta da una spessa capsula fibrosa connettivale (irreversibile) formata dallo shifting della risposta flogistica da acuta a cronica (TH2), rendendo la lesione un solido sperone perturbante più facilmente il sangue; in questa fase si ha una cronica e permanente turbolenza vascolare con autoalimentazione del processo.

• Risposta infiammatorio di tipo cronico
• Reclutamento dell'immunità specifica : il reclutamento della risposta Th1 porta ad un aumento dell'attivazione infiammatoria dei macrofagi, e quindi, ad un aumento nella deposizione di tessuto fibromuscolare; mentre, la risposta Th2 o anticorpo mediata, sembra avere un meccanismo protettivo e regressivo nell'evoluzione della placca, promuovendo il riassorbimento del cappuccio fibroso; tuttavia, questo potrebbe portare anche all'indebolimento della placca, quindi ad un maggiore rischio.
• Switching fenotipico delle cellule muscolari vasali

1. Switching a risposta infiammatoria di tipo cronico : la continua sollecitazione dei macrofagi e dell'endotelio (con produzione di oxLDL e citochine proinfiammatorie) porta all'insorgenza di un quadro d'infiammazione cornica, con richiamo dei linfociti Th1 e secrezione di fattori fibrotici quali FGF.

2. Reclutamento e switching fenotipo secretivo delle cellule endoteliali vasali : la secrezione di FGF da parte dei macrofagi e di PDGF da parte delle piastrine attivate, porta all'iperproliferazione delle cellule muscolari vasali nella porzione endoteliale dell'intima, con cambiamento del loro fenotipo da cellule contrattili a fibroblasti secernenti collagene; si viene a creare il cappuccio fibroso della placca che la rende solida ed irreversibile (poiché duratura e autostimolante).

Irreversibilità della placca fibroadiposa : risiede tutta nella natura fibro-collagenica (proteica) del suo cappuccio fibroso.

• Motivo biochimico : la degradazione della placca può avvenire solo per proteolisi tramite metallo-proteasi del cappuccio fibroso della placca, processo molto difficile e molto duraturo che, molte volte, culmina nella rottura patologica della placca piuttosto che nella sua degradazione.
• Motivo fisiopatologico : la presenza di un irrigidimento fibroso della placca permette una maggiore perturbazione del flusso sanguigno arterioso, e quindi, una stimolazione del processo flogistico e microlesivo endoteliale cronico e continuo.

PLACCA COMPLICATA : lesione terminale, irreversibile, del processo aterosclerotico, sotto forma di una placca fibroadiposa molto voluminosa ed estremamente instabile, caratterizzata da un nucleo estremamente disordinato e disomogeneo, con aree calcificate (più dure), aree ad elevata cellularità ed attività infiammatoria o litica, aree necrotico colliquate e piccole emorragie con infarcimenti sanguigni, possibilmente progredente nella rottura di placca, nell'occlusione parziale del vaso o nella rottura aneurismatica del vaso, ossia nel problema acutamente identificabile.

Parallelismo tra placca e ascesso : come nell'ascesso, dove i polimorfonucleati sono sopraffatti dall'evento settico e non possono che causare danno tissutale nell'impossibilità di eliminare il patogeno, nella placca aterosclerotico complicata, i macrofagi non sono più in grado di fagocitare i lipidi e di mantenere la risposta riparativa : essi esplodono in modo litico causando danno da focus necrotico su tutta la placca (anche per la liberazione di enzimi lisosomiali che ne indebolisce la struttura, aumentando la probabilità di rottura di placca)

1. Focus necrotico da morte del macrofago : il macrofago, in un contesto di super lavoro e di superstimolazione infiammatoria va incontro ad una morte per necrosi, esplodendo all'interno della capsula fibrosa, liberando DAMPs ed enzimi degradativi che complicano la placca aterosclerotica rendendola più grossa e più fragile.

Liberazione di DAMPs : stimolano una maggiore risposta infiammatoria con richiamo delle cellule linfocitarie e maggiore attivazione dei macrofagi in loco; tutto questo avvia una risposta rigenerativa in grado di degradare la capsula fibrosa, e quindi di destabilizzare la placca, o di calcificare o rendere ipercellularizzata la capsula adiposa, aumentandole la disomogeneità e quindi il rischio di rottura.

Liberazione di enzimi degradativi : alla pari di un ascesso gli enzimi degradativi (lisosomiali prevalentemente) causano un'elevatissima degradazione interna della capsula adiposa, con ampie zone colliquate, e della capsula fibrosa con elevato rischio di esplosione alla minima turbolenza.

Patologia del cuore :

CARATTERISTICHE FISIOLOGICE CARDIACHE DI BASE :

CUORE : il cuore è l'organo più importante per il corretto funzionamento di tutti gli apparati e le cellule del corpo, esso è composto da 4 camere : 2 atrii, utili nel miglioramento del riempimento diastolico del cuore (ne donano il 15-25% di gittata in più) ma non essenziali per la vita (lavorano a pressioni venose e non possiedono valvole) e 2 ventricoli, essenziali per la vitalità dell'organismo e determinanti tutto il lavoro pressione/volume di pompaggio del sangue dal torrente venoso a quello arterioso (lavorano con elevate pressioni e necessitano di valvole); quest'organo ha una frequenza a riposo di 72 battiti/min circa, corrispondenti ad un volume di circa 5-6 litri di sangue al minuto.

DIMENSIONI E PESO :

Peso : è in media lo 0,4-0,5% del peso dell'intero corpo.
Nella donna : 250 - 300 g
Nell'uomo : 300 - 350g

Spessore della parete :
Ventricolo sinistro : 1,3 - 1,5 cm
Ventricolo destro : 0,3 - 0,5 cm

Ipertrofia cardiaca : aumento dello spessore della parete cardiaca (ventricolare)
Dilatazione cardiaca : aumento del volume della parete cardiaca (ventricolare)
Cardiomegalia : aumento di entrambi i parametri (ventricolari)

PARAMETRI FISIOLOGICI DELLA FUNZIONE CARDIACA :

Volumi
Frazione di eiezione normale : 65% +/- 10% a riposo
Volume ventricolare telediastolico : 75 ml +/- 20ml (aumenta sino a 120 ml con stimolazione adrenergica)
Volume ventricolare telesistolico : 25ml +/- 7ml (diminuisce in caso di stimolazione adrenergica)

Pressioni :
Pressione intraventricolare telesistolica : 100-120 mmHg (150-140 mmHg max con stimolazione adrenergica)
Pressione intraventricolare telediastolica : 5-7 mmHg

Frequenza cardiaca :
Frequenza a riposo : 72 b/min
Frequenza per massima stimolazione adrenergica : 250 b/min
Frequenza da massima inibizione colinergica : 40 b/min (fuga ventricolare) o arresto cardiaco

Gittata cardiaca :
Gittata a riposo : 5-6 L/min
Gittata da massima stimolazione adrenergica : 20 L/min

VALVOLE CARDIACHE : sono dei dispositivi valvolari avascolarizzati (solo nella loro inserzione) che consentono di mantenere il flusso di sangue dalle vene ai ventricoli e dai ventricoli alle arterie secondo una direzionalità costante, separando fra loro le camere a pressione differenziale; esse sono tutte costituite da un core centrale di connettivo denso - fibrosa - fuso all'anello cartilagineo che le sostiene, da un secondo core di connettivo fibroso più morbido - spongiosa - più rivolto verso la superficie di eiezione, da un sottile strato intimale di elastina subendocardico o subendoteliale (a seconda della faccia sotto al quale giace) e da una ricopertura o solo di endocardio (per le valvole atrio-ventricolari) o anche di endotelio (per le facce vasali delle valvole semilunari); la loro solidità è regolata in base alla quantità di collagene del connettivo, quindi sarà modulata dai (pochi) fibroblasti per adattarsi ai maggiori o minori stress fisici dell'individuo.

Valvole atrio-ventricolari : valvole che separano gli atrii dai ventricoli, la loro tenuta (come impedimento del prolasso, ossia dell'insufficienza valvolare) è assicurata da corde tendinee, tese tra i margini liberi delle valvole ed i muscoli papillari dei ventricoli (che si contraggono alla contrazione del miocardio ventricolare); per chiudersi ed aprirsi hanno sia bisogno di una pressione differenziale sia di un'azione muscolare.
• Mitrale o bicuspide : valvola tra atrio e ventricolo sinistro, presenta solo 2 cuspidi di cui una molto lunga (fa il gomito del ventricolo)
• Tricuspide : valvola tra atrio destro e ventricolo destro, presenta 3 cuspidi, la media delle quali si inserisce sul trigono fibroso destro, dove è presente il nodo atrioventricolare.

Valvole semilunari arteriose : valvole che separano i coni di eiezione dei ventricoli dal lume dei grandi tronchi arteriosi, così da impedire riflusso artero-ventricolare; esse sono conformate a tasca, ed i loro dispositivi "anti-prolasso" non sono che rappresentati dal loro elevato spessore e dalla loro elevata rigidità; per chiudersi e per aprirsi hanno bisogno di una pressione differenziale.
• Aortica : valvola tra aorta e cono ventricolare sinistro, caratterizzata dalla presenza dei due osti coronarici dietro i seni di Valsalva e soggetta a più elevati regimi pressori.
• Polmonare : valvola tra cono del ventricolo destro e tronco polmonare, soggetta a minori gradienti pressori.

Tipologie tipiche di degenerazione valvolare :
• Fibrosi valvolare : ne riduce l'elasticità, tipica nelle reazioni autoimmuni all'endocardio (nella sindrome post-faringite streptococcica)
• Calcificazioni valvolari : tipica nella stenosi aortica calcifica
• Degradazione del collagene connettivale : indebolisce la valvola, tipico nel prolasso della valvola mitrale

STRUTTURA DEL MIOCARDIO - TESSUTO FUNZIONALE DEL CUORE :

Miocardio di lavoro : è il vero miocardio contrattile del cuore, ovvero, quello responsabile della contrazione degli atrii e del muscolo ventricolare; esso è particolarmente ricco di miofilamenti ben ordinati, ma manca di un ritmo elettrico efficace.

• Miocardio atriale : è formato da miocardiociti di più piccola dimensione e disposti in modo pressoché causale all'interno della parete atriale, senza un orientamento di tipo specifico
• Miocardio ventricolare : è formato da miocardiociti di più voluminosa dimensione, tutti orientati a comporre un'unica lamina muscolare che, avvolgendosi a spirale, compone il muscolo di entrambe le camere.

Miocardio di conduzione o innesco del cuore : paragonando il cuore ad un motore a scoppio, il miocardio di conduzione è la struttura che più potrebbe assomigliare alle candele dei cilindri; questo dispositivo tissutale, infatti, permette di generare e condurre il potenziale d'azione responsabile della contrazione dell'intero miocardio, di posticipare funzionalmente la contrazione dei ventricoli da quella degli atrii e di far acquisire ai ventricoli la giusta direzionalità dell'onda contrattile (dal mucrone alla base cardiaca)

NSA --> fascicoli atriali anteriore, medio, posteriore (contrazione atrio destro e poi sinistro) --> NAV (ritardo calcolato) --> fascio di His --> branca destra e sinistra --> rete subendocardica del Purkinje (contrazione mucrone--> base cardiaca dei ventricoli)

Miocardiocita : il miocardiocita è la cellula muscolare rappresentante l'elemento unitario funzionale del miocardio; esso possiede una dimensione di 60-140 um in lunghezza, 17-15 in larghezza, una forma stellata (a più digitazioni) con nucleo singolo centrale (al massimo 2 nuclei), elevate quantità di mitocondri, reticolo sarcoplasmatico (a comporre le diadi funzionali) e una striatura prodotta dall'infarcimento con miofibrille contrattili ordinate in sarcomeri (circa 50-60 unità sarcomeriche per cellula) collegati a quelli di altri miocardiociti tramite dense adesioni intercellulari discoidi - dischi intercalari - posti tra una digitazione e l'altra; questi uniscono sia elettrotonicamente (tramite gap junction) sia meccanicamente (tramite desmosomi) i miocardiociti in un grande sincizio funzionale elettromeccanico.

• Disco intercalare come sincizio meccanico : il disco intercalare tra i miocardiociti, tramite consistenti placche desmosomiali, permette la coesione delle membrane cellulari e, soprattutto, l'unione delle distrofine sarcomeriche di differenti cellule (un po’ come una linea Z) in un'unica, lunga, fibra contrattile che percorre tutto il miocardio del cuore.

• Disco intercalare come sincizio elettrotonico : il disco intercalare, immersi nelle proprie placche desmosomiali e tenuti in sede da quest'ultime, possiede numerosissimi emicanali - connessoni - in grado di comporre con quelli dell'altro miocardiocita delle Gap-Junction che consentano la conduzione del PDA per corrente ionica elettrotonica; questo consente di contrarre tutto il miocardio come se fosse un unico sincizio.

Unità contrattile di base del miocardiocita - sarcomero : all'interno della cellula cardiaca sono presenti 50-60 sarcomeri contrattili, posti in serie su file parallele, collegate a quelle degli altri cardiomiociti dai dischi intercalari (che fungono da linee Z) tramite distrofine e desmosomi (formati da desmogleina, desmocolina, desmoplachina) e alla pari del sarcomero scheletrico, composti da una linea Z molto scura e densa, dove i singoli filamenti sottili di actina e tropomiosina dipartono da una lunga proteina - titina - che funge da connessione intracellulare tra i sarcomeri (mentre il disco intercalare ha funzione intercellulare), per poi inserirsi a pettine tra i filamenti spessi di tropomiosina I a formare le bade chiare - bande I - prima e la banda scura - banda A - densa e centrale del sarcomero; quando un sarcomero si contrae determina l'aumento di dimensione delle banda A e la diminuzione della distanza tra le bande z.

Sarcolemma : come tutti i muscoli i cardiomiociti possiedono un sarcolemma costantemente polarizzato, al voltaggio di circa -90mV a riposo, dall'azione di una pompa Na/K ATPasica; questa membrana presenta sia una certa eccitabilità e capacità di condurre un PDA, per la presenza di canali sodio voltaggiodipendenti, sia la capacità di creare un parziale transiente Ca, per i canali DHPD, terminandolo dopo la contrazione tramite scambiatori Na/Ca e pompe ATPasiche Ca

Tubuli a T : sono delle introflessioni digitiformi avvolti attorno alle linee Z che incanalano il PDA in profondità, vicino ai canali RYR2 delle cisterne sarcoplasmatiche, dove, stimolando i canali del calcio della DHPR tubulari, vanno a creare un ingresso di calcio dall'esterno, responsabile dell'attivazione dei canali RYR2 delle cisterne, e quindi del rilascio del transiente calcio.

• Canali della DHPD : sono canali del calcio sensibili alla depolarizzazione del sarcolemma tubulare, con treshold a +30mV, che fanno entrare il calcio extracellulare vicino ai recettori RYR2 delle cisterne sarcolemmali.

Cisterne sarcoplasmatiche o reticolo sarcoplasmatico : sono una sere di cisterne ricurve ed ampiamente anastomizzate, poste vicino ai tubuli a T, che fungono da contenitori di calcio ad elevata concentrazione - in media 2mM contro i 100nM del citosol (differenziale di 10000) - in modo da avviare l'amplificazione del" rilascio del calcio indotto dal calcio"; esse possiedono delle pompe SERCA, in grado di concentrare il Ca dal citosol controgradiente, e dei recettori RYR2, in grado di avviare il rilascio del calcio indotto dal calcio.

• Canali RYR2 : sono dei canali per il calcio del reticolo sarcoplasmatico molto differenti dai canali RYR1 del muscolo scheletrico; mentre quest'ultimi possiedono una stimolazione indotta dal collegamento meccanico e fisico ai canali della DHPD, i recettori RYR2 sono attivati indirettamente dal lieve aumento del calcio intracellulare indotto dagli stessi DHPD, in modo da amplificare il transiente Ca iniziale (troppo debole per attivare i sarcomeri)

Imp : la contrazione necessita di una modesta, se non piccola, stimolazione elettrica, questo poiché i canali RYR2, sensibili al calcio, permettono di amplificare la il gradiente calcio e quindi la segnalazione di contrazione.

Clacium sparks : i canali della RYR2, come tutti i canali, si basano su stati termodinamici nei quali è più probabile o meno probabile l'apertura totale dei canali; anche quando la cellula è ferma, infatti, i canali RYR2 si aprono ad intermittenza inducendo in brevi lampi (flash) di concentrazione di Calcio citosolico non sufficienti, tuttavia, stimolare i sarcomeri celluari; è solo l'attivazione dei tubuli a T, infatti, che mi permette la stimolazione di tutti i RYR2 e la contrazione.

Contrazione calcio - ATP dipendente del sarcomero cardiaco : come nei muscoli scheletrici l'aumento del calcio intracellulare è essenziale per permettere alla sarcomero di contrarsi; questo per due motivi :

• Disinibizione del sito di attracco della Troponina C : il complesso della troponina C/I/T calcio legante, che normalmente tiene il filamento di tropomiosina sopra a quello di actina per inibirne il sito di crosslink con la tropomiosina I/ATP, viene inibito e cambiato conformazionalmente dal legame con il calcio permettendo la scopertura del sito attivo dell'actina, e quindi il crosslink della tropomiosina ed il suo colpo di potenza.

• Aumento della frequenza ciclica ATPasica della tropomiosina I : il legame con il calcio aumenta l'attività ATPasica della tropomiosina, e quindi la frequenza di crosslink-colpo-rilascio della stessa sui filamenti di actina, e quindi la forza della contrazione dei cardiomiociti.

Esperimento di Sydney Ringer : in questo esperimento Ringer scoprì come nel muscolo cardiaco, a differenza di quello scheletrico, la contrazione dipendesse solamente dalla concentrazione del Ca nei fluidi extracellulari anche in assenza di qualsiasi stimolazione elettrica delle sue cellule (al contrario del muscolo scheletrico); egli osservò come l'iniziale iniezione di acqua deionizzata nel circolo coronarico di un cuore isolato bloccasse quasi immediatamente la sua contrazione, mentre, l'iniezione di acqua proveniente dall'acquedotto di Londra (acqua molto inquinata e ricca di metalli pesanti) mantenesse una contrazione autonoma cardiaca pressoché perfetta; andando per esclusione, quindi, trovò che il componente essenziale per la contrazione cardiaca è il Ca.

Inizio della contrazione - accoppiamento elettro-chemio-meccanico :

• La stimolazione della placca motrice porta il potenziale di riposo della membrana plasmatica a scendere tra i -90 mV ed i -50 mV.
• Si aprono i canali del sodio voltaggiodipendenti con la depolarizzazione da -50mV a + 30mV, il PDA viene trasportato nei tubuli a T
• Si aprono i canali della DHPD, voltaggiosensibili, dei tubuli a T con ingresso di un transiente calcio debole vicino alle cisterne sarcoplasmatiche ed ai sarcomeri.
• Si aprono i canali RYR2, tramite stimolazione calcio dipendente, causando la fuoriuscita del calcio dal reticolo sarcoplasmatico in un transiente di estrema intensità.
• Il calcio stimola la Troponina C a disinibire i siti di crossilink dell'actina e stimola ad aumentare l'attività di idrolisi ciclica dell'ATP della trompomiosina.
• Si formano complessi di actomiosina in modo ciclico, e rapido - cross-bridge cicle - permettendo una certa frequenza di colpi di forza per ciascun elemento actinico, contraendo i sarcomeri e la cellula cardiaca.

Delay tra impulso elettrico e contrazione : normalmente la depolarizzazione tramite PDA della cellula cardiaca segue solo dopo un po’ di tempo la contrazione della stessa, questo sia per la necessità (ed il tempo conseguente) di indurre l'onda del transiente Ca intracellulare, sia per la resistenza che il cuore pone alla contrazione stessa del proprio tessuto.

Fine della contrazione - sequestro del calcio : dopo la contrazione avvengono due fenomeni, viene ripolarizzata la membrana tramite l'apertura dei canali del K e viene diminuito il calcio citosolico sino alla concentrazione standard di 100nM, ossia, sino a quando le troponine C abbandonano il Ca, inibendo l'actina, e la tropomiosina I diminuisce la sua frequenza ATPasica.

Nel reticolo :
• Pompe SERCA - pompaggio nel reticolo : le pompe SERCA ATPasiche del reticolo sarcoplasmatico, stimolate e regolate dal recettore del fosfolambano nella propria velocità d'azione, permettono il rapido ed efficiente sequestro della maggior parte del calcio nel reticolo, per le successive contrazioni.
Extracellulare :
• Pompe sarcolemmali ATPasiche per il Ca : sono simili alle pompe SERCA ed espellono il Ca dalla cellula.
• Scambiatore Na/Ca : scambiatore elettrogenico che permette sia di pompare il sodio dentro alla cellula, fruttando il gradiente delle pompe Na/K, sia di espellere il calcio dal sarcoplasma, iperpolarizzando il miocardiocita
Mitocondrio :
• Pompe H+/Ca : è una pompa non elettrogenica che fa entrare il calcio nel mitocondrio (membrana esterna) permettendo il suo legame con le molecole di ATP (ed il bilanciamento della carica delle stesse)

Effetti della stimolazione adrenergica tipo cronotropo (lusitropo e batmotropo) ed inotropo positivi : la stimolazione dei beta adrenergici porta ad un'attivazione della PKA per aumento del cAMP, la quale va a fosforilare target che aumentano la velocità e l'intensità del transiente Ca intracellulare.

Fosforilazione del fosfolambano : quando viene fosforilato sulla resina 16 si dissocia dalla SERCA ed, essendo normalmente inibitore di quest'ultima, la stimola a sottrarre più velocemente e a concentrare maggiormente il Ca dal citosol al reticolo sarcoplasmatico.

• Aumenta il picco di forza di contrazione - effetto inotropo positivo : aumenta il gradiente Ca rilasciato dal reticolo e le coppie di actomiosina attive
• Aumenta la velocità di rilasciamento - effetto batmotropo positivo

Fosforilazione della calstabina 2 : essendo quest'ultima un inibitore della RYR2, inattivabile dalla fosforilazione, viene aumentata la velocità ed il picco di concentrazione massima del rilascio di Ca dai canali dedicati del sarcolemma, aumentando la velocità d'insorgenza ed il picco di forza massima della sistole cardiaca.

• Aumenta il picco di forza di contrazione - effetto inotropo positivo
• Aumenta la velocità d'insorgenza della sistole - effetto lusitropo positivo

Aumento della velocità ATPasica della tropomiosina : aumenta la velocità del ciclo cross-bridge dell'actomiosina, e quindi la forza della contrazione.

• Aumenta la forza della contrazione - effetto inotropo positivo

Origine di base delle aritmie : le aritmie possono originare da qualunque variazione dell'ordine e della frequenza di depolarizzazione dei miocardiociti, sia per alterazioni genetiche, che determinano malattie solitamente giovanili, sia per alterazioni acquisiti, che determinano malattie nella senilità di :

• Gap junction dei dischi intercalari : avvengono per modifiche delle proteine desmosomiali - desmogleina, desmocolina, desmoplachina - determinando l'errata conduzione degli impulsi di depolarizzazione tra i differenti miocardiociti.
• Proteine della membrana per la ripolarizzazione : la diminuzione della cinetica di queste proteine causa una maggiore durata del periodo di ripolarizzazione, divenuto molto difficoltoso, causando una maggiore possibilità di insorgenza di fibrillazioni ventricolari fatali - sindromi da QT lungo.
• Proteine per il rilascio del calcio : la diminuzione o l'aumento della cinetica di queste proteine causa quadri aritmi, con possibile evoluzione in fibrillazione ventricolare fatale.

METABOLISMO ENERGETICO DEL MUSCOLO CARDIACO : a riposo il metabolismo del cuore rappresenta circa il 15% della richiesta metabolica dell'intero organismo (notevole per un organo di soli 200-300g)

Consumo di ossigeno del cuore : per il suo metabolismo, quasi completamente aerobio, e per il suo elevato lavoro e tempo di attività, il cuore è estremamente richiestivo per l'apporto di ossigeno, andando (già a riposo) a desaturare completamente dall'ossigeno il sangue nel flusso coronario basale - di circa 250 ml/min.

• Aumento del lavoro cardiaco nell'esercizio fisico : durante l'esercizio fisico il lavoro del cuore può aumentare anche di 5 o 6 volte, purtuttavia la desaturazione del flusso coronario è già massima, per nutrire il maggio lavoro del cuore bisognerà aumentare la perfusione coronaria del cuore, sino ad un picco massimo di 600-700 ml/min

Richiesta di metaboliti energetici : varia a seconda dell'attività del cuore, ma in media viene soddisfatta (a digiuno e a riposo) al 70 % dall'ossidazione aerobia di free fatty acids, captati dal torrente circolatorio (derivanti dalla lipolisi dei depositi grassi) ed al 30% dall'ossidazione aerobia di glucosio, corpi chetonici ed acido lattico (prevalentemente) ma variante a seconda delle varie esigenze metaboliche :

• Lieve anossia del miocardio : viene aumentato sino al 100% il metabolismo basato sul glucosio, prevalentemente tramite glicolisi anaerobia con produzione di acido lattico.
• Periodo postprandiale : per l'elevato apporto di glucosio e secrezione d'insulina viene aumentato il metabolismo aerobio del glucosio - sino al 30% della richiesta metabolica - e diminuito quello degli acidi grassi - sino al 30%
• Esercizio fisico : per l'elevato arricchimento in acido lattico del plasma viene aumentato il metabolismo aerobio del lattato - sino al 30% della richiesta metabolica.

Irrorazione sanguigna del cuore : l'irrorazione sanguigna del miocardio avviene a carico del circolo coronario, ovvero un sistema composto da due grosse arterie - coronaria destra e coronaria sinistra - prelevanti il 5% della gittata cardiaca (250 ml/min a riposo) direttamente dai seni di Valsalva dell'aorta ascendente, e regolanti la propria resistenza e la propria portata in base a segnali periferici, adattandosi sia alle esigenze metaboliche del muscolo (ADP, adenosina, H+) sia agli sbalzi esogeni di pressione arteriosa (mantenendo costante la pressione nei capillari miocardici)

Regolazione miogena : è reattiva all'aumento o alla diminuzione dello stiramento pressorio delle pareti vascolari, rispondendo con una reazione uguale e contraria di modificazione della compliance cellulare, al fine di bilanciare l'aumento della pressione all'interno delle arteriole miocardiche e dei corrispettivi capillari.

Regolazione tramite segnalatori : sono sensibili a tutti i segnali di aumento della risposta ipossico-lattacida del muscolo cardiaco; in particolare l'acidificazione del plasma via acido lattico, la liberazione di adenosina, e la carenza di ossigeno.

• Coronaria di destra : origina dal seno di Valsalva di destra, per decorrere lungo il solco atrio-ventricolare (coronarico) del ventricolo destro (irrorandone completamente la porzione laterale) e continuare, nell'80% dei casi di dominanza destra, anche nel solco coronarico posteriore, dove origina sia l'arteria interventricolare posteriore (che irrora la faccia posteriore dei due ventricoli) sia l'arteria nodale, che irrora il NAV.

• Coronaria di sinistra : origina dal seno di Valsalva di sinistra, per biforcarsi sulla parete anteriore del cuore nell'arteria interventricolare anteriore, che irrora le facce anteriori di entrambi i ventricoli scorrendo caudalmente nel solco interventricolare anteriore, e nell'arteria coronarica posteriore o circonflessa, che continuando a sinistra nel solco atrio-ventricolare (coronarico) del lato ottuso del cuore, irrora la maggior parte della porzione laterale del ventricolo sinistro; nel 19% dei casi - dominanza sinistra - l'arteria coronaria obliqua continua nell'arteria interventricolare posteriore, scorrendo nel solco interventricolare posteriore, e nell'arteria nodale irrorante il NAV.

Imp : nella maggior parte delle persone è tributaria dei 2/3 del cuore sinistro, quindi la sua stenosi può causarmi una cardiomiopatia ischemica molto importante e grave.

Irrorazione a ramo terminale : questo concetto è molto importante poiché, siccome ogni ramo delle arterie coronarie va, individualmente, ad irrorare una sola porzione di miocardio (senza circoli collaterali anastomotici) la stenosi di uno di questi vasi mi determina la sicura ischemia del territorio miocardico direttamente associato.

REGOLAZIONE DELLA PERFORMANCE CARDIACA : la gittata sistolica a parità di lavoro cardiaco viene data dal volume interno delle camere cardiache e dall'entità di accorciamento delle fibre sarcomeriche; quest'ultima caratteristica può essere modificata dalla contrattilità cardiaca, dal precarico, dal postcarico applicati ai ventricoli; in un sistema cardiocircolatorio sano, tuttavia, la modifica di solo uno di questi parametri porta ad un bilanciamento in grado di mantenere costante la funzionalità cardiaca.

Precarico : è il volume telediastolico delle camere ventricolari (in particolare del ventricolo sinistro) prima della sistole, espresso anche come pressione intraventricolare telediastolica, che determina la lunghezza dei sarcomeri del muscolo ventricolare; in genere per la legge del cuore di Frank Starling la gittata cardiaca aumenta all'aumentare del precarico questo perché :

• Migliora il rapporto tra le fibre pesanti e leggere : il rapporto tra le fibre pesanti e quelle leggere aumenta sino alla lunghezza sarcomerica ottimale di 2,2 um, alla quale ho la massima gittata possibile (escludendo stimolazioni autonome del cuore) e dopo la quale la gittata cardiaca è destinata a diminuire.
• Migliora la sensibilità delle fibre al calcio "attivazione dipendente dalla lunghezza" : il rapporto tra il calcio ed il sarcomero diviene più semplice e più efficiente più le fibre sono distaccate fra loro.

Motivazione citologica della legge di Frank Starling (come spiegato da Mongillo) : tra le linee Z dei sarcomeri sono tese delle lunghe proteine conformate a molla - proteina Titina - che connettono le teste di una stessa tropomiosina alle due linee Z adiacenti, componendo un ponte distensibile fra sarcomeri differenti, in modo da consentire sia una certa elasticità del sarcomero e quindi del muscolo (variabile da individuo a individuo in base all'isoforma della titina posseduta) mantenendo contemporaneamente in sede la tropomiosina anche con cambiamenti conformazionale del miocita; sostanzialmente, un allungamento del cardiomiocita porta ad un tensionamento delle proteine Titina, queste tenderanno i segmenti della linea Z posti tra le porzioni di attracco delle actine, avvicinandole e quindi avvicinando quest'ultime alle tropomiosine; l'avvicinamento tra actine e miosine aumenta l'efficienza di contrazione sino ad un picco massimo dopo il quale le proteine sono troppo vicine per essere funzionali.

Viene determinato da :

• Volemia
• Ritorno venoso (posizione del corpo, pressione intratoracica, pressione intraperitoneale, tono venoso, azione di pompa dei muscoli scheletrici)
• Contrazione atriale

Contrattilità del miocardio : genericamente è l'efficienza con la quale il cuore converte la pressione telediastolica - ossia il precarico - in gittata cardiaca - ossia in lavoro pressione volume; può essere valutata con un grafico pressione telediastolica/lavoro pressione/volume sistolico.

• Cuore insufficiente e malato : ho un minore lavoro pressione-volume ventricolare con una maggiore pressione telediastolica, quindi ho una bassa efficienza cardiaca, causante insufficienza cardiaca.
• Cuore in salute : ho un maggiore lavoro pressione-volume ventricolare con una minore pressione telediastolica, quindi ho una elevata efficienza cardiaca.

Viene determinato da :

• Calcio intrasarcoplasmatico
• Stimolazione adrenergica
• Periodo cronotropo positivo : ricorda il fatto della frequenza e della maggiorazione del Ca nel reticolo sarcoplasmatico.
• Fibrosi, necrosi, ischemia, rimodellamento ventricolare
• Alterazioni genetiche delle proteine miocardiche

Postcarico : è la tensione che il ventricolo sviluppa durante l'eiezione sistolica, ovvero la forza che mi si oppone all'accorciamento dei sarcomeri miocardici; essa è direttamente proporzionale alla pressione sistolica massima di eiezione che il ventricolo deve opporre per farmi uscire il sangue nel tronco aortico ed inversamente all'efficienza del ventricolo.

• Esempio di cascata patologica del cuore :
a. Cuore diviene poco contrattile
b. Il ventricolo si dilata maggiormente
c. Aumenta il postcarico del cuore
d. Diminuisce la gittata cardiaca
e. Diminuisce la pressione arteriosa
f. Risposte autonome e ormonali che mi aumentano la pressione sistemica (ortosimpatico e renina)
g. Peggiora il postcarico del cuore --> d.
h. Insufficienza scompensata del cuore.

Viene determinato da :

• Elasticità dell'albero arterioso : capacità della compliance dell'albero arterioso di ammortizzare il picco pressorio sistolico, e quindi, di abbassare la pressione di eiezione che consenta al ventricolo destro o sinistro di espellere sangue nell'aorta.
• Resistenza vascolare periferica : determina la pressione arteriosa sistemica, quindi la pressione diastolica dell'aorta e quindi la pressione che deve superare il ventricolo sinistro per espellere il sangue nell'aorta.
• Volemia : un aumento della volemia aumenta la pressione vascolare e quindi il postcarico che deve superare il cuore per immettere sangue nell'aorta.
• Legge di Laplace : più aumento il raggio del cuore maggiore sarà la tensione che il cuore deve esercitare per ottenere ila medesima pressione di eiezione, e quindi, maggiore sarà il lavoro per una minore gittata cardiaca.

SISTEMA CARDIOVASCOLAR E INVECCHIAMENTO : l'invecchiamento progressivo dell'individuo porta a modificazioni nel sistema cardiovascolare che lo rendono sempre meno efficiente e sempre più disfunzionante, sino a culminare, in taluni casi, in insufficienza cardiaca, in arresto cardiaco per fibrillazione o in infarto cardiaco con morte immediata.

Modificazioni delle camere cardiache :
• Diminuzione del volume del ventricolo sinistro : diminuzione del volume, in particolare dalla base all'apice del ventricolo stesso.
• Aumento del volume dell'atrio sinistro
• Setto interventricolare sigmoide : protrusione per "spanciamento" della porzione basale del setto ventricolare all'interno del cono di efflusso del ventricolo sinistro.
Modificazioni delle valvole cardiache :
• Calcificazione della valvola aortica : determina, nella maggior parte delle volte, una stenosi aortica con difficoltà di efflusso del ventricolo sinistro, aumenta il postcarico ventricolare.
• Calcificazione dello scheletro anulare della valvola mitrale : da anche in questo caso stenosi della valvola stessa.
• Inspessimento fibroso delle cuspidi : le cuspidi, inspessite, perdono di elasticità e di flessibilità e possono sporgere patologicamente all'interno dell'atrio simulando un prolasso.
• Escrescenze delle cuspidi : sono delle escrescenze filiformi fibrose, originate dalla riorganizzazione fibrosa di piccoli trombi valvolari, che protrudono dai margini liberi delle valvole nelle camere cardiache.
Miocardio : con la vecchiaia il miocardio va in contro ad una perdita progressiva di cardiomiociti, sostituiti con cellule fibrose non funzionali.
• Aumento di massa : per bilanciare la sostituzione dei suoi componenti contrattili con componenti fibrosi no attivi deve aumentare le miofibrille dei cardiomiociti rimasti, causando, di fatto, un'ipertrofia abbastanza marcata.
• Aumento del grasso subepicardico : il grasso supepicardico aumenta, soprattutto sulla faccia anteriore di ventricoli ed atrii.
• Depositi di pigmenti e degenerazioni associate : deposito di lipofuscina e sviluppo di atrofia marrone, deposito di scarti del metabolismo del glicogeno con sviluppo di atrofia basofila, e deposito di amiloide con degenerazione infiammatoria dei miocardiociti.
Aorta :
• Dilatazione dell'aorta ascendente con spostamento a destra
• Allungamento tortuoso dell'aorta toracica
• Depositi calcifici
• Frammentazione dell'elastina e fibrosi
• Arterosclerosi

PATOLOGIE LEGATE CUORE : la maggior parte delle disfunzioni cardiovascolari possono determinare una delle disfunzioni diagnosticabili tra le seguenti :

• Insufficienza cardiaca : viene determinata dal fatto che il muscolo si contrae debolmente, o non si riempie a sufficienza per la diminuzione dell'elasticità ventricolare.
• Ostruzione al flusso di eiezione : le ostruzioni possono essere dei vasi arteriosi in genere, aumentando la pressione sistemica e quindi il postcarico, o possono essere delle valvole, impedendo lo svuotamento delle camere cardiache.
• Rigurgito valvolare : situazione data dall'insufficienza delle valvole che separano i ventricoli con le altre camere, con rigurgito aortico nel ventricolo, per insufficienza aortica, o rigurgito del ventricolo nell'atrio, per insufficienza delle valvole atrio-ventricolari.
• Shunt arterovenosa : flusso di comunicazione, acquisito o connatale, tra il ventricolo destro ed il ventricolo sinistro, portando ad una comunicazione di sangue tra il sistema venoso e quello arterioso, senza il passaggio per la piccola circolazione polmonare.
• Disordini di conduzione elettrica : sono tutte quelle situazioni nelle quali l'impulso elettro-tonico è condotto o generato impropriamente, generando aritmie pericolose, disfunzioni nella ripolarizzazione e, al termine, sviluppo di fibrillazioni ventricolari con asistolia e morte.
• Rottura delle camere cardiache o delle radici dei grandi vasi : questo può occorrere per tutti i danni esogeni all'apparato cardiovascolare - proiettili, coltelli ecc… - e per tutte le degenerazioni connatali o acquisite della parete dei grandi vasi e del miocardio ventricolare - aneurisma o infarto.

INSUFFICIENZA CARDIACA : situazione nella quale il cuore, destro e/o sinistro, è così ipocontrattile o così poco distensibile da utilizzare già la massima riserva funzionale in tutte le situazioni metaboliche dell'organismo; per aumentare la propria gittata, quindi, necessiterà di un maggiore aumento della pressione venosa centrale di precarico e, qualora l'insufficienza fosse marcata, della costante attivazione dei meccanismi di compenso a lungo termine - rimodellamento ventricolare o a breve o medio termine - meccanismi neuroumorali.

• Differenza dallo scompenso cardiaco o insufficienza cardiaca scompensata : situazione nella quale il cuore, già al massimo dei meccanismi compensativi neuroumorali e fisiologici, non riesce più ad assicurare una perfusione sufficiente (gittata sufficiente) con un volume telediastolico inferiore alla soglia di edema polmonare; in pratica, il cuore è così ipocontrattile che una grandissimo aumento della pressione di riempimento diastolico non è più in grado di raggiungere la normale gittata per la perfusione a riposo.

Concetto di riserva funzionale del cuore : la riserva funzionale del cuore è il margine di aumento della frazione di eiezione del cuore ottenuto tramite l'aumento massimo del suo precarico - sino a condizioni edematose - ovvero, seguendo semplicemente la legge di Frank Starling; questo normalmente avviene tramite :
• Aumento inotropo positivo della pompa cardiaca : questo per la maggiore distanza delle linee Z dei sarcomeri, e quindi coppie massime di actomiosina, per l'aumento della sensibilità dei sarcomeri al calcio, e per il maggiore ingresso (e quindi picco massimo intracellulare) di calcio nel cardiomiocita.
• Aumento cronotropo positivo del cuore : effetto principale durante la regolazione intrinseca tramite fenomeno di Frank Starling, ottenuto aumentando la velocità d'insorgenza dei picchi di calcio intracellulari (per la maggiore attivazione dei canali DHPD) e per la maggiore frequenza di depolarizzazione raggiunta dal nodo senoatriale (che viene stimolato dallo stiramento della parete dell'atrio destro)

Cause principali : sono tutti quei fattori che mi vanno ad aumentare la tensione delle pareti ventricolare al fine di mantenere la normale gittata cardiaca vitale per l'individuo.

• Danni acuti al miocardio : danni come una stenosi acuta delle valvole, un sovraccarico pressorio ipertensivo acuto o un infarto acuto al miocardio possono far apparire successivamente un quadro di degenerazione da IC per continuazione del danno nel tempo.
• Danni cronici al miocardio : danni come una cardiomiopatia ischemica aterosclerotica stabile, ed il sovraccarico cronico da aumento del postcarico possono causarmi un quadro di IC dopo molto tempo, con un'insorgenza molto insidiosa poiché poco sintomatologica.

MECCANISMI DI ADATTAMENTO ALL'INSUFFICIENZA CARDIACA : l'insufficienza cardiaca attiva numerosi sistemi di adattamento per mantenere la gittata cardiaca compatibile con la vita, che, in un cuore normale, si attivano solamente per brevi periodi di tempo (ossia a necessità di tipo fisiologico da superlavoro); questi possono mascherare inizialmente (e per lunghi periodi) i segni dello scompenso cardiaco, facendolo sviluppare in modo subclinico e quindi più subdolo, ma la loro costante e non fisiologica attivazione può portare allo sviluppo di meccanismi fisiopatologici aggravanti terminalmente la patologia.

• Motivazione evolutiva della cardiotossicità nella cronicizzazione dei fattori di adattamento : i fattori di adattamento cardiaco si sono evoluti per migliorare la fitness dell'individuo nel breve periodo, ovvero per tutta la durata della vita riproduttiva (stimata attorno ai 40'anni) e non per vivere più a lungo; eventuali problemi che possano insorgere, quindi, a 60 o 70'anni, non interessano alla natura, e quindi non sono stati evitati.

Meccanismi di adattamento a lungo termine - rimodellamento cardiaco : più che un meccanismo di adattamento è la principale reazione patologica, a lungo termine, del miocardio ventricolare a tutte le stimolazioni biomeccaniche (da aumento del postcarico a quello del precarico), infiammatorie (citochine infiammatorie), e neuroumorali (catecolamine ed angiotensina II) che intervengono in modo cronico nell'insufficienza cardiaca; esso comprende tutte le variazioni di forma, di massa e di volume che possono aggravarmi o causarmi in modo indipendente un aumento della IC tramite :

• Aumento del raggio ventricolare : per la legge di Laplace mi aumenta automaticamente la tensione che i cardiomiociti mi devono opporre per mantenere la medesima frazione di eiezione, si ha un peggioramento del postcarico e quindi maggiore ischemia del miocardio e stimolazione di fattori infiammatori, fibrotici ed ipertrofici.
• Assottigliamento del miocardio funzionale : (per tutte le forme di insufficienza sistolica con ampliamento del volume telediastolico) e quindi una riduzione della contrattilità.
• Insufficienza mitralica o della tricuspide : si ha un tethering ovvero un impedimento meccanico della funzionalità dei muscoli papillari, con possibile spanciamento della valvola in atrio e 3 successivi risultati :

Peggioramento dell'edema venoso per l'aumento della pressione di riempimento
Aumento del volume atriale con possibile fibrillazione o flutter atriale e perdita di efficienza del cuore
Diminuzione della frazione di eiezione del cuore con aumento del sovraccarico emodinamico

Stimolazione biomeccanica : fibre da stress continuamente tese tra i miocardiociti, mi stimolano la via delle MAP chinasi, che mi porta all'attivazione dell'AKT e alla stimolazione dell'ipertrofia simile a quella fisiologica ma costitutiva : mi aumenta la trascrizione di mTORC1 e mi diminuisce la trascrizione di FOX3.

Stimolazione neuroumorale cronica : un aumento della secrezione di catecolamine e di angiotensina II porta alla stimolazione dei geni embrionali dell'ipertrofia patologica, con la stimolazione di forme citoscheletriche embrionali meno efficienti, e di ipertrofia senza neoangiogenesi.

Stimolazione infiammatoria : per l'estrema tensione dei cardiomiociti e per un'eventuale origine infartuante o flogistica dell'insufficienza cardiaca, i fattori proinfiammatori primari (TNF, IL1beta) mi stimolano i recettori delle MAPkk con conseguente attivazione di ipertrofia patologica senza neoangiogenesi.

Meccanismi di adattamento a breve termine : normalmente mi aumentano la contrattilità del miocardio ovvero l'efficienza con la quale esso mi trasforma pressione telediastolica in frazione di eiezione, tuttavia, se stimolati in modo cronico possono determinarmi un aumento del rimodellamento ventricolare e/o una diminuzione della contrattilità che mi acuiscono la IC.

• Aumento del riempimento telediastolico per la legge di Frank Starling :

Effetto fisiologico : l'aumento del precarico, e quindi del tensionamento dei sarcomeri del miocardio, determina un aumento della contrattilità cardiaca (sia in modo inotropo, che prevalentemente cronotropo) destinato ad incrementare la frazione di eiezione.

Effetto fisiopatologico : aumento della tensione della parete del muscolo cardiaco e dei sarcomeri dello stesso, questo mi porta sia ad un aumento del postcarico sia ad una riduzione della contrattilità cardiaca

• Stimolazione biomeccanica dei geni per l'ipertrofia non fisiologica (con fibrosi e ipertrofia miocardica) : mi stimola i geni che mi producono ipertrofia endocardica direttamente e quelli che mi producono fattori paracrini di autostimolazione ipertrofica (angiotensina II, endotelina, TNF) che mi aumentano la dimensione dei cardiomiociti e la deposizione di matrice fibrotica disorganizzata e non funzionale.
• Ischemia del subendocardio : mi causa morte apoptotica dei cardiomiociti per ischemia cronica e per aumento dello stresso ossidativo causato dall'espressione dei geni TNF, endotelina ed angiotensina II.
• Aumento del volume di riempimento telediastolico : un aumento del raggio del miocardio, determina, come prima affermato, un aumento del postcarico e quindi ulteriore IC.

• Aumento della secrezione di catecolamine :

Effetto fisiologico : le catecolamine dovrebbero aumentare il precarico ed aumentare la contrattilità del miocardio, ovvero l'abilità del miocardio di trasformare il precarico in frazione di eiezione (innalza la frazione di eiezione al medesimo precarico), andando sia ad innalzare il ritorno venoso (tramite costrizione delle vene), sia ad aumentare il metabolismo delle cellule cardiache (stimolando l'attività metabolica dei miocardiociti), sia ad aumentare l'attività delle pompe SERCA, dei canali DHPD e dei canali RYR2.

Effetto fisiopatologico : mi determinano una "veloce" riduzione della contrattilità del miocardio, tramite un aumento dell'apoptosi dei miocardiociti, un aumento della produzione di ROS, una diminuzione del metabolismo aerobio (con lipotossicità e debito di ATP), una diminuita concentrazione sarcoplasmatica di Ca, una riduzione della sensibilità adrenergica (nell'abbondanza di catecolamine), una diminuzione della produzione di noradrenalina, ed espressione di geni embrionali, con diminuita efficienza cardiaca (per modificazioni citoscheletriche) e ipertrofia cardiaca non neoangiogenetica.

• Aumento diretto dell'apoptosi dei cardiomiociti : la stimolazione cronica dei recettori beta 1 adrenergici causa, sia con un aumento del metabolismo mitocondriale e quindi della produzione di ROS citotossici, sia con l'apertura dei megacanali mitocondriali tramite PKA iper-attiva, un aumento della morte apoptotica dei cardiomiociti (la stimolazione dei recettori beta 2 porta ad un aumento della sopravvivenza e dell'ipetrofia miocardica); siccome i cardiomiociti umani possiedono una maggioranza di recettori beta 1 su quelli beta 2 per un rapporto 60/40 o 70/30, allora con la stimolazione adrenergica cronica (durata di mesi) si avrà una perdita di miocardio funzionale con riduzione della contrattilità.

• Diminuita concentrazione sarcoplasmatica di calcio : l'aumento della concentrazione di PKA porta, inizialmente, ad un aumento del rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico, per disinibizione della RYR2 mediante fosforilazione del suo inibitore la calstabina, tuttavia bilanciato da un miglioramento della velocità di captazione del calcio sarcoplasmatico nell'RS mediante disinibizione della pompa SERCA (tramite fosforilazione inibitoria del suo inibitore, il fosfolambano, mediante PKA), quindi un aumento della contrattilità; tuttavia, al contrario della RYR2, una stimolazione cronica del fosfolambano porta ad una downregulation permanente della SERCA, con conseguente minore captazione del calcio nel reticolo sarcoplasmatico e progressivo impoverimento del calcio nel cardiomiocita con diminuzione della contrattilità a lungo termine.

• Desensibilizzazione alle catecolamine nell'abbondanza dei ligandi : la stimolazione cronica dei recettori adrenergici in generale, quelli beta e quelli alfa, porta sia all'attivazione di una chinasi delle proteine Gs - GPRK2 - che fosforila la proteina G dei recettori conducendola all'ubiquitina ligasi e al proteasoma per la sua degradazione, quindi downregolando il recettore 7tm, sia una alla upregulation della fosfodiesterasi che ne diminuisce costitutivamente la segnalazione; questi due effetti provocano, una diminuzione dell'effetto adrenergico sui recettori Beta 1 dei cardiomiociti, dowregolati, ed una diminuzione dell'inibizione a feedback negativo della secrezione di catecolamine tramite recettore alfa 2 delle cromaffini surrenaliche, con conseguente aumento della produzione di catecolamine (e di vasocostrizione venosa, con aumento continuo del precarico)

• Apoptosi per diminuzione del metabolismo aerobio mitocondriale : la continua stimolazione calciodipendendte dei mitocondri ne accelera il metabolismo ossidativo, questo fattore (inizialmente opportuno e benevolo) aumenta la produzione di ROS nel mitocondrio; la produzione di ROS causa danni al mtDNA che reprimono la funzione mitocondriale e aumentano ulteriormente la produzione di ROS; l'aumento dei ROS intracellulari provocano un aumento della produzione di HIF1 attivo, che, a propria volta, va sia a sopprimere la trascrizione di geni mitocondriali via inibizione i C-myc, sia va a sottrarre piruvato al mitocondrio tramite attivazione della PDK1 che fosforila inattivando la piruvato deidrogenasi e quindi l'ingresso del piruvato nel mitocondrio come Acetil-CoA.

Lipotossicità : un diminuito metabolismo aerobio degli acidi grassi (per una diminuita massa mitocondriale) elimina la funzione della navetta a carnitina per gli acidi grassi e concentra gli stessi nella cellula, dando steatosi e quindi apoptosi per sofferenza dei cardiomiociti.

Debito energetico : siccome i cardiomiociti per mantenere il proprio lavoro sfruttano prevalentemente il metabolismo lattacido, essi accumulano progressivamente un debito di difficile dissoluzione, con acidificazione del citosol e conseguente morte cellulare.

• Diminuzione della produzione noradrenergica : una protratta stimolazione del sistema noradrenergico ortosimpatico, come nel caso dell'assenza protratta di sonno, mi causa un esaurimento di neurotrasmettitore nei neuroni del simpatico, determinandomi una diminuita stimolazione adrenergica e quindi un margine di aumento della contrattilità molto ridotto.

• Espressione dei geni embrionali dell'ipertrofia cardiaca patologica : la stimolazione della PKA (tramite beta2) e della via della calcineurina in modo cronico, nel miocardio ventricolare, provoca un aumento dell'espressione di early genes embrionali - C-fos, C-jun, C-Myc, Erg - che mi stimolano, a propria volta, dei late genes embrionali-fetali cardiospecifici - NFAT, GATA4 e MEF2 - i quali mi causano un ipertrofia spinta della massa ventricolare, aumentando la sintesi delle proteine cardiospecifiche e diminuendomi la loro degradazione, ma con due principali problemi :

Ipertrofia senza sforzo anaerobiotico : questo tipo d'ipertrofia cardiaca, al contrario di quella fisiologica, non avviene con uno sforzo lattacido anaerobiotico del cuore, e quindi, non presenta un sufficiente stimolo alla neoangiogenesi; si viene a creare una grande massa di miocardio poco irrorato e con pochi vasi, nel quale diminuisce la forza contrattile, si ha la perdita di cardiomiociti per apoptosi e si ha l'aumento della fibrosi del cuore e quindi una minore contrattilità cardiaca.

Espressione della catena miosinica beta embrionale : per diminuire la richiesta di ossigeno della massa miocardica viene espressa la catena miosinica Beta embrionale del feto, anche nell'adulto; quest'ultima non possiede la medesima efficienza di quella adulta, causando una minore contrattilità cardiaca.

Aumento della sintesi del fattore natriuretico atriale : per diminuire la massa di sangue, il precarico e quindi la maggiori pressioni telediastoliche del ventricolo, viene trascritto costitutivamente il fattore natriuretico atriale anche dai cardiomiociti del miocardio ventricolare, stimolati come sono dai geni embrionali.

• Secrezione di ormoni antidiuretici e di ormoni vasocostrittori o renina-angiotensina II

Ruolo fisiologico : una diminuita irrorazione del glomerulo renale, data dall'ipotensione (anche da insufficienza cardiaca), mi determina una diminuita filtrazione del filtrato glomerulare, ovvero una diminuita quantità di liquidi e Sali all'interno del tubulo distale; questa ipotonicità della preurina viene percepita dalla macula densa che stimola l'apparato juxtaglomerulare a secernere maggiore renina, attivando più angiotensina II in circolo; quest'ultima aumenta la pressione sanguigna (cioè l'irrorazione dei capillari), la filtrazione renale (ma non la diuresi) ed il precarico (aumentando la gittata), andando a stimolare il riassorbimento dell'acqua nella midollare del rene, la sete e la vasocostrizione periferica.

Ruolo fisiopatologico : un'aumentata secrezione di renina e angiotensina provoca un peggioramento della insufficienza cardiaca, sia per un motivi puramente emodinamici, sia per la sua azione ipertrofizzante negativa sul miocardio.

• Aumento del precarico : l'angiotensina II e la renina aumentano nel medio-lungo periodo la volemia del plasma, ossia il ritorno venoso al cuore e quindi il precarico; questo determina un aumento del volume di lavoro del cuore (se insufficiente sistolicamente) od un aumento di pressione telediastolica (se insufficiente diastolicamente) determinando un peggioramento dell'ipertrofia cardiaca e dell'edema polmonare.

• Aumento del postcarico : l'angiotensina II va ad aumentare la vasocostrizione periferica nel medio-lungo periodo, determinando una maggiore pressione contro la quale il ventricolo deve lavorare, ossia aumentando il postcarico e quindi la stimolazione biomeccanica del ventricolo, causando ipertrofia patologica.

INSUFFICIENZA CARDIACA SISTOLICA : causa più comune di insufficienza cardiaca, accompagnata dalla diminuzione della frazione di eiezione, causata dalla diminuzione della contrattilità del miocardio, nella quale un aumento della gittata cardiaca per aumento del precarico causa un aumento del volume ventricolare piuttosto che un aumento della pressione venosa di riempimento; ossia il cuore lavora a volumi maggiori.

Imp : con una stimolazione ed aumento del riempimento telediastolico il cuore non aumenta la propria frazione di eiezione, anzi, addirittura la diminuisce (mantenendo costante la quantità di sangue che espelle) aumentando di poco la gittata cardiaca ma incrementando di molto il volume di sangue del ventricolo (aumentandone così il postcarico)

Cause primarie :

• Patologie ischemiche del miocardio (con perdita per apoptosi dei cardiomiociti)
• Alterazioni citoscheletriche dei cardiomiociti (acquisite per espressione di geni embrionali o genetiche)
• Sovraccarico di postcarico (per ipertensione arteriosa o stenosi arteriosa)

Frequente variazione morfofunzionale del miocardio :

• Ipertrofia da sovraccarico volumetrico : si ha un'ipertrofia eccentrica dilatativa, con un aumento del volume centrale dei ventricoli per una deposizione di sarcomeri in serie e una parete miocardica che può essere più o meno spessa del normale.

Caratteristiche del disturbo circolatorio :

• Minore edema venoso : si ha una minore pressione al livello delle estremità venulari capillari per via di un minore reflusso atrio-venoso, e quindi, di una minore congestione delle vene centrali.
• Maggiore ipotensione : la diminuzione della forza sistolica del ventricolo provoca una diminuzione della gittata cardiaca che, anche a fronte dei segnali di vasocostrizione, determina una diminuzione della pressione arteriosa di perfusione.

INSUFFICIENZA CARDIACA DIASTOLICA : causa meno comune d'insufficienza cardiaca, accompagnata dal mantenimento o dall'aumento della frazione di eiezione, causata dalla diminuzione dell'elasticità del miocardio ventricolare, nella quale un aumento del riempimento telediastolico mi causa un aumento della pressione ventricolare e venosa centrale piuttosto che un aumento del volume telediastolico; ossia il cuore lavora a pressioni maggiori.

Imp : una qualsiasi stimolazione neuorormonale che mi porti ad un aumento del riempimento telediastolico (in un cuore normale) mi porta invece all'aumento della pressione venosa centrale, senza causare alcun aumento ne della frazione di eiezione ne della gittata cardiaca.

Cause primarie (rimodellamento ventricolare)

• Ipertrofia ventricolare massiva
• Fibrosi miocardica
• Ipertrofia ventricolare da deposito di sostanze e pigmenti (amiloide, collagene, lipofuscina)
• Pericardite costrittiva

Frequente variazione morfofunzionale del miocardio :

• Ipertrofia da sovraccarico pressorio : si ha un'ipertrofia eccentrica costrittiva, con una diminuzione del volume centrale per una deposizione di sarcomeri in parallelo, e una parete miocardica che è sempre più spessa del normale.

Caratteristiche del disturbo circolatorio :

• Maggiore edema venoso : la diminuita elasticità del miocardio ventricolare aumenta il reflusso pressorio nelle vene centrali e quindi la loro congestione; questo porta ad un aumento della pressione di filtrazione delle estremità venulari dei capillari con conseguente edema.
• Minore ipotensione : l'aumento della forza sistolica del ventricolo, assieme all'aumento della pressione e della congestione venosa (che mi diminuisce il deflusso dal torrente arterioso) mi determina una maggiore pressione arteriosa, con un minore effetto ipotensivo (tuttavia non una maggiore gittata)

CLASSIFICAZIONE DEI SINTOMI DELL'INSUFFCIENZA CARDIACA A SECONDA DELLA PARTE DEL CUORE CONSIDERATO : si possono considerare differenti sintomatologie legate all'insufficienza cardiaca rispetto alle due differenti parti del cuore, e quindi di circolazione, colpite; tuttavia è importante sottolineare come l'insufficienza del cuore sinistro, nella maggioranza delle volte, causa anche il sovraccarico e l'insufficienza del cuore destro per la congestione del circolo polmonare.

Insufficienza cardiaca del ventricolo sinistro : insufficienza cardiaca che colpisce essenzialmente il ventricolo sinistro determinante una congestione del circolo polmonare, una stasi del sangue nell'atrio sinistro ed una ipoperfusione tissutale sistemica, può essere suddivisa in :

Disfunzione sistolica : determina essenzialmente una riduzione della perfusione sistemica e della pressione sistemica per diminuzione dell'output ventricolare; è causata da tutti i fattori che mi riducono la contrattilità del miocardio : danno ischemico al miocardio, ipertensione, valvulopatie aortiche o mitrali o malattie del miocardio.

Sintomi ei segni clinici prevalenti :

• Maggiore : ipoperfusione dei tessuti periferici, sindromi encefaliche e sindromi renali
• Minore : edema polmonare e dispnea

Disfunzione diastolica : determina essenzialmente una riduzione dell'aumento della gittata sistemica con l'aumento del ritorno venoso, ovvero, in caso di aumento metabolico dell'organismo, accompagnato da un aumento della pressione venosa polmonare; è causata da tutti i fattori che mi restringono la camera o mi irrigidiscono il miocardio : ipertensione, valvulopatie mitrali o aortiche o malattie del miocardio.

Sintomi e segni clinici prevalenti :

• Maggiore : edema polmonare e dispnea
• Minore : ipoperfusione dei tessuti periferici, sindromi encefaliche e sindromi renali

Sintomatologie e segni clinici tipici (con fisiopatogenesi) : i principali sintomi sono sintomi da ipoperfusione sistemica e da ipertensione polmonare.

Sintomi e segni da ipertensione polmonare : insorgono a causa dell'aumentata congestione del sistema venoso, ad opera dei meccanismi di compensazione e dal maggiore ritorno venoso al cuore non soddisfatto con un aumento della gittata cardiaca.

• Dispnea cardiaca : senso di affaticamento e difficoltà di respiro che insorge e si evolve durante tutta la patologia del sistema cardiaco; inizialmente è osservabile solamente sotto sforzo (per l'aumento del ritorno venoso telediastolico e per la pressione ventricolare telediastolica), con l'evolversi della malattia può comparire con sforzi sempre più lievi, sino a comparire anche a riposo; le cause fisiopatologiche sono :

Versamento di liquido interstiziale ed intralveolare con stimolazione dei recettori juxtacellulari (J) : la stimolazione di questi recettori tramite proteine di sofferenza cellulare provenienti dall'essudato edematoso determina il senso vagale del soffocamento e l'effetto di aumento della frequenza respiratoria con riduzione della profondità della respirazione.

Riduzione della compliance polmonare : l'aumento del versamento di liquido all'interno dell'interstizio polmonare causa una diminuzione dell'elasticità, e quindi della compliance, del polmone con un affaticamento dei muscoli respiratori che devono eseguire un super lavoro rispetto al normale.

Affaticamento dei muscoli respiratori : questo può avvenire sia in seguito al respiro molto frequente della dispnea, sia in seguito alla ridotta compliance polmonare, sia in seguito all'iperperfusione polmonare e alla riduzione del lume dei bronchi e delle vie aeree.

Ortopnea : fisiopatologicamente è determinata dalla ridistribuzione dei liquidi della voluminosa circolazione venosa splancnica alla circolazione polmonare una volta che l'individuo acquista una posizione sdraiata; è sintomatologicamente determinata dall'insorgenza di dispnea e tosse durante la notte, quando l'individuo è sdraiato, e si può risolvere ponendo il soggetto a dormire seduto o sollevato da molti cuscini.

Dispnea parossistica notturna : fisiopatologicamente è determinata dal medesimo processo dell'ortopnea, ma con una maggiore infiltrazione al livello interstiziale, sommata ad un aumento della sezione delle arterie polmonari con conseguente aumento della compressione delle vie bronchiali in ingresso ed ulteriore impedimento alla respirazione; sintomatologicamente è avvertita come un forte senso di soffocamento, insorto dopo 2-3 ore di sonno, che non viene alleviato nemmeno dall'erezione dell'individuo, accompagnato da tosse ed ansimi molto pronunciati.

Respiro di Cheyne-Stokes : forma fisiopatologicamente derivata dalla diminuzione della sensibilità dei centri della respirazione della capnia, ossia del contenuto di CO2 del plasma, insorta con l'aggravarsi della sindrome di insufficienza cardiaca; sintomatologicamente si sviluppa durante il sonno, dove il soggetto ha lunghe apnee, susseguite da rapide boccate d'aria a respiro affannoso.

• Asma cardiaca : sintomi causati dalla compressione della sezione dei bronchi, diminuente di qualche micrometro, tramite l'aumento della pressione interstiziale per infiltrazione del trasudato edematoso; è caratteristica di un quadro intermedio di insufficienza cardiaca sinistra ed è difficilmente diagnosticabile perché confusa con il broncospasmo di origine allergica.

• Edema polmonare con ipossia sistemica : l'aumento dei liquidi all'interno del setto alveolare e all'interno dell'alveolo stesso riduce lo scambio gassoso tra aria alveolare e sangue deossigenato, determinando una diminuzione della saturazione del sangue ed un ipercapnia (con acidosi)

Edema polmonare flash : edema polmonare sviluppato in un soggetto con ventricolo sinistro in insufficienza diastolica, nel quale un aumento della pressione del ritorno venoso del cuore non si riflette in un aumento del volume dell'atrio e del ventricolo di sinistra ma con una maggiore congestione dell'albero venoso polmonare con forte edema, che può provocare morte nel giro di pochi minuti; i segni clinici sono presenza di crepitii e di rantoli all'interno dei polmoni, con l'espettorazione da parte del soggetto di una schiuma rosata (formata da sangue mischiato a surfactante e muco respiratorio)

Sintomi e segni clinici da ipossia ed ipoperfusione sistemica : insorgono a causa della diminuita pressione arteriosa di perfusione e dalla diminuita ossigenazione polmonare del sangue; sono, quindi, tutte sindromi ipossico-ischemiche che mi coinvolgono una molteplicità di organi differenti.

• Iperazotemia prerenale : complicazione da ipoperfusione renale allo stadio avanzato ed ingravescente dell'insufficienza cardiaca, caratterizzato da una ridotta filtrazione glomerulare, con ischemia della midollare del rene (e quindi soppressa funzione di riassorbimento tubulare), e da un accumulo neurotossico di ammoniaca nel plasma.

• Oliguria e nicturia : genericamente il calo della pressione di perfusione die capillari glomerulari porta ad una diminuita produzione di urina durante il giorno per una diminuzione della VGF; inoltre, la posizione sdraiata del soggetto porta ad un aumento del ritorno venoso del sangue sequestrato contenuto negli arti inferiori e nella circolazione mesenterica, determinando un aumento della pressione arteriosa sistemica, della filtrazione glomerulare e della produzione di urina (durante la notte)

• Debolezza muscolare : senso di spossatezza muscolare insorta dal calo di perfusione, e quindi di metabolismo aerobio, delle fibre muscolari scheletriche dato dalla riduzione della funzionalità della pompa cardiaca durante l'esercizio fisico (insufficienza sotto sforzo)

• Encefalopatia ipossica : grave quadro di ridotta funzionalità encefalica di tipo ischemico, inizialmente data dalla semplice ipossigenazione polmonare e successivamente acuita dalla ridotta pressione sanguigna a cavallo delle arterie carotidi, caratterizzato da sintomi progressivamente ingravescenti con il procedere della malattia : irritabilità, difficoltà di attenzione, agitazione, stupor e coma.

Insufficienza cardiaca del ventricolo destro : insufficienza cardiaca che colpisce prevalentemente il ventricolo destro, determinante una congestione del circolo sistemico, una stasi del sangue nell'atrio destro ed un'ipoperfusione del circolo polmonare.

Disfunzione sistolica : determina essenzialmente una riduzione della perfusione e della pressione polmonare per diminuzione dell'output ventricolare; è causata da tutti i fattori che mi riducono la contrattilità del miocardio : danno ischemico al miocardio, ipertensione polmonare, insufficienza sinistra, valvulopatie tricuspidi o polmonari, malattie del miocardio.

Sintomi ei segni clinici prevalenti :

• Maggiore : ipoperfusione dei tessuti polmonari, sindromi encefaliche.
• Minore : edema sistemico

Disfunzione diastolica : determina essenzialmente una riduzione dell'aumento della gittata polmonare con l'aumento del ritorno venoso, ovvero, in caso di aumento metabolico dell'organismo, accompagnato da un aumento della pressione venosa sistemica; è causata da tutti i fattori che mi restringono la camera o mi irrigidiscono il miocardio : ipertensione polmonare, insufficienza sinistra, valvulopatie tricuspidi o polmonari, o malattie del miocardio.

Sintomi e segni clinici prevalenti :

• Maggiore : edema sistemico (encefalopatia ed edema epatico)
• Minore : ipoperfusione dei tessuti polmonari

Cause principali :

• Disfunzione del ventricolo sinistro : la disfunzione del ventricolo sinistro, soprattutto quella diastolica, porta ad un aumento della pressione nella piccola circolazione polmonare, con un aumento conseguente del postcarico del ventricolo destro, determinando alla lunga l'ipertrofia e l'insufficienza cardiaca anche in questo ventricolo.
• Aumento della resistenza nella circolazione polmonare - cuore polmonare : qualsiasi fattore responsabile della vasocostrizione polmonare - riduzione della compliance polmonare, ipossia polmonare prolungata (considerando che l'ipossia stimola la vasocostrizione alveolare) o mal di montagna, apnee prolungate, stenosi vascolare, edema polmonare - può causarmi un aumento del postcarico del ventricolo destro, con conseguente aumento del postcarico ed insufficienza cardiaca destra.

Sintomatologia e segni clinici (con fisiopatogenesi) : l'insufficienza del cuore destro mi causa una ipoperfusione polmonare ed un aumento della pressione venosa sistemica.

Segni e sintomi legati all'ipertensione sistemica : insorgono a causa dell'aumentata congestione del sistema venoso, ad opera dei meccanismi di compensazione e dal maggiore ritorno venoso al cuore non soddisfatto con un aumento della gittata cardiaca.

• Edema e congestione epato-splenica : la circolazione splenica e la circolazione portale sono molto sensibili all'aumento della congestione venosa, determinando un epatosplenomegalica dolorosa (per lo stiramento della capsula) con lo sviluppo, in caso di grave insufficienza cardiaca destra, di sclerosi epatica attorno alla vena centrolobulare - sclerosi cardiaca - o addirittura cirrosi epatica cardiaca.

• Edema e congestione della pleura : essendo i vasi pleurali di origine sistemica, ed essendo estremamente permeabili, un aumento della congestione sistemica porta ad un aumento della quantità di essudato nella cavità pleurica con un elevata difficolta respiratoria.

• Edema e congestione del peritoneo : può andarmi a riversare una quantità di liquido all'interno della cavità peritoneale sino a circa 1L di essudato, determinandomi una severa ascite addominale.

• Edema e congestione del pericardio : essendo i casi pericardici molto permeabili al plasma anch'essi causano l'accumulo di essudato nella cavità pericardica con sviluppo di un parziale tamponamento cardiaco (come nel caso della pericardite costrittiva)

• Edema e congestione sottocutanea nelle porzioni declivi del corpo : si può avere un riversamento edematoso nel sottocutaneo delle caviglie e della porzione pretibiale, a volte anche della zona sacrale e, in casi gravi, un elevato versamento generalizzato - anasarca.

• Edema e congestione dei vasi del rene : determina una disfunzione nell'attività di filtrazione glomerulare renale, producendo una elevata ritenzione idrica, aumentando l'edema generalizzato periferico e causando elevati livelli di ammonio nel sangue, responsabile della neurotossicità

• Edema e congestione cerebrale : si sviluppa in caso di grave insufficienza cardiaca destra ed è responsabile dello sviluppo di sintomi molto simili a quelli della sindrome ischemica cerebrale (anche poiché solitamente è accompagnato con un'ipossia sanguigna da scarsa perfusione polmonare)

Segni e sintomi legati all'ipotensione polmonare : insorgono a causa della diminuita funzione propulsiva, o contrattilità, del ventricolo destro.

• Ipossia e ridotta saturazione del sangue : essendo la perfusione polmonare abbastanza carente, anche con ventilazioni elevate, si avrà una bassa ossigenazione e saturazione del sangue con l'ossigeno.

FARMACI DA UTILIZZARE PER IL TRATTAMENTO ED IL RALLENTAMENTO DELL'INSUFFICIENZA CARDIACA :

Beta-bloccanti : riducono l'attivazione del sistema nervoso ortosimpatico, rallentando la progressione della malattia tramite una riduzione del processo ipertrofico e della perdita apoptotica dei cardiomiociti; devono essere correttamente dosati poiché possiedono la controindicazione di neutralizzare completamente la possibilità del cuore si risolvere eventuali acuti cali di pressione durante esercizi fisici lievi (che possono così causare svenimento)

Diuretici : sono farmaci che mi vanno a diminuire la volemia e quindi sia il postcarico, sia il precarico; nelle prime fasi della malattia non vanno utilizzati poiché il cuore, prima di raggiungere il totale esaurimento della riserva funzionale, deve poter utilizzarla (almeno al massima) e quindi non si può impedire l'aumento del precarico (altrimenti si rischierebbe un calo di perfusione elevato)

Beta-agonisti : sono utilizzati per aumentare acutamente la contrattilità del cuore in soggetti con crisi di edema polmonare acuto da insufficienza cardiaca; non vanno utilizzati sul lungo termine poiché causano un aumento della degenerazione cardiaca e quindi un aumento della mortalità.

Digitale : si lega ai canali del sodio del sarcolemma dei cardiomiociti, andando ad aumentare l'ingresso del sodio nella cellula e quindi lo sfruttamento del controtrasporto Na/Ca sarcolemmale per aumentare il calcio intracellulare, mi migliora l'irrorazione nel breve periodo ma non mi aumenta l'aspettativa di vita poiché alla lunga mi può causare aritmogenesi.

Antagonisti dei canali del calcio : sono attivi per ridurre la vasocostrizione e quindi il postcarico al quale è soggetto il cuore; permettono un rallentamento dell'evoluzione dell'insufficienza cardiaca.

Antagonisti dell'angiotensin converting enzyme : sono dei farmaci che mi diminuiscono la produzione dei angiotensina II, e quindi, l'aumento del postcarico e dell'ipertrofia cardiaca, consentendo un aumento dell'aspettativa di vita del soggetto.

CARDIOMIOPATIE PRIMARIE DA ALTERAZIONE MONOGENICA DEI CARDIOMIOCITI (secondo mongillo) : sono delle cardiomiopatie con vario esito nel rimodellamento ventricolare e tutte conducenti (in modo più o meno intenso) ad insufficienza cardiaca, caratterizzate da una causa primaria nella perdita di funzione in trans o in cis di uno o più geni specifici.

• Cardiomiopatia restrittiva : cardiomiopatia molto rara (circa il 4% delle cardiomiopatie,) caratterizzata dalla deformazione del cuore con arrotondamento compensativo del ventricolo destro e dilatazione atriale, nella quale si ha un'insufficienza diastolica del ventricolo di sinistra (prevalentemente) per l'elevato spessore di parete e fibrosi della massa miocardica; è una patologia con prognosi infausta entro 5 anni dalla diagnosi, caratterizzata da :

Perdita dei cardiomiociti per apoptosi con sostituzione fibrosa
Fibrosi interstiziale del ventricolo sinistro
Ipetrofizzazione dei cardiomiociti
Disfunzione diastolica di rilasciamento
Dilatazione atriale ed ipertensione polmonare
Mantenimento della funzionalità sistolica
Aritmie e morte improvvisa

• Cardiomiopatia dilatativa
• Cardiomiopatia ipertrofica
• Cardiomiopatie congenite del ventricolo destro

Cardiomiopatie da disfunzione acquisita : sono, molto spesso, il risultato della variazione nella funzione di un prodotto genico, ossia di uno shift di espressione genica dei cardiomiociti ottenuto dalla stimolazione del cuore in modo meccanico, infiammatorio o catecolaminergico, influenzando (e non abolendo) l'espressione di molti geni differenti in un fenotipo franco, risultato della "fusione" degli effetti di tutte le variazioni di attività in trans.

Cardiomiopatie genetiche : sono, molto spesso, risultato del loss of function completo o la mutazione della struttura del prodotto genico di un singolo gene importante nelle funzioni cardiospecifiche (o muscolospecifiche) causando una disfunzione istologica ben determinata - basta una proteina per causarmi la disfunzione del cardiomiocita.

ESEMPI DI ALCUNE PROTEINE NOTE DISFUNZIONANTI NELLE CARDIOMIOPATIE :

• Proteine responsabili della proteostasi del cardiomiocita e della cellula muscolare - MuRF-1 e Atrogin-1

Proteostasi : è il mantenimento del corretto tourn-over delle proteine all'interno di una cellula, ovvero, un bilancio (per la cellula corretto) tra sintesi proteica e degradazione proteica tramite autofagia e proteolisi proteasomiale (ubiquitino mediata); è infatti chiaro come se prevale la degradazione si ha atrofia cardiaca, ed invece, se prevale la sintesi proteica si ha ipertrofia cardiaca.

Cardiomiopatia restrittiva da disfunzione di Atrogin-1 :

• Apoptosi dei cardiomiociti con sostituzione fibrotica
• Fibrosi interstiziale
• Ipertrofia compensatoria del ventricolo destro
• Insufficienza diastolica del ventricolo sinistro
• Dilatazione dell'atrio sinistro
• Episodi aritmici

Atriogin-1 : è una importante ubiquitina-ligasi cardiospecifica, che consente di ubiquitinare e mandare alla degradazione proteasomiale molte proteine di segnalazione intracellulare tipiche dei cardiomiociti, tra le quali vi è la CHMP2B di intercomunicazione fra proteolisi ed autofagia.

CHMP2B : è una proteina della classe ESCORT, in grado di traghettare l'autofagosoma dell'autofagia sino al lisosoma, consentendone la fusione in fagolisosoma e, conseguentemente, il recupero degli elementi fondamentali nell'autofagia completa.

Fenomeno fisiopatologico : quando Atrogin-1 è LOF, si ha sia un accumulo di proteine unfolded della classe segnalatoria nel reticolo sarcoplasmatico, sia un accumulo di proteine CHMP2B, che non vengono più degradate.

• l'accumulo di unfolded proteins mi determina la risposta da stress del reticolo, con fosforilazione di eIF2a, che mi attiva eIF4, che mi va a trascrivere GADD34/CHOP, i quali mi stimolano l'apoptosi della cellula.
• l'accumulo di CHMP2B nel citoplasma mi causa un errato processo autofagico (autofagia incompleta) con un accumulo di proteine nel citoplasma e nell'ER che mi porta a 2 fenomeni : apoptosi delle cellule e deplezione dei sarcomeri del singolo cardiomiocita.

Patogenesi : già dalla nascita dell'individuo si avrà un accumulo di proteine all'interno di alcuni cardiomiociti, con morte cellulare per apoptosi e progressiva sostituzione fibrotica del tessuto mancante; con il passare del tempo e l'avanzare della vecchiaia, il numero di cardiomiociti mancanti e trasformati in tessuto fibroso anelastico aumenta oltre una soglia critica, con conseguente sviluppo clinico della malattia di disfunzione diastolica.

• Variazioni morfofunzionali del ventricolo di sinistra : siccome il ventricolo di sinistra possiede una maggiore attività contrattile, e quindi un maggior tournover proteico, la perdita di Atrogin-1 mi causa più velocemente la perdita di tessuto contrattile con sostituzione fibrotica in numerosi foci degenerativi; si ha la perdita della elasticità e della funzione diastolica del ventricolo di sinistra.

Cardiomiocita del sinistro : non presenta un'elevata ipertrofia, ma presenta nuclei neri (in condizione proaptoptotica), piccoli mitocondri, rari sarcomeri ed un reticolo sarcoplasmatico abbastanza espanso per lo stress da accumulo di proteine unfolded.

• Variazione nell'atrio di sinistra : siccome sottoposto ad una più elevata pressione di riempimento esso si caratterizza per una notevole espansione volumetrica sino a 3-4 volte il volume iniziale, questo avviene sia per l'ipertrofia dei miocardiociti atriali (con deposizione di sarcomeri in serie), sia per la deposizione di matrice collagenica nell'interstizio del miocardio atriale.

• Variazioni morfofunzionali del ventricolo di destra : siccome il ventricolo di destra possiede una minore attività contrattile, e quindi un minor tournover proteico, la perdita di Atrogin-1 mi non mi degenera fibroticamente il miocardio, tuttavia, siccome sovraccaricato dal maggior postcarico dato dall'ipertensione polmonare (data dalla disfunzione diastolica del ventricolo sinistro) si inspessisce la sua parete miocardica, acquistando una forma arrotondata - ipertrofia compensativa.

Cardiomiocita del destro : presenta un'elevata ipertrofia di tipo compensatorio, con un aumento del numero di sarcomeri all'interno della medesima cellula, espressione di geni embrionali (come quello della beta tropomiosina), aumento della neoangiogenesi (al contrario dell'ipertrofia patologica) e nessuna tendenza apoptotica.

Cardiomiopatia ipertrofica da disfunzione di MuRF-1 :

• Aumento del rapporto peso del cuore/peso corporeo
• Aumento delle dimensioni medie di tutti i cardiomiociti
• Presenza di fibrosi diffusa in entrambi i ventricoli

MuRF-1 : gene che codifica per una ubiquitina ligasi in grado di segnalare e degradare per via proteasomiale solamente le proteine di origine sarcomerica e non le altre proteine (come faceva Atrogin-1), senza, quindi, dare alcun fastidio alla funzionalità dell'apoptosi.

Fenomeno fisiopatologico : quando MuRF-1 è LOF, si ha una diminuzione della degradazione delle proteine sarcomeriche, con conseguente accumulo dei sarcomeri nei cardiomiociti ed ipertrofia spinta in tutte le cellule cardiache.

• Mutazione delle proteine che regolano l'omeostasi del calcio :

Cardiomiopatia dilatativa per la mutazione del recettore per il fosfolambano : vi sono particolari malattie monogeniche nelle quali il recettore per il fosfolambano è un LOF; questo determina una insufficiente attivazione della pompa serca e quindi, sia una minore contrattilità, sia una maggiore durata del rilasciamento diastolico, con conseguente insufficienza cardiaca sistolica ed un aumento del volume al quale i ventricoli lavorano.

Cardiomiopatia dilatativa per la perdita di funzione della pompa SERCA, dei recettori RYR2 e dei canali DHPR : tutte queste perdite di funzione possono essere acquisite, per esempio, dopo la continua stimolazione del cuore con il sistema adrenergico, o possono essere innate nel soggetto per mutazione genetica; in tutti i casi mi determinano una diminuita contrattilità cardiaca, un'insufficienza sistolica ed un lavoro cardiaco a volumi maggiori.

3. Proteine che mi mediano la funzione intracellulare del calcio :

Cardiomiopatia dilatativa per disfunzione della myosin binding protein C e delle catene leggere della miosina : queste mutazioni, o acquisite dall'espressione di geni embrionali o innate per mutazione genetica, mi vanno a diminuire la forza contrattile del sarcomero e quindi a contrattilità del miocardio, in questo modo determinano insufficienza sistolica, e quindi, lavoro del cuore con un maggior volume.

4. Proteine mitocondriali o legate all'azione del mitocondrio :

Cardiomiopatia dilatativa per mutazione dei canali del potassio ATP dipendenti mitocondriali : una mutazione, solitamente genetica e quindi ereditaria, di questi canali provoca una diminuzione della produzione energetica dei mitocondri del miocardiocita, e quindi, una diminuzione della sua contrattilità e un'insufficienza sistolica, con un lavoro del cuore ad un maggior volume.

Cardiomiopatia dilatativa da mutazione delle proteine che mi regolano l'utilizzo dei substrati bioenergetici : una mutazione, solitamente genetica ma anche funzionalmente legata all'insufficienza cardiaca, di proteine che mi regolano il metabolismo e la produzione energetica del mitocondrio in base alla rapporto di ATP/AMP nella cellula - AMPk - mi determina una bassa contrattilità del miocardio ed un'insufficienza sistolica che mi aumenta il volume di lavoro ventricolare.

5. Proteine che compongono il sarcomero della cellula cardiaca :

Cardiomiopatia simil distrofica da malfunzionamento delle proteine della banda Z o dei dischi intercalari : siccome sono due classi di proteine che tengono uniti fra loro i sarcomeri di differenti cardiomiociti consentendo un determinato grado di comunicazione meccanica tra gli stessi, la disfunzione di queste proteine abbassa la capacità contrattile del miocardio, danneggiandolo e determinando un'insufficienza cardiaca.

Distrofie cardiache da mutazione dei geni per la trasmissione meccanica sarcomero-membrana : mutazione delle proteine sarcolemmali, quali distrofina, distroglicani, lamina, desmina e sarcoglicani determinano un calo della capacità contrattile del miocardiocita, e quindi del miocardio in toto, per un disaccoppiamento tra sarcomeri e membrana plasmatica; si ha un'insufficienza cardiaca con sviluppo d'ipertrofia dilatativa.

6. Proteine che regolano la funzione lisosomiale :

Cardiomiopatie da mutazione delle proteine lisosomiali : essendo i lisosomi fortemente coinvolti nel tournover proteico e nella degradazione del glicogeno, allora, qualsiasi mutazione delle proteine lisosomiali mi può portare ad un'aumentata apoptosi e ad una diminuita contrattilità del miocardio.

CARIDOMIOPATIE ISCHEMICE ACUTE O CRONICHE : epidemiologicamente, nei paesi industrializzati e più sviluppati, sia per l'aumento dell'aspettativa di vita media, sia per la maggiore sopravvivenza dopo eventi acuti miocardici, sia per i peggiori stili di vita (diete iperlipidiche, stress psicofisico, diete ipersodiche e fumo) si è innalzata la statistica di disordini ischemici a cardiovascolari (a carico di coronarie o cervello) dovuti a degenerazione aterosclerotica delle pareti delle grandi e medie arterie.

PLACCA STABILE : placca aterosclerotica non complicata, formata dall'accumulo intimale lipidico intra o extracellulare, pauci-infiammatorio, senza grosse aree necrotiche colliquate e molto uniforme, coperto da una spessa coltre fibrosa anelastica e solida che non ne permette la facile rottura; l'evidenza clinica di tale patologia avviene con la parziale riduzione del flusso sanguigno coronarico a meno del 50% del diametro pre-danno, con una dissociazione tra domanda nutritiva ed offerta di irrorazione.

Caratteristiche strutturali :

• Core necrotico piccolo o assente
• Pochi macrofagi
• Calcificazione ben distribuita all'interno della placca
• Cappuccio fibroso molto spesso

Se si vuole considerare la natura della placca fibro-adiposa, rispetto a quella complicata, la si può paragonare al "copertone di un camion", quindi molto rigida e molto difficile da rompere.

Evoluzione patologica acuta delle placca stabile (fenomeno ischemia acuta/stunning) : quando aumenta la richiesta metabolica del cuore e la dilatazione delle coronarie (o l'aumento della perfusione) non può fornire abbastanza nutrienti per sostenerla (a causa di una placca arteriosclerotica stabile) viene determinata una situazione d'ischemia acuta ma transiente nel tessuto miocardico, con possibile successivo sviluppo di un fenomeno di stunning del miocardio, ovvero un tramortimento dei miocardiociti che non si contrarranno più con la medesima efficienza, anche con la ripresa della vascolarizzazione, della durata direttamente proporzionale al periodo d'ischemia.

Evoluzione patologica cronica della placca stabile :

Ibernazione : fenomeno di cambiamento nell'espressione genica e funzionale delle cellule cardiache, successiva alla stimolazione ripetuta con episodi d'ischemia transiente ma acuta, durante la quale il miocardiocita esprime HIF1alfa e GATA4 in grado di ridurre inizialmente la contrattilità dei miocardiociti, shiftando il metabolismo da aerobico ad anaerobico, per poi modificare permanentemente la struttura sarcomerica dei miocardiociti, con una riduzione permanente dell'efficienza cardiaca (pur a cellule vive) e sviluppo d'insufficienza.

Apoptosi : fenomeno di cambiamento definitivo del miocardiocita, dopo molti successivi eventi di stunning, durante il quale la cellule entra nella morte programmata, lasciando lo spazio tissutale alla proliferazione fibrosa del miocardio e quindi all'insufficienza cardiaca di tipo sistolico o di tipo diastolico.

PLACCA INSTABILE : placca aterosclerotica complicata, formata dall'accumulo intimale lipidico intra o extracellulare di tipo necrotico e infiammatorio, con grosse aree colliquate a pH acido e calcificazioni poco uniformi, coperto da una sottile e degradata colte fibrosa con una facile tendenza alla rottura; l'evidenzia clinica di tale patologia avviene con la parziale riduzione del flusso sanguigno coronarico ed una dissociazione tra la domanda nutritiva e l'offerta di irrorazione.

Caratteristiche strutturali :

• Core necrotico molto grande
• Molti macrofagi attivati con risposta idrolitica ossidativa degradante il cappuccio fibroso
• Proliferazione di un fitto gomitolo vascolare, irrorante la placca, in grado di danneggiarsi e creare emorragie.

Se si vuole considerare la natura della placca instabile, rispetto a quella complicata, la si può paragonare ad una pallina antistress, quindi poco rigida e dalla rottura estremamente semplificata.

Evoluzione patologica acuta della placca stabile (ischemia acuta) : quando una placca aterosclerotica si rompe per eventi traumatici vascolari, causa, sia l'immissione di materiale lipidico a bassa densità nel circolo sanguigno, con ulteriore irritazione dell'endotelio e la possibilità di embolizzazione, sia la stimolazione dei fattori pro-trombotici e della coagulazione fibrinica, con formazione di un tappo vascolare, in grado di ostacolare completamente il flusso sanguigno (direttamente o tramite embolizzazione) creando un'ischemia acuta con esito dipendente dalla grandezza del vaso e dalla velocità di trombolisi.

• Dopo circa 20 minuti di assenza di circolazione, quindi d'ischemia, sopraggiunge la morte per necrosi dei cardiomiociti, quindi la situazione irreversibile.

Infarto con sopraslivellamento del tratto ST - transmurale : (con mortalità del 20-30% sul breve-medio termine) infarto transmurale (ossia coinvolgente tutta la parete ventricolare) caratterizzato dalla occlusione brusca e quasi totale di tratti di arteria coronaria tramite trombosi da rottura di placca o embolia coronarica, in arterie senza alcun evento ischemico precedente (che possa aver promosso microcircoli collaterali); questo infarto è caratterizzato da un sopraslivellamento del tratto ST, accompagnato dalla produzione di onde Q con una probabilità dipendente dalla dimensione dell'area infartuata.

Entità del danno :

• Territorio di occlusione
• Tempo di occlusione e di rivascolarizzazione
• Livello di pervietà residua
• Presenza di vasi collaterali e portata massima di questi
• Metabolismo dell'area miocardica
• Fattori endogeni trombolitici
• Adeguatezza della riperfusione coronarica dopo intervento medico

Indicatori sierici dell'infarto : tutti i marcatori sierici dell'infarto, specifici o meno, sono genericamente proteine contenute all'interno dei miocardiociti che, una vota liberate tramite la loro necrosi coagulativa in modo direttamente proporzionale all'estensione del danno, vengono catturati dal sistema linfatico e rilasciati per lungo tempo (mantenendone alti i livelli in modo costante) nel torrente sanguigno venoso.

• Troponine miocardio specifiche TnT e TnI : siccome sono delle proteine presenti solamente nel miocardio e non nella muscolatura scheletrica, e la loro concentrazione plasmatica normale è molto bassa (quasi inesistente), la loro presenza è marker diagnostico specifico dell'infarto STEMI; il loro livello aumenta, generalmente, di 20 volte, mantenendosi tale per circa 7-8 giorni dopo l'evento primario.
• Cheratinfosfochinasi isoenzima MB : è una proteina presente prevalentemente nel tessuto miocardico e secondariamente in altri tessuti scheletrici (ciò ne da una specificità diagnostica minore delle troponine cardiospecifiche) per la quale, un aumento del rapporto massa CK-MB/attività CK >2,5 è suggestivo di un infarto ST, ma non diagnostico.
• Leucocitosi polimorfonucleata ed eritrosedimentazione : compaiono entro poche ore dall'inizio del processo infartuale, per poi permanere per 1-2 settimane al massimo dopo la lesione primaria.

Fattori di rischio per lo STEMI :

• Ipercoagulabilità
• Angina instabile (placche aterosclerotiche complicate)
• Iperlipidemia
• Ipercoagulabilità
• Collagenopatie
• Cocainismo
• Trombi o masse cardiache

Sintomi immediati dell'infarto STEMI : nella maggior parte dei casi (ma non nella totalità) è sintomatico, con un dolore profondo, oppressivo, viscerale (occasionalmente come una pugnalata o un bruciore) simile ma più intenso di quello dell'angina pectoris, nella porzione centrale del torace e nell'epigastrio, irradiato alle braccia (prevalentemente il sinistro) ed occasionalmente sulla schiena, sul collo, sulla mandibola e sull'addome; spesso il tutto è accompagnato da astenia, intensa sudorazione (da iperstimolazione parasimpatica), vomito, nausea, ansia, intensa dispnea ed un senso incombente di morte; a volte può sopraggiungere edema polmonare.

Complicanze sul medio termine :

• Shock cardiogeno : l'infarto fa perdere acutamente la funzione di molti miocardiociti del tessuto muscolare cardiaco determinando sia una diminuzione della contrattilità ventricolare, sia una variazione della geometria della contrazione; tutto questo determina l'impossibilità nel mantenere la corretta pressione arteriosa anche in presenza di meccanismi compensativi neuroumorali, con conseguente sviluppo di ischemia estesa multiorgano ed ischemia estesa cardiaca, portanti rapidamente a morte cerebrale (in 8-10 minuti) e cardiaca (in 30-60 minuti).

• Aneurisma cardiaco : la deposizione di tessuto di granulazione transmurale ed il riassorbimento del tessuto miocardico necrotizzato, determinano un assottigliamento ed una minore resistenza strutturale di tutta l'area interessata all'infarto acuto, comportando l'estroflessione pressoria dell'area necrotizzata ad ogni battito ventricolare, determinando una diminuzione della frazione di eiezione ed un aumento del postcarico (siccome l'area necrotizzata mi si rigonfia tamponando la pressione sistolica ventricolare ed assorbendone il volume, vi sarà minore gittata e minore pressione nel ventricolo)

• Rottura di cuore : la deposizione di tessuto di granulazione acuto, quindi composto da fragile collagene di tipo I e VI e da matasse capillari estremamente fitte, determina un indebolimento complessivo della parete del miocardio, che, sotto le elevate pressioni del ventricolo sinistro può determinarmi l'evoluzione dell'aneurisma cardiaco in rottura di cuore, con fuoriuscita di fiotti sanguigni ad ogni battito e tamponamento pericardico del cuore (arresto cardiaco da tamponamento)

• Arresto cardiaco in seguito a fibrillazione ventricolare : la morte dei cardiomiociti e la formazione di ampie aree ischemiche o necrotiche promuove sia la formazione di pacemaker ectopici ad alta frequenza, sia un rimodellamento elettrico del miocardio in grado di prolungare e suddividere gli impulsi di contrazione ectopici secondo circuiti auto-riverberanti; tutto questo può favorire l'insorgere di tachiaritmie ventricolari prima, e di fibrillazioni ventricolari dopo, con soppressione totale dell'attività della pompa cardiaca, ossia, asistolia ed arresto; avviene nel 50% dei casi in medio o breve termine.

Evoluzione patologica sul lungo termine :

• Insufficienza cardiaca : se il paziente supera tutti i fattori di rischio a medio e breve termine, la sua cicatrice cardiaca verrà efficacemente rielaborata e maturata in un tessuto fibroso più solido e resistente (con meno vasi e collagene più organizzato), questo permetterà una riduzione del rischio di rottura di cuore ma, nella maggioranza dei casi, determinerà una disfunzione a lungo termine data dall'insufficiente contrattilità della parete cardiaca - insufficienza cardiaca.

Infarto senza slivellamento del tratto ST - non transmurale - e angina instabile : sono una serie di insulti alla parete miocardica, soprattutto rivolti alla porzione subendocardica del muscolo, in quanto fisiologicamente meno irrorata, e mai transmurali, causati da otturazioni coronariche transitorie e mai totali, formate dalla rottura di placche aterosclerotiche complicate con formazione di trombi bianchi fragili, da spasmi stenotici intensi della muscolatura coronarica (per stimolazioni tossiche da caffeinismo) o da un'intensa dissociazione richiesta/irrorazione data da una straordinaria attività del miocardio (come nel caso di tachicardia o aritmia); tutte queste condizioni sono caratterizzate da un sottoslivellamento del tratto ST con, a volte, inversione dell'onda T di ripolarizzazione in modo transitorio.

Indicatori sierici dell'infarto NSTEMI e differenza con AI : la necrosi dei miocardiociti nell'infarto NSTEMI fa aumentare in modo veloce, ma poco intenso, i classici marcatori cardiospecifici (CK-MB), tuttavia nell'angina instabile, non essendoci una apprezzabile necrosi miocardica, i marcatori permangono stabilmente sotto i valori di allarme.

Sintomi immediati dell'infarto NSTEMI o AI : entrambe le situazioni sono caratterizzate (con maggiore intensità per l'NSTEMI) da un dolore toracico viscerale ed opprimente, tipicamente localizzato nella regione sternale-epigastrica, con irradiamento al braccio sinistro, alla spalla sinistra, al collo ed alla schiena (meno frequentemente) in associazione con, nel caso di una vasta aera d'ischemia miocardica, dispnea, malessere epigastrico, cute fredda, tachicardia sinusoidale, un terzo o quarto tono cardiaco, rantoli alla base del polmone e ipotensione.

VALVULOPATIE CARDIACHE :

STENOSI MITRALICA : malattia causata dal restringimento patologico progressivo del diametro della valvola mitralica, da quello normale di 4-6 cm², con conseguente aumento della pressione dell'atrio sinistro (per consentire la medesima gittata cardiaca) e quindi ipertensione polmonare con conseguente insufficienza da sovraccarico del ventricolo destro; normalmente la sintomatologia peggiora per aumento della frequenza cardiaca (sia per esercizio fisico o tachicardia) per via della riduzione del tempo di riempimento diastolico, necessitante una maggiore pressione atriale sinistra; normalmente la gittata sistolica e la frazione di eiezione sinistra sono stabili.

Eziologia :

Febbre reumatica (il 40% dei pazienti sviluppa stenosi mitralica pura)
Artrite reumatoide
LES
Calcificazione stenotica dell'anello mitralico
Ampie vegetazioni valvolari da endocardite settica
Stenosi mitralica congenita

Evoluzione fisiopatologica : inizialmente il fattore eziologico diminuisce il diametro della valvola mitralica, fondendo i margini e le corde tendinee delle valvole fra loro; sopraggiunge, quindi, una parziale stenosi con aumento della pressione atriale e dello stress valvolare (per le cuspidi basculanti), che permette l'insorgenza di un processo di calcificazione valvolare con ulteriore riduzione del diametro e stenosi dell'ostio atrio-ventricolare in una sorta di circolo vizioso.

Fattori evoluzione sintomatologica : generalmente dall'inizio del fattore eziologico la sintomatologia d'ipertensione polmonare si fa evidente dopo circa 20 anni (nella maggior parte in pazienti 40'enni) evolvendosi secondo una degenerazione continua della funzionalità cardiovascolare, con aumento progressivo dei sintomi, sino alla presentazione di un quadro sintomatologico grave, dal quale l'aspettativa di vita (senza intervento) ammonta a circa 2-5 anni.

SM pura : iniziale restringimento dell'ostio valvolare a livello patologico, ossia da 2 a 1,5 cm²

• Portata cardiaca normale a riposo, aumento normale sotto sforzo.
• Elevazione della pressione atriale soprattutto sotto sforzo.
• Ipertensione polmonare sotto sforzo con dispnea da sforzo intenso.

SM moderata : restringimento dell'ostio valvolare tra 1,5 e 1 cm².

• Portata cardiaca normale a riposo, aumento limitato sotto sforzo.
• Elevazione della pressione atriale a riposo.
• Ipertensione polmonare anche a riposo con dispnea sotto sforzi minimi.

SM serrata : restringimento dell'ostio valvolare sotto 1 cm²

• Portata cardiaca minore a riposo, aumento limitato o assente sotto sforzo.
• Elevate pressioni atriali a riposo, maggiorate di circa 25 mmHg.
• Ipertensione polmonare grave a riposo, dispnea a riposo con ortopnea e dispnea parossistica notturna.

Complicanze principali della SM :

• Ipertensione polmonare : viene determinata sotto sforzo o a riposo a seconda dello stato di stenosi mitralica; viene determinata inizialmente dalla congestione atriale sinistra, ma successivamente peggiorata dalla vasocostrizione polmonare reattiva all'ipertensione (risposta protettiva dalla sovratensione capillare), dall'edema interstiziale perivascolare e dall'evoluzione obliterativa dei vasi polmonari.

Dispnea : inizialmente sotto sforzo, successivamente sviluppata anche a riposo e a letto (ortopnea e dispnea parossistica notturna)
Insufficienza polmonare : diminuzione dell'ossigenazione del sangue per diminuiti scambi gassosi alveolocapillari (per inspessimento del setto alveolare)
Emottisi : tosse ematica da rottura dei vasi bronco-alveolari per sovrappressione (non mortale)

• Insufficienza ventricolare destra : determinata dal rimodellamento ventricolare conseguente all'aumento del postcarico destro e conseguente insufficienza tricuspidale.

Edema sistemico.
Insufficienza polmonare.
Insufficienza renale ed epatica.


PROLASSO DELAL VALVOLA MITRALE : patologia più comune nelle donne dai 15 ai 30 anni con un quadro sintomatologico estremamente eterogeneo, ma nella maggioranza dei casi benigno, causata dalla presenza di tessuto ridondante, sporgente dai lembi valvolari della mitrale (più frequentemente dalla cuspide posteriore) formato dalla degenerazione mixomatosa della stessa e responsabile della disfunzione cardiaca dovuta all'affaticamento ed ischemia dei muscoli papillari.

Fattori eziologici : sono tutti ancora non noti, come non nota è la motivazione della frequenza maggiorata nelle donne, ma si suppone un origine genetica ereditaria accoppiata con varie patologie di degenerazione e frammentazione del collagene : sindrome di Marfan, sindrome dell'osteogenesi imperfetta, sindrome di Ehler-Danlos.

Evoluzione fisiopatologica : una disfunzione con prolasso della valvola mitrale causa un sovraccarico di lavoro per i muscoli papillari, con relativa ischemia del loro miocardio e di quello ad essi circostante, causando sia una maggiore frequenza di generazione aritmica, con frequenti extrasistoli e tachicardie diminuenti l'efficienza cardiaca, sia un maggiore affaticamento degli stessi muscoli papillari, con aumento dello stress a carico delle cuspidi mitraliche e, quindi, aumento ulteriore del diametro dell'annulus con maggiore prolasso, in un circolo vizioso destinato all'insufficienza vascolare.

STENOSI AORTICA : patologia molto simile all'aterosclerosi e coinvolgente circa il 25% delle valvulopatie cardiache, caratterizzata dalla progressiva e lenta riduzione calcifica del diametro dell'ostio valvolare aortico, dipartendo da malformazioni o disfunzionalità iniziali della valvola, con sviluppo di un progressivo aumento del postcarico ventricolare e sviluppo di una ipertrofia miocardica sinistra concentrica compensativa determinante, alla lunga, un'insufficienza cardiaca sinistra diastolica ed ipertensione polmonare edematosa; normalmente la frazione di eiezione e la gittata sistolica sono stabili sino a stadi molto avanzati della malattia (per compensazione ventricolare)

Eziologia :

Iperlipidemia
Malformazioni congenite con aumento dello stress cuspidale (valvola monocuspide o biscuspide)
Degenerazione fibrosa valvolare per artrite reumatoide, febbre reumatica
Fumo
Ipertensione
Diabete mellito
Nefropatia cronica
Sindrome metabolica
Mutazione ne recettore per gli estrogeni, per la vitamina D (nell'omeostasi del calcio), per l'IL-10 e per l'apoE4

Evoluzione fisiopatologica della calcificazione aortica : alla pari dell'aterosclerosi, l'inizio della patologia è strettamente correlato a qualsiasi causa che mi aumenti il microdanneggiamento cronico della superficie endotelio/endocardica valvolare - maggiorato stress meccanico da conformazioni congenite e anomale, danneggiamento infettivo o autoimmune della parete - iniziante un processo di calcificazione, caratterizzato dall'ingresso di LDL modificati all'interno della porzione intimale della valvola, dalla stimolazione di infiammazione cronica da parte di macrofagi attivati e dalla secrezione di fattori procalcificanti - IL-1beta, TGFbeta - stimolanti la metaplasia dei miofibroblasti valvolari in osteoblasti capaci di deporre progressiva matrice ossea nello strato fibroso valvolare.

Evoluzione fisiopatologica dell'insufficienza cardiaca diastolica : una riduzione del diametro dell'orifizio aortico provoca un aumento del postcarico ventricolare sinistro con conseguente aumento dello stress da tensionamento dei miocardiociti; questo provoca una risposta compensativa del miocardio ventricolare, con conseguente ipetrofia concentrica, riduzione del volume telediastolico e riduzione della tensione di postcarico, con iniziale riduzione della sintomatologia ed evoluzione silente della malattia; se la valvola aortica continua a restringersi in modo calcifico ed il postcarico continua ad aumentare, il processo diviene cronico, l'ipetrofia cardiaca concentrica diviene patologica e fibrotica (per rimodellamento ventricolare) e la distensibilità diastolica del ventricolo sinistro (pure con mantenuta FE) diviene limitata; si ha così insufficienza cardiaca diastolica sinistra.

Evoluzione sintomatologica : in quasi tutti i casi di SA, l'evoluzione della malattia con stenosi calcifica progressiva dell'orifizio aortico, rimane per lungo tempo silente per meccanismi compensativi neuroumorali (aumento del precarico e stimolazione catecolaminergica della contrattilità) e di rimodellamento ventricolare (ipertrofia concentrica ventricolare sinistra) in grado di mantenere costante la gittata cardiaca e a pressione arteriosa polmonare sino a tarda età; tuttavia, quando la SA diviene grave - riduzione del diametro aortico a meno di 1 cm² e gradiente sisto-diastolico maggiore di 40 mmHg - cominciano a manifestarsi i classici sintomi polmonari dell'insufficienza diastolica sinistra da sforzo - dispnea da sforzo, ipertensione polmonare, asma cardiaca - destinati ad aggravarsi rapidamente, presentandosi anche a riposo - ortopnea, dispnea parossistica notturna - sino a quadri preterminali (associati anche ad insufficienza ventricolare destra) quasi irrecuperabili - ipertensione portale, edema polmonare acuto, cianosi, azoturia.

INSUFFICIENZA AORTICA : malattia genericamente ad origine congenita, ma con aggravio di tipo esogeno, caratterizzata dalla progressiva limitazione della tenuta diastolica della valvola aortica, con sviluppo di un parziale reflusso artero-ventricolare sinistro cronico, direttamente determinante ipertrofia ventricolare sinistra dilatativa di tipo compensatorio, sino a generare insufficienza ventricolare sistolica sinistra; genericamente, sino alle fasi sintomatiche della malattia, per tutta la fase compensativa si avrà una normale gittata cardiaca e FE con, tuttavia, pressioni e volumi ventricolari aumentati.

Eziologia :

Valvulopatia primitiva (eventualmente con peggioramento legato a valvulite settica)
Malattia primitiva della radice aortica

Evoluzione fisiopatologica : la patologia connatale, eventualmente aggravata da situazioni patologiche successive, determina già un grado variabile di reflusso aorto-ventricolare; questo, alla lunga, causa un rimodellamento adattativo del ventricolo sinistro in risposta all'aumento neuroumorale del precarico e del postcarico; si ha, quindi, una progressiva ipertrofia compensatoria dilatativa, con aumento del volume telediastolico e quindi del postcarico, determinante, alla lunga, un aumento dello stress ischemico del miocardio ventricolare con fibrosi e riduzione della contrattilità; si sviluppa, terminalmente, un'insufficienza sistolica ventricolare con aumento della pressione atriale sinistra ed arteriosa polmonare e riduzione della pressione arteriosa sistemica.

Evoluzione sintomatologica : come per l'ipertrofia concentrica nella SA, la IA determina l'insorgenza sintomatologica solamente quando il rimodellamento della parete miocardica determina una franca insufficienza ventricolare sinistra; come nella SA, quindi, si manifesta una sintomatologia da ipertensione polmonare prima da sforzo - dispnea sotto sforzo - poi a riposo - ortopnea, dispnea parossistica notturna - e successivamente sintomi concomitanti di ipertensione polmonare terminale e ipotensione periferica - edema polmonare acuto, cianosi, ischemia multiorgano.

STENOSI TRICUSPIDALE : malattia con eziologia su base reumatica, molto più comune nelle donne e solitamente accompagnata da insufficienza mitralica di vario livello, caratterizzata da un aumento della resistenza nel flusso di riempimento del ventricolo destro diastolico, determinante l'incremento della pressione e del volume dell'atrio destro (soprattutto in ispirazione) con conseguente congestione venosa periferica ed edema periferico, epatico e renale (con cirrosi cardiaca e azotemia)

Evoluzione sintomatica : siccome normalmente la patologia è accompagnata dall'insufficienza mitralica, con l'iniziale corretta funzionalità del ventricolo di destra ma la maggiore disfunzione di quello di sinistra, il paziente presenta inizialmente una patologia da ipertensione del circolo polmonare - dispnea, edema polmonare, asma cardiaca - poi shiftante a favore di una patologia d'insufficienza di ventricolo destro - ischemie ed edemi periferici - sino a sommare le due disfunzioni cardiache (terminalmente) in un quadro d'ischemia ed edema multiorgano.

VALVULOPATIE POLMONARI : siccome la valvola polmonare è raramente interessata a processi di tipo infiammatorio infettivo o di tipo autoimmune reumatoide le sue disfunzioni sono molto raramente rappresentate; inoltre, siccome la sua funzionalità (eccetto casi di grave ipertensione polmonare) non è essenziale per la vita, la sua disfunzione non mi causa patologie cardiache degenerative progressive ne sintomatologie o segni clinici evidenti; l'unica patologia rappresentativa è l'insufficienza della calcola polmonare (da tetralogia di Fallot operata) che nella maggior parte dei casi non causa nessun problema.


DALLE SBOBBE DI MONGILLO :

VALVULOPATIE :

Il cuore ha la necessità di mantenere un flusso unidirezionale, e per una pompa connessa in serie a due sistemi di circolazione, o meglio, per due pompe separate quali sono il cuore destro e sinistro, chiaramente deve esistere un sistema di valvole.

Le valvole atrioventricolari (AV) separano gli atri e i ventricoli e fanno in modo che il sistema venoso possa funzionare a una pressione nettamente più bassa del sistema arterioso: i ventricoli possono funzionare a elevata pressione senza che il gradiente che esiste tra l’albero venoso e la camera ventricolare possa compromettere il flusso. Infatti chiudono, già subito all’inizio della sistole ventricolare, l’ostio venoso, impedendo che il sangue ritorni agli atri.

Il gradiente di pressione è molto elevato; al culmine della sistole isovolumetrica del ventricolo sinistro la differenza di pressione può arrivare a 200 mmHg: per questo è essenziale che la mitrale abbia una struttura che le consenta di chiudersi efficacemente, in modo che i lembi siano ben allineati. Non solo, è fondamentale anche l’apparato tensore, costituito dai muscoli papillari che tendono delle corde tendinee: durante l’accorciamento del cuore nella sistole ventricolare si verifica l’accorciamento dell’apparato stesso, per mantenere i lembi a livello del piano valvolare.

la valvola deve aprirsi bene e non opporre resistenza al flusso ematico nella fase di riempimento del ventricolo in modo da non generare un gradiente pressorio diastolico: infatti quest’ultimo sarà tanto più grande quanto più è elevato il flusso e consistente l’ostacolo/resistenza.

Per quanto riguarda le valvole che separano i ventricoli dai grossi vasi arteriosi :

Valvola aortica : aprendosi efficacemente infatti non oppone resistenza al flusso dal VS all’aorta, chiudendosi impedisce che il sangue dall’aorta rigurgiti nel VS. Se così non fosse, nel primo caso il VS dovrebbe generare una pressione più elevata per avere la stessa pressione in aorta ed aumento del gradiente trans-valvolare aortico; nel secondo caso invece il sangue non procederebbe nella circolazione sistemica, rendendo inutile la propulsione esercitata dal VS.

TIPI DI PATOLOGIE CHE MI COLPISCONO LE VALVOLE :

Stenosi (=restringimento) valvolare oppone un maggiore ostacolo al flusso di sangue e, a seconda che sia AV oppure ventricolare, la stenosi si manifesterà più durante la diastole o più durante la sistole.

Valvola insufficiente (=che non si chiude completamente) determina il ritorno di una parte del flusso nella camera a monte; il problema si renderà manifesto durante la sistole per le AV e durante la diastole per le altre due.

CAUSE PATOGENETICHE :
Congenite o Primitive: si manifestano abbastanza precocemente nella vita, fanno sì che le valvole assumano delle forme diverse da quelle che siamo abituati a conoscere (diverso numero delle cuspidi, altre alterazioni morfologiche durante lo sviluppo embrionale ecc…);

Acquisite o Secondarie: importante il conseguente meccanismo fisiopatologico in cui esse si traducono.

SOFFI CARDIACI : Il ciclo cardiaco si associa a una serie di suoni che sono dovuti alle vibrazioni delle pareti durante la fase di riempimento di sangue e alla vibrazione delle valvole (“un po’ come se fossero la membrana di un tamburo”).

Normalmente il flusso di sangue attraverso le valvole non è udibile con un fonendoscopio; lo diventa quando è particolarmente turbolento, rapido, dinamico o addirittura iperdinamico, oppure se qualcosa ostacola il flusso, o ancora quando il flusso va in una direzione che non è quella in cui normalmente il sangue procede.

Valvola aortica è insufficiente : si sentirà un rumore soffiante durante la diastole,

Valvola aortica stenotica : si udirà un rumore soffiante durante la sistole.

I soffi che normalmente si odono all’auscultazione in soggetti di giovane età (bambini, massimo adolescenti), sono invece benigni, dovuti alla vitalità e naturale dinamicità dell’organo. Infine sono udibili soffi anche in caso di malformazioni congenite, quali pervietà di forami ecc…

STENOSI MITRALICA : Normalmente l’ostio valvolare ha una superficie di 4-6 cm quadrati; è quindi un valore critico del restringimento corrisponde a un’area di soli 2 cm quadri: il passaggio del sangue, molto ostacolato, può avvenire solo con un aumento della pressione atriale, non solo quella sistolica, ma in primis quella diastolica. L’AD quindi inizia a lavorare a un livello pressorio più elevato, altrimenti il cuore durante la diastole non si riempie di sangue.

Ispessimento dei lembi valvolari;

Retrazione dei muscoli papillari : l’accorciamento del papillare, rispetto alla sua lunghezza normale, tende a tenere la valvola chiusa anche in fase diastolica, quando invece l’accorciamento fisiologico si dovrebbe avere soltanto per effetto della loro contrazione durante la sistole ventricolare, quando anche l’asse lungo del cuore si accorcia, in modo da garantire la chiusura dei lembi valvolari (le corde tendinee da sole non reggerebbero una pressione di 200 mmHg).

CAUSE : La causa principale, dal punto di vista epidemiologico, nel XX sec., era la malattia reumatica, che tuttavia oggi nel mondo occidentale è pressoché scomparsa.
Essa è una patologia infiammatoria del cuore (causa una cardite, quindi può colpire le valvole, l’endocardio, l’epicardio, il miocardio di lavoro), che consegue all’infezione da parte dello Streptococcus pyogenes. Ricordiamo dalla microbiologia che alcuni sierotipi sono β-emolitici; inoltre questi batteri sono provvisti di una capsula di acido ialuronico scarsamente immunogena, di proteine adesive tipo M e F (F sta per “fibronectin binding protein”, N.d.A.).
Le infezioni più caratteristiche sono faringiti e la scarlattina, unica malattia esantematica dell’infanzia dovuta a un’infezione batterica, e dunque curabile con degli antibiotici.
Proprio l’uso di quest’ultimi è uno dei fattori più determinanti del drammatico calo dell’incidenza della malattia reumatica negli ultimi cinquant’anni. Comunemente questa malattia colpiva i giovani e le conseguenze a lungo termine delle carditi e delle valvulopatie sono ancora riscontrabili nei soggetti molto anziani, ammalatisi in era pre-antibiotica, quando la frequenza di questa patologia era molto più alta che ai giorni nostri.
La malattia, dopo un’infezione, tipicamente una faringite da streptococco β-emolitico, suscita una risposta immunitaria con combinazione di linfociti TH e linfociti B, che porta alla sintesi e al rilascio di anticorpi antistreptococcici diretti contro i componenti della sua parete cellulare, in particolare con la proteina M.
Questi anticorpi tuttavia sono altamente cross reattivi, soprattutto con componenti del collagene, delle pareti vascolari in particolare, e, anche se scarsamente documentato, con componenti sarcomeriche quali la miosina. Si tratta quindi di una reazione autoimmune di secondo tipo causata da anticorpi cross reattivi indotti da mimicrismo molecolare; ad essere colpiti sono l’interstizio del miocardio e il miocardio stesso. A reagire direttamente sono sia cellule CD4+ cross reattive sia anticorpi (il discorso del prof non è molto chiaro, l’immunologia non mi sembra il suo forte, N.d.A.). Il tutto è amplificato dal rilascio di citochine, interleuchine.
Quindi, riassumendo, le conseguenze di un’infezione da streptococco β-emolitico consistono nella possibile generazione di anticorpi altamente cross reattivi che guidano la reazione infiammatoria/immunitaria contro i tessuti cardiaci; la cardite può avere luogo sia nell’interstizio (collagene che forma la struttura delle valvole), nell’endocardio, nel pericardio e nell’interstizio del miocardio di lavoro stesso, ed è quindi una cardite generale.
(Il prof assicura che la malattia reumatica non è nel programma, N.d.A.).

CONSEGUENZE :
• la stenosi fa sì che la pressione atriale debba raggiungere valori più alti, intorno ai 25mmHg durante la sistole atriale, anziché i circa 10mmHg fisiologici;
• l’atrio è così sottoposto a uno stress di parete più elevato e ciò causa il progressivo ingrandimento dell’atrio stesso;
• l’aumentata pressione dell’atrio si ripercuote anche sulla pressione del circolo venoso polmonare, che aumenta;
• si verifica il conseguente aumento della pressione arteriosa polmonare; va precisato che i capillari e le arteriole polmonari sono abituati a lavorare a pressioni molto basse, se c’è un cronico stimolo allo stiramento delle pareti, queste o s’ispessiscono, aumentando la propria resistenza al flusso ematico, oppure cedono causando emotisi (sintomo tipico);
• il VD è anch’esso adatto a lavorare contro un sistema che oppone poca resistenza; in condizioni di aumentata resistenza vascolare esso ipertrofizza (dal punto di vista clinico questa condizione è descritta come “cuore polmonare”). Tuttavia la capacità di ipertrofizzare del VD è decisamente più ridotta del VS, per cui si scompensa e diventa inefficiente più rapidamente, comportando un’insufficienza cardiaca inizialmente solo a proprio carico e poi, in tempi più lunghi, generalizzata.

INSUFFICIENZA MITRALICA : La chiusura della valvola mitrale fisiologicamente avviene al termine del riempimento ventricolare, in virtù del pressione nel VS che al termine della sistole atriale già supera quella dell’AS.

CAUSE
• rottura dei lembi: questi possono essere bucati, rovinati, “mangiati”, o per anomalie congenite oppure per malattie infettive associate a endocarditi; anche in questo caso non è tanto la colonizzazione quanto la risposta immunitaria a provocare il danno e a non risparmiare il delicato tessuto valvolare durante il tentativo di rimozione dell’agente infettivo;
• la dilatazione dei ventricoli, da ipertrofia eccentrica per es., può causare lo stiramento dell’anulus della valvola; infatti lo scheletro fibroso a cui esse sono associate può essere disteso da una tensione laterale generata dalla dilatazione patologica del ventricolo, provocando così l’allontanamento e la separazione dei lembi valvolari, che non chiudono più bene;
• rottura dei muscoli papillari e delle corde tendinee. I primi si possono rompere per un infarto che colpisce un ramo di una coronaria che li perfonde, causando necrosi e rottura. Le corde tendinee invece in genere si rompono a livello dell’inserzione sul muscolo papillare (il prof non va oltre nella spiegazione, sottolinea soltanto che quest’ultima è la manifestazione più frequente, N.d.A.).

È fondamentale valutare i tempi con cui si possono manifestare questi fenomeni a seconda delle cause. Un infarto è un fenomeno patologico acuto, che può portare rapidamente alla rottura di un muscolo papillare o di una corda tendinea, e per questo determinerà un’insufficienza mitralica acuta. Non c’è il tempo perché il cuore vada incontro a un’ipertrofia compensatoria, il problema emodinamico è grave e acuto.
Diverso è il discorso se l’insufficienza mitralica segue a una dilatazione del VS in seguito a un’ipertrofia cardiaca eccentrica sviluppatasi nell’arco di 15 anni.

CONSEGUENZE
• il sangue che rigurgita nell’atrio ovviamente non va in aorta. I primi sintomi sono dunque riferibili alla riduzione della portata e comprendono astenia, ridotta capacità di sostenere uno sforzo;
• nell’atrio oltre al sangue del ritorno venoso vi è anche quello rigurgitato: ciò determina un aumento delle pressioni atriali, durante la fase sistolica ma non solo (vedi slide 53 file “insufficienza cardiaca” nda);
• essendo l’AS una via di efflusso a bassa pressione e resistenza rispetto all’aorta, si riempie preferibilmente di sangue (il rigurgito dunque è favorito anche per questo motivo) e aumenta di volume, in modo però passivo, senza cioè aumentare la propria pressione, dal momento che poi la mitrale si apre normalmente e non è di ostacolo al flusso;
• anche il VS è gravato da un sovraccarico di volume, in quanto l’atrio è molto dilatato e la mitrale non gli oppone resistenza (dunque il precarico è sempre più elevato); di fatto è come se aumentasse il ritorno venoso per effetto del riempimento da parte del VS stesso dell’AS; inoltre il VS necessita di un maggior riempimento per compensare la perdita di sangue nell’AS, perché la sua gittata non è uguale al volume di sangue eiettato in aorta, necessario a mantenere una perfusione sufficiente del circolo sistemico, ma è data dalla somma di questo volume più il volume rigurgitato nell’AS. Va precisato che questo è un meccanismo compensatorio a lungo termine, se invece l’insufficienza si deve a un infarto acuto si verifica uno shock cardiogeno, con perdita della perfusione anterograda.

Approfondimento sulle Cause di Endocardite
I patogeni che la possono causare sono diversi a seconda delle condizioni nelle quali verte il soggetto. Possiamo individuare tre categorie principali d’infezioni:
• nosocomiali, generalmente sostenute da stafilococchi o enterococchi;
• che colpiscono soggetti utilizzatori di droghe endovenose, sostenute da specie batteriche diverse da quelle trovate comunemente in infezioni nosocomiali o acquisite in comunità, come per es. P. aeruginosa, varie specie di funghi, salmonelle, listerie ecc…
• che colpiscono portatori di valvole artificiali, le quali, per quanto belle esse siano, non consentono che il sangue passi così privo di turbolenze come avviene fisiologicamente in vivo; la fluidodinamica imperfetta può favorire le infezioni.
I soggetti ospedalizzati sono in particolar modo esposti ad infezioni da parte di ceppi batterici MDR. Gli utilizzatori di droghe intravenose invece non solo possono immettere direttamente i patogeni nel circolo venoso, causando endocarditi che per questo tipicamente colpiscono le valvole del cuore destro (“il patogeno ci arriva subito”), ma usano sostanze mischiate con talchi e altre particelle solide, che hanno un’azione meccanica lesiva immediata sull’endocardio (“pensate all’immagine popolare/cinematografica di quello che si scalda l’eroina sul cucchiaino”).

In linea di massima, si possono descrivere due meccanismi patogenetici:
• I batteri possono attecchire su un endotelio lesionato, che ha attivato, per es., un meccanismo di deposizione della fibrina. Ciò fa sì che dei microrganismi circolanti, presenti nel sangue nel caso di pazienti ospedalizzati, o d’infezioni acquisite in comunità, o ancora a causa dell’utilizzo di siringhe non sterili da parte di tossicodipendenti, possano facilmente attecchire dove l’endotelio lesionato attiva i meccanismi di deposizione della fibrina. A loro volta i fattori rilasciati, come le citochine, durante il processo infiammatorio-coagulativo, fanno sì che ci possa essere l’adesione di piastrine, le quali intrappolano ulteriormente i microrganismi circolanti. Così si sviluppa una vegetazione localizzata di microrganismi nelle valvole.
• Altre specie patogene possono agire in modo diverso, non aderendo alla superficie di un endotelio lesionato, ma piuttosto passando attraverso l’endotelio stesso, internalizzate nelle cellule; questo grazie all’esposizione sulla parete/membrana di proteine leganti per esempio integrine (alcune delle quali sono fattori di adesione che il nostro stesso sistema immunitario utilizza per la diapedesi). Quindi questi microrganismi che possiedono fattori leganti le integrine riescono ad attraversare l’endotelio per giungere nello spazio subendoteliale, dove vengono internalizzati. Agiscono perciò in profondità, portando all’attivazione della cascata coagulativa. Rispetto a prima quindi l’endotelio non dev’essere necessariamente lesionato, perché sono i microrganismi che sfruttano un meccanismo endogeno di passaggio attraverso le cellule endoteliali il meccanismo agisce su valvole intatte.

STENOSI AORTICA : La valvola aortica stenotica fa sì che il cuore debba contrarsi contro una resistenza al flusso molto più elevata; per avere una pressione efficace di riempimento di 100-110 mmHg la pressione generata dal VS dev’essere di 200-220-230 mmHg (vedi slide 56 file “insufficienza cardiaca”, N.d.A.).
Questo rappresenta un potentissimo stimolo all’ipertrofia, in particolare all’ipertrofia concentrica: il cuore è infatti sottoposto a un sovraccarico di pressione puro, che induce la deposizione di più sarcomeri in parallelo, con conseguente ispessimento della parete del VS.
Oltre a processi infiammatori e degenerativi simili a quelli già considerati nella stenosi mitralica e anche nell’insufficienza cardiaca, la stenosi aortica può essere dovuta anche a un’ipertrofia del setto. In questo caso l’ispessimento del setto tende a occludere la via di efflusso della aorta, essendo questa molto vicina al setto stesso; si tratta di una stenosi funzionale, non dovuta a una malattia valvolare, ma a un ingrossamento tale delle pareti del cuore da occludere la via di efflusso del sangue - stenosi sottovalvolare.

CONSEGUENZE
• aumento del gradiente pressorio, del post-carico;
• a sua volta questo determina l’ipertrofia concentrica;
• l’ipertrofia determina un aumento del consumo di O2 e un aumento di pressione che schiaccia le coronarie; al contempo non si assiste a un sufficiente sviluppo dei capillari, che non diventano abbastanza densi da portare O2 a sufficienza per tutti i cardiomiociti. Quindi l’aumento della pressione, che spreme i capillari, e il loro insufficiente sviluppo rispetto alla massa muscolare conducono a una perfusione coronarica ridotta;
• la ridotta perfusione è causa per es. di ischemia miocardica da sforzo, tipicamente l’angina;
• l’aumento del post carico inoltre può determinare la vasodilatazione periferica, tramite l’induzione di un riflesso barorecettoriale; per cui se già la stenosi da sola riduce la gittata, con una vasodilatazione si ha un concreto rischio di sincope perché non c’è più sangue.

INSUFFICIENZA AORTICA

CAUSE
• rottura dell’apparato valvolare, conseguente a processi infettivi/degenerativi (l’endocardite, come abbiamo già detto, può colpire una qualsiasi delle valvole);
• lesioni parietali o dell’annulus della valvola, ascrivibili a malattie del collagene, come per esempio la sindrome di Marfan, o a patologie infettive quali la sifilide.

CONSEGUENZE
• siccome il sangue rigurgita dall’aorta al ventricolo, esso avrà un riempimento durante la diastole che somma quello normale dell’atrio a quello del sangue che rigurgita, e il riempimento diastolico sarà dunque esagerato;
• a differenza della stenosi aortica, questo fatto rappresenta il tipico esempio di stimolo che conduce all’ipertrofia puramente eccentrica, quindi con ingente sovraccarico di volume;
• all’allargamento del ventricolo segue poi un aumento della pressione e delle resistenze atriali; la differenza di pressione fra sistole e diastole in aorta può essere anche di 100 mmHg (si hanno tipicamente valori di 160/60 mmHg), perché durante la diastole il sangue, invece di mantenere la pressione di riempimento dell’aorta viene “perso” nel ventricolo. Il polso per questo diviene molto schioccante, i pazienti vengono descritti spesso nell’atto di muovere il collo, il polso viene definito anche “a colpo di cannone” .

Degenerazione elettrica del cuore

TESSUTO DI CONDUZIONE DEL CUORE : struttura composta da un tessuto miocardico specializzato, filogeneticamente dipendente dalle creste neurali (e non dal mesoderma come il miocardio di lavoro), composto da cellule di differente dimensione e poco contrattili, ma in grado sia di generare un ritmo di depolarizzazioni costante, autonomo e regolabile (tramite meccanismi intrinseci o neuroendocrini), sia di condurre tale ritmo attraverso i tessuti miocardici e fibrosi del cuore, assicurando la corretta temporizzazione e geometria della contrazione cardiaca.

1. Il NSA autogenera una frequenza di 50 - 80 PDA al minuto - onda P dell'elettrocardiogramma
2. I fascicoli atriali la conducono al NAV con un ritardo di 30ms
3. Il NAV ed il Fascio di Hiss conducono con un ritardo di 120ms sino alla rete di Purkinje - gli atrii si contraggono e onda Q
4. La rete di Purkinje conduce l'impulso a tutto il miocardio ventricolare (dall'apice verso la base) - i ventricoli si contraggono e onda RS
5. Il sistema di conduzione è in diastole (refrattario) - i ventricoli si ripolarizzano dall'epicardio all'endocardio e onda T

Generazione dell'impulso di depolarizzazione nodale : la ritmicità autonoma dei PDA nei nodi del tessuto di conduzione è data dalla presenza di una corrente continua depolarizzante diastolica nella membrana cardiomiocitaria, regolabile in modo intrinseco o neuroendocrino, che superando la soglia di treshold dei canali T sarcolemmali determina l'insorgenza del PDA nodale; tale corrente è data da una coordinazione di due flussi ionici positivi in ingresso :

• Corrente di pace maker o corrente funny : lenta corrente depolarizzante determinata dalla collaborazione tra ingresso di calcio mediato da canali tetramerizzati cAMP dipendenti, e pompaggio elettrogenico-depolarizzante dello stesso al di fuori del sarcolemma tramite scambiatori Na/Ca; questa collaborazione, a seconda del livello di cAMP intracellulare, può accelerare o decelerare la depolarizzazione sarcolemmale, e quindi, la frequenza di PDA nel tessuto di conduzione.
• Corrente Ca T e L : lenta corrente di cationi calcio in ingresso, dal reticolo tramite canali L e dal sarcolemma tramite canali T, determinata dalla lieve apertura dei normali canali T ed L per l'elevato potenziale sarcolemmale di riposo del cardiomiocita nodale - -50/60 mV - e partecipante alla depolarizzazione cadenzata della cellula nodale.

Imp : le cellule nodali non possiedono la corrente rettificante continua di cationi K in ingresso sarcolemmale, tipica dei cardiomiociti di lavoro, quindi possiedono un potenziale di membrana molto più elevato di quello delle cellule di lavoro.

Forma dell'impulso delle cellule nodali : siccome le cellule nodali non possiedono canali del sodio voltaggiodipendenti (come i miocardiociti di lavoro) la fase di depolarizzazione rapida 0 (spike) è piuttosto rallentata, poiché effettivamente basata sulla sola apertura voltaggiodipendente dei canali DHPR; mentre, parallelamente, la loro quasi totale assenza di corrente K1 di rettificazione determina una lenta ripolarizzazione - fase 3 o ripolarizzazione - dipendente solamente dalla corrente K voltaggio ed acetilcolina (vago) dipendente.

Conduzione dell'impulso del tessuto di conduzione : le cellule del tessuto di conduzione, in particolare quelle nodali, possiedono una concentrazione minore di gap junction (connessina 40) nei loro dischi intercalari, così da poter permettere una minore velocità di conduzione dell'impulso di depolarizzazione consentendo una posticipazione funzionale della contrazione ventricolare rispetto alla sistole atriale; tuttavia, l'effettiva fuga del PDA dal tessuto di conduzione al miocardio di lavoro avviene tramite cellule dal fenotipo intermedio tra miocardiociti contrattili e cellule nodali (simili alle cellule del Purkinje) - cellule di transizione - che fungono da mediatori possedendo una più alta concentrazione di gap junction nei dischi intercalari.

Principio di dominanza della frequenza maggiore e silenziamento dell'autodepolarizzazione : quando una cellula nodale è soggetta ad una depolarizzazione esterna, di un ritmo (quindi) molto appena superiore al suo, questa diventa oggetto di un grosso flusso di sodio in ingresso nel citoplasma, determinante una maggiore attività della pompa Na/K ATPasi; questa pompa, essendo fortemente elettrogenica (fa uscire 2 Na rispetto a 3K in ingresso) determina una sostanziale ripolarizzazione della cellula con un rallentamento della fase di depolarizzazione in fase 4, e quindi del ritmo cardiaco.

Dominanza dell'NSA come pacemaker del cuore : il nodo senoatriale ha la caratteristica di possedere una frequenza di depolarizzazione maggiore di quella di tutto il sistema di conduzione del cuore; per il principio della dominanza della maggiore frequenza, il nodo senoatriale impone il proprio ritmo maggiorato a tutto il tessuto di conduzione.

Rilascio quantizzato del calcio all'interno dei cardiomiociti - nodali o da lavoro : tutti i cardiomiociti possiedono canali DHPD e canali RYR2 raggruppati in molti piccoli ammassi, di 50-150 canali, strettamente adesi gli uni a gli altri - clusters di rilascio del calcio - che si aprono in modo unitario una volta stimolati, rappresentando di fatto la più piccola unità funzionale di rilascio del calcio possibile.

• Cellula in diastole : situazione della cellula a riposo nella quale la probabilità stocastico-cinetica di apertura dei clusters del calcio determina tanti, piccoli (1-2 um di diametro) e brevi (di circa 20ms) rilasci di calcio dall'ER nel citoplasma - calcium sparks - (visibili nel microscopio a fluorescenza di calcio) in un sistema brulicante ma inetto nel determinare la contrazione ordinata dei sarcomeri; questo per la veloce ricaptazione della SERCA dei bassi livelli di calcio rilasciati nel sarcoplasma.
• Cellule in sistole : quando la membrana plasmatica riceve una stimolazione depolarizzante sufficientemente intensa si ha la simultanea apertura della maggior parte dei clusters di calcio presenti transmembrana, determinando un elevato aumento complessivo del calcio intracellulare e quindi la contrazione dei cardiomiociti.

Regolazione continua inotropa e cronotropa : l'elevato numero di clusters transmembrana consentono alla regolazione neuroumorale (catecolaminergica o colinergica) di attivare un maggiore o minore numero di unità di rilascio del calcio, in modo da aumentare la concentrazione massima di calcio intracellulare o la velocità con la quale tale concentrazione aumenta lungo una scala continua di valori differenti.

Regolazione catecolaminergica inotropa e cronotropa : la stimolazione catecolaminergica è responsabile, essenzialmente, dell'aumento della concentrazione massima del calcio intracellulare e della velocità di variazione della sua concentrazione, aumentando il numero di coppie di actomiosina reclutate, diminuendo il tempo di sistole ed il tempo di rilasciamento diastolico; questo viene attuato andando a fosforilare i recettori DHPD, aumentando l'ingresso di calcio extracellulare di trigger, fosforilare la calstabina 2 dei recettori RYR2, aumentando l'ingresso del calcio dal reticolo sarcoplasmatico, fosforilare il fosfolambano della SERCA, aumentando la ricaptazione del calcio nell'ER ed il periodo di rilasciamento, fosforilare la troponina I, aumentando il suo rilascio del calcio e l'inibizione della contrazione e aumentare il cAMP intracitoplasmatico, aumentando la frequenza di eventi nel Nodo Seno Atriale.

Piccolo fattore di rischio legato alla risposta flight-or-fight : la risposta catecolaminergica di aumento delle capacità contrattili del cuore, e quindi di irrorazione sanguigna, determina un più alto livello cronico di calcio intracellulare, e quindi un più alto rischio di aritmogenesi e tachiaritmogenesi, mediata sia da postdepolarizzazioni precoci o tardive, sia da automatismi aumentati AV o sinusoidali; questo piccolo rischio, tuttavia, viene perfettamente rimediato dal vantaggio evolutivo della risposta flight-of-fight, che ne ha consentito una maggiore evoluzione ed affinamento.

ARITMIE : qualsiasi alterazione delle sede di origine o del ritmo di trasmissione di un impulso PDA cardiaco dal miocardio di conduzione (o di lavoro) al miocardio di lavoro, per cause di tipo fisiologico o patologico, che mi fanno variare la frequenza di contrazione del cuore nel tempo.

Gravità di una aritmia : come intuitivamente si può prevedere, la gravità di un'aritmia dipende da quanto si allontana il ritmo del cuore dal suo ritmo normale e dall'irregolarità della stessa (potendo preludere a fenomeni di fibrillazione/flutter atriale o ventricolare); questo per la dipendenza della gittata del cuore sia dal riempimento diastolico, e della conseguente frazione di eiezione singola, sia dalla frequenza del cuore.

Bradiaritmie : sono delle disfunzioni transitorie o permanenti caratterizzate dalla diminuzione della frequenza di contrazione del muscolo cardiaco (a riposo) al di sotto del valore di 50-80 battiti/minuto,

Pericolosità associata alle bradiaritmie : come intuitivamente si può prevedere, l'unico rischio associato alle bradiaritmie è una ridotta pressione arteriosa e quindi perfusione capillare, con una conseguente maggiore ipossia tissutale periferica (principalmente) e sintomatologie ischemiche multiorgano (ES: con una deiezione cardiaca ridotta di circa 1/3 si può avere un calo perfusionale in quasi tutti i tessuti)

Eziologia delle bradiaritmie : le bradiaritmie possono essere originare o per problema di genesi del potenziale nodale, o per problemi di conduzione di tale potenziale al miocardio; con una origine sia acquisita che connatale.

Problema di genesi del potenziale nodale nel NSA : mancanza della genesi del potenziale d'azione nodale, principalmente per mancanza della corrente di depolarizzazione diastolica o per innalzamento della soglia di treshold dei canali Ca tipo T transmembrana, determinata da problematiche intrinseche al NSA oppure estrinseche acquisite da fattori esterni.

• Disfunzione intrinseca del nodo SA : è una degenerazione fibrosa del nodo senoatriale in grado di sostituire con fibroblasti le sue cellule depolarizzanti oppure le sue connessioni tra cellule nodali e miocardio di lavoro.

Processi infiammatori del miocardio o del pericardio : pericarditi, miocarditi, cardiopatie reumatiche, LES, artrite reumatoide, malattie miste del tessuto connettivo
Forme ereditarie di disfunzione del nodo senoatriale : Sindrome del Seno Malato, sindrome di Kearns-Sayre, distrofia miotonica

• Disfunzione estrinseca del nodo SA : è una inattivazione reversibile dell'attività di depolarizzazione automatica delle cellule nodali, tramite farmaci, ormoni, tossine o ipossia.

Neuroumorale : iperstimolazione vagale e riflesso di Cushing da ipertensione endocranica.
Farmaci
Ipotiroidismo
Sindrome delle apnee notturne e ipossie
Ipotermia

Problemi di conduzione del potenziale nodale tramite tessuto di conduzione : mancanza della conduzione del potenziale d'azione dipartente dal nodo senoatriale sino al miocardio di lavoro del cuore, per problematiche funzionali o problematiche strutturali.

• Disfunzione funzionale del tessuto di conduzione AV : interruzione transitoria della funzionalità del fascio atrioventricolare.

Processi ischemici o di ipossia
Processi di stimolazione neuroumorale
Ipotermia

• Disfunzione strutturale del tessuto di conduzione AV : generazione della capacitò di conduzione del fascio atrioventricolare prevalentemente per fenomeni fibrotici o per mutazioni genetiche.

Processi infiammatori del miocardio : malattie con coinvolgimento del miocardio, come miocarditi o pericarditi
Malattie neuromuscolari ereditarie : malattie che determinano una riduzione della quantità di gap junctions nei dischi intercalari o di canali voltaggiodipendenti per la depolarizzazione delle cellule e la conduzione del PDA.
Processi chirurgici : in interventi di rimodellamento delle valvole (aortiche e mitrali) vi è un rischio di sezionamento del fascio atrioventricolare con insorgenza del disturbo.
Sindrome della sclerosi dello scheletro cardiaco : sindrome che colpisce l'anziano, caratterizzata dalla degenerazione dello scheletro fibroso del cuore con conseguente riduzione del diametro e della funzionalità del fascio AV.
Infarti miocardici acuti : possono determinarmi la perdita di miocardio ed una disfunzione dovuta.

Tachiaritmie : sono delle disfunzioni transitorie o permanenti caratterizzate da un aumento della frequenza di depolarizzazione e di contrazione delle camere cardiache, a riposo, al di sopra del valore di 50-80 battiti/minuto; associate, nella maggior parte delle volte, ad asincronie del ritmo cardiaco fisiologico.

Pericolosità associata alle tachiaritmie : le tachiaritmie possiedono due processi di evoluzione patogenetica sintomatica del tutto differenti; esse riducono il volume di riempimento telediastoilco e la frazione di eiezione, quindi riducono la gittata cardiaca causando ipoperfusione, e sono a rischio di sviluppare fibrillazioni atriali (meno gravi) o ventricolari (più gravi poiché determinanti arresto cardiocircolatorio)

• Long QT sindrome : qualsiasi fattore che mi allunghi il periodo di ripolarizzazione del miocardio, specialmente ventricolare (fattori che mi agiscono sul canale K hERG) mi determinano una maggiore probabilità d'inserimento di una depolarizzazione sovrannumeraria in un miocardio non totalmente ripolarizzato, con formazione di fibrillazione/flutter atriale o fibrillazione ventricolare (mortale)

Riduzione del volume di riempimento telediastolico : come per le bradiaritmie, soprattutto per le tachiaritmie estremamente veloci, si ha una diminuzione della gittata di eiezione cardiaca con conseguente sviluppo di fenomeni ipotensivi e di collassi.

• Riduzione del periodo utile al riempimento diastolico : siccome l'aumento della frequenza cardiaca avviene principalmente tramite un meccanismo di aumento lusitropo positivo, ovvero una diminuzione della durata della diastole e del riempimento diastolico, se l'aumento della frequenza è patologico (ovvero non dovuto a fenomeni neuroumorali che aumentino anche il precarico) il riempimento è insufficiente ed il ventricolo ha un volume di eiezione basso.

• Riduzione della contrattilità del miocardio : siccome il periodo della diastole è l'unico durante il quale, date le basse pressioni ventricolari, è possibile l'afflusso nutritivo di sangue al miocardio subendocardico, allora si avrà un'ischemia relativamente intensa, con perdita dell'efficienza di contrazione di parte dei miocardiociti del cuore.

Aumento della probabilità di fibrillazioni/flutter atriali o fibrillazioni ventricolari : questo rischio delle tachiaritmie è abbastanza pressante, soprattutto per quanto riguarda le fibrillazioni ventricolari; una tachiaritmia, soprattutto se mantenuta da meccanismi di rientro in presenza di patologie di allungamento del periodo di ripolarizzazione del miocardio (ovvero quando il miocardio è vulnerabile) - sindromi da long QT periodo - può determinarmi la depolarizzazione di un miocardio non del tutto ripolarizzato e parzialmente refrattario, con sviluppo di un segnale impazzito fibrillatorio.

Tachicardie elettricamente stabili : sono delle tachicardie generate, frequentemente, da meccanismi di rientro o da iperstimolazioni o override del meccanismo sinusale (aumentata automaticità), caratterizzate da un ritmo regolarmente cadenzato e senza variazioni protettivo per la stimolazione del miocardio nel suo periodo di ripolarizzazione (periodo ST)

Tachicardie elettricamente instabili : sono delle tachicardie generate, frequentemente, da meccanismi di automatismo triggered (tramite postdepolarizzazioni precoci o tardive) nel miocardio ventricolare o atriale, caratterizzate dall'assenza di un vero meccanismo depolarizzante segna-passi, ma da un ritmo estremamente variabile ed oscillante; questi ritmi hanno un'aumentata probabilità di depolarizzare un miocardio parzialmente refrattario, causando fibrillazione.

Meccanismo di formazione delle tachiaritmie : mentre le bradiaritmie sono determinate dalla scomparsa di un ritmo precedente, tutte le tachiaritmie sono dovute alla comparsa di un nuovo ritmo di depolarizzazione (più o meno regolare) superfluo; la generazione di tale ritmo segue 3 meccanismi differenti l'uno dall'altro:

• Meccanismo dell'aumentata automaticità : sono tachicardie di tipo stabile e benigno, ovvero con un ritmo di tipo regolare e cadenzato, nelle quali l'aumentata frequenza di depolarizzazione del miocardio viene creata dallo stesso tessuto di conduzione, quindi nel luogo giusto con la conduzione giusta al miocardio da lavoro, grazie ad una overstimolazione diretta o chimico/ormonale del nodo senoatriale o atrioventricolare.

Stimolazione neuroumorale (catecolaminergica) : stimolazione facente parte della risposta catecolaminergica flight or fight, nella quale, grazie alla stimolazione dei recettori alfa e beta adrenergici delle cellule nodali (ed in generale di tutto il tessuto di conduzione) si possono ottenere aumenti cronotropi sino ad oltre 200 battiti/minuto.

Ipokalkemia ed ischemia : sono dei fattori che possono ridurre l'attività della pompa ripolarizzante Na/K, ossia l'unico flusso in ingresso di K in grado di rallentare la depolarizzazione autonoma delle cellule nodali, determinando un innalzamento dell'effetto della corrente di pacemaker, ovvero una più veloce depolarizzazione della membrana sarcolemmale ed un più veloce ritmo di contrazione cardiaca.

Override del meccanismo sinusale per ritmi automatici maggiorati : eventuali porzioni del miocardio ventricolare o atriale, situati attorno ai nodi del sistema di conduzione, dotati di un'aumentata automaticità (rispetto a quella dei nodi stessi) o sottoposti a fenomeni di costante depolarizzazione per reazione ad eventuali ischemie, possono stimolare l'ingresso di ioni sodio e calcio all'interno delle cellule nodali, con una conseguente accelerazione del ritmo di depolarizzazione o semplice sostituzione del ritmo con un altro più veloce (silenziando quello precedente).

• Automatismo triggered da postdepolarizzazioni : sono tachiaritmie di tipo estremamente instabile e pericoloso, causate dalla stimolazione del miocardio con un onda di depolarizzazione nata da pochi miocardiociti da lavoro - focus aritmico - per fenomeni di aumento del carico reticolare o sarcoplasmatico di calcio, causando la contrazione del miocardio o in fase diastolica (periodo 3) - PDP - o immediatamente dopo (periodo 4) - PDT

PDP o postdepolarizzazione precoce : depolarizzazione di alcune cellule del miocardio, insorta durante la ripolarizzazione o periodo 3 del PDA, causata sia dall'allungamento patologico del periodo di depolarizzazione QRS, determinante un aumento della concentrazione di calcio intracellulare e un'apertura fuori-tempo dei canali RYR2 (formando un picco di depolarizzazione sovra-numerario), sia dall'aumento del periodo di ripolarizzazione, determinante la possibile risensibilizzazione dei canali del sodio durante il periodo di ripolarizzazione; tale situazione è molto più intensa in presenza di basse frequenze cardiache ed è determinata da tutte le sindromi da QT lungo :

Fattori che mi rallentano il flusso del canale K hERG : sono tutti quei fattori che mi rallentano la ripolarizzazione del miocardio per un diminuito flusso in ingresso di cationi potassio.

Ipocalchemia, ipomagnesiemia, e farmaci non antiaritmici (eritromicina, prefenedrina, chetoconazolo)
Mutazione del canale K hERG (sindrome da QT lungo congenita)
Farmaci antiaritmici

Fattori che mi diminuiscono il periodo refrattario dei canali sodio : sono genericamente mutazioni ereditarie che, accorciandomi il tempo di risensibilizzazione, rendono più probabile che la depolarizzazione avvenga durante la ripolarizzazione.

Fattori che mi aumentano il periodo di apertura dei canali sodio : sono mutazioni ereditarie che mi permettono di determinare un allungamento del periodo QRS, facilitando la formazione di PDP.

PDT o postdepolarizzazione tardiva : depolarizzazione di alcune cellule del miocardio, insorta durante il periodo refrattario dello stesso miocardio o periodo 4, da un sovraccarico di calcio durante il periodo QRST, in grado di aumentare statisticamente l'apertura dei canali L del cardiomiocita, con conseguente depolarizzazione e creazione di un nuovo PDA prima che il cuore abbia completato in toto la fase 4; viene causata da tutti i fattori che mi aumentano il calcio intracitosolico.

Gangliosidi cardiaci e accumulo di fosfolipidi durante l'ischemia : miocardiociti in zone ischemiche possono percepire un aumento ambientale dei fosfolipidi, determinando possibile apertura dei canali preposti all'ingresso di Na e Ca, determinando PDT.

Aumento della stimolazione catecolaminergica : siccome agisce aumentando di molto il calcio all'interno delle cellule di tutto il miocardio, può causarmi formazione di PDT.

Sindrome della tachicardia polimorfica catecolaminergica : sindrome causata dalla sostituzione autosomica puntiforme nel gene della RYR2 della arginina in posizione 2474 con una serina, determinante una bassa affinità del recettore con il proprio inibitore - calstabina 2 - permettendo, nel caso di stimolazione catecolaminergica associata ad emozione, stress o esercizio fisico, la disinibizione (per la fosforilazione della calstabina 2) di tutti i canali RYR2 dei cardiomiociti, con aumento della probabilità di formazione di calcium sparks e quindi formazione di PDA fuori luogo e fuori tempo nel miocardio, con inizio di una fibrillazione ventricolare potenzialmente letale.

• Meccanismo di rientro : sono tachiaritmie di tipo stabile e instabile, quindi di varia pericolosità, determinate dalla formazione di un tessuto autoeccitante cadenzato, composto da un'area ineccitabile centrale circondata da un canale di miocardio depolarizzabile anulare, all'interno del quale scorre continuamento un PDA inviando a raggiera, da tale area, impulsi in grado di depolarizzare il miocardio circostante questo nuovo pace maker; questi tipi di meccanismi sono possibili solo se il percorso dell'onda di depolarizzazione impiega sufficientemente tempo da trovare il miocardio iniziale già ripolarizzato, ovvero, se esiste un intervallo spaziale minimo - gap eccitabile - di tessuto non refrattario tra il fronte di depolarizzazione e la coda di ripolarizzazione; questo fenomeno è causato da :

Aumento della conduzione del potenziale nel miocardio : con l'ingresso di un segnale di depolarizzazione all'interno di questo anello, aumenta la probabilità che tale fronte d'onda incontri un gap eccitabile al suo ritorno.

Processo d'invecchiamento : riduce la conduttanza
Ischemia del miocardio e rimodellamento elettrico : downregola le connessine 43, permettendo un maggiore tempo di conduzione.

Formazione dell'anello di eccitazione : con un'eventuale ischemia al miocardio si possono formare aree anulari per il rientro circolare del segnale.

Edema ed omeostasi dei liquidi corporei

COMPARTIMENTO LIQUIDO CORPOREO E COMPOSIZIONE : il compartimento liquido corporeo compone circa il 60 % del peso di un individuo adulto standard (30anni, 70kg per 1,70m), ossia 42 litri, suddivisi in 2 compartimenti :
Compartimento intracellulare: compone la maggioranza del compartimento liquido dell’organismo - in tutto 28 litri - ed è rappresentato da tutti i liquidi contenuti nelle cellule dell’organismo (compreso l’ematocrito)
Compartimento extracellulare : comprende tutto il liquido posto all’esterno delle cellule del corpo (compreso l’ematocrito) - circa 14 litri - suddiviso in liquido plasmatico e liquido interstiziale.
Compartimento interstiziale : è uno dei compartimenti più importanti in clinica poiché direttamente interessato sia nei processi di ultrafiltrazione o edemigeni, sia nei processi di scambio fluido o gassoso tissutali; esso viene mantenuto costantemente, dal bilancio costante delle 4 forze di Starling, ad un volume di 10,5 litri (in media)
Compartimento plasmatico : è il minore dei compartimenti liquidi del corpo, composto da un fluido ricco di proteine ed elettroliti entro al quale sono dispersi gli elementi figurati del sangue; esso è importante nella veicolazione di tutti i componenti sanguigni (da fluidità ed idrofilicità al sangue) ed ammonta ad un volume di 3,5 litri.
• Calcolo del compartimento plasmatico: viene calcolato come la sottrazione aritmetica del volume di sangue totale, meno il volume “stimato” di liquido contenuto all’interno della porzione figurata del sangue, ovvero l’ematocrito o volume corpuscolare medio : nell’uomo 40% e nella donna 38%
Vplas = Vsan - MCV
Composizione delle soluzioni e principio della neutralità : cationi ed anioni sono disciolti all’interno dei liquidi dei vari compartimenti tendendo ad abbassare il più possibile la loro carica netta, ovvero a raggiungere la neutralità; questo principio permette di ridurre al minimo gradienti chemo-elettrici tra differenti compartimenti, ad eccezione della concentrazione oncotica proteica.
Compartimento intracellulare : è caratterizzato, in modo grossolano, dalla più alta concentrazione di potassio e magnesio, entrambi tamponati (prevalentemente) dalle cariche negative delle proteine e dei nucleotidi (come ATP), bicarbonati e solfati, molto più concentrati in ambiente intracellulare, mentre solo in minima parte dal coro.
Cationi intracellulari :
• Sodio - 15 mMPotassio -150 mM
• Magnesio - 27 mM : all'interno della cellula svolge un ruolo essenziale per le cinetiche di molti enzimi differenti e consente la neutralizzazione delle cariche negative posseduta dall'ATP dopo che è stata attivata dal mitocondrio.
• Calcio - 2 mM : normalmente tutto il calcio intracellulare viene sequestrato da proteine chelanti (come la calsequestrina) o concentrato in organelli intracitosolici, consentendo una concentrazione di Ca libero di circa 10000 volte inferiore a quella indicata, ossia di 100/150
Anioni intracellulari :
• Cloro - 1 mM
• Bicarbonato - 10 mM
• Fosfato - 100 mM : si trovano frequentemente associati in sali del magnesio o in forma di proteine.
• Solfato - 20 mM : si trovano sotto forma di sali del magnesio o nelle proteine.
• Proteine - 63 mM : al pH interno della cellula e proteine, possedendo un pKa più basso, si comportano come anioni.
• Aicidi non volatili - 0 mM
Compartimento extracellulare - interstizio : è caratterizzato, in assoluto, dalla più bassa concentrazione di macromolecole (in generale) dei vari compartimenti, ma da una concentrazione di elettroliti molto simili al quelli del plasma; tale composizione viene mantenuta costante tramite numerosi processi per permetterel'omeostasi del corpo ed evitare l’edema.
Cationi interstiziali :
• Sodio – 147 mM : la concentrazione del sodio, come quella del plasma, è abbastanza alta per l’attività delle pompe ioniche na/k ATPasi di tutte le cellule del corpo.
• Potassio – 4 mM : la concentrazione del potassio extracellulare deve essere estremamente regolata dalle pompe Na/K ATPasiche delle cellule dell’organismo, principalmente tramite il suo riassorbimento, poiché può causarmi importanti variazioni della meccanica di depolarizzazione.
• Calcio – 2 mM
• Magnesio – 1 mM
Anioni interstiziali :

• Cloro – 114 mM
• Bicarbonato – 30 mM : rappresenta il principale tampone basico riversato dalle cellule nel plasma attraverso la anidrasi carbonica (per consentire una maggiore dissoluzione e captazione dell’anidride carbonica)
• Fosfato – 2 mM
• Solfato – 1 mM
• Proteine – 0 mM : la totale assenza di proteine solubili è la maggiore caratteristica, fondamentale per mantenere a bassa pressione e limitato lo spazio interstiziale; tale totale assenza viene mantenuta dal filtro selettivo rappresentato dall’endotelio e dalla membrana cellulare, che non lascia uscire dalla cellula le proteine.
• Acidi inorganici – 7 mM : sono più concentrati che all’interno delle cellule poiché quest’ultime, grazie a speciali canali e pompe in grado di espellerli all’esterno, si privano dei materiali nocivi.
Compartimento extracellulare – plasmatico : è caratterizzato da una composizione tipica, costante e molto simile a quella del comparto interstiziale con l’unica differenza di un gran contenuto in proteine.
Cationi plasmatici :
• Sodio – 154 mM
• Potassio – 4 mM
• Calcio – 5 mM
• Magnesio – 2 mM
Anioni plasmatici :
• Cloro – 111 mM
• Bicarbonato – 27 mM
• Fosfato – 2 mM
• Solfato – 1 mM
• Proteine – 18 mM : la quantità di proteine contenute dentro al plasma, prodotte nella maggioranza dai processi di sintesi epatica e del sistema immunitario (plasmacellulare), permette di mantenere un’elevata tensione osmotica e quindi, una pressione negativa interstiziale.
• Acidi organici – 6 mM : la quantità di acidi organici contenuta all’interno del plasma viene liberata dall’attività delle pompe cellulari.
DINAMICA E CONTROLLO DEL FLUSSO DI SANGUE NEI VASI : la portata del sangue in uscita dalla pompa cardiaca è pressoché costante - 5 litri/minuto - e come tale dovrà uscire per poi rientrare perfettamente nel cuore; tuttavia, siccome l'area totale dei vasi sanguigni aumenta progressivamente dal cuore ai capillari, pur con la diminuzione dell'area del singolo vaso, la velocità del flusso (5m/s aorta - 1 mm/s capillare) e quindi la pressione di perfusione (100 mmHg aorta - 17 mmHg capillare) tenderanno a diminuire progressivamente sino ai capillari; vi saranno dispositivi vascolo/valvolari di resistenza in grado di smistare il flusso sanguigno solamente alle reti capillari che ne avranno veramente bisogno, limitandolo nelle altre, risparmiando molta fatica al cuore.
Vasi prearteriolari di regolazione pressoria - risposta di miogena : sono dei vasi situati subito prima delle arteriole che rispondono in modo miogeno, ovvero con una contrazione od un rilasciamento diretto delle cellule muscolari lisce, solo in risposta da un aumento o ad una diminuzione della pressione arteriosa di perfusione; esse agiscono per mantenere costante la pressione arteriolare e capillare in modo da non ledere i vasi con parete più sottile e fragile.
Vasi arteriolari di regolazione metabolica - risposta metabolica : sono dei vasi posti subito prima del letto capillare regolanti il flusso continuo di sangue in una serie di piccoli impulsi molto frequenti, tramite una determinata frequenza di contrazione e rilasciamento della tonaca liscia - vasomozione - in base alle esigenze metaboliche del tessuto, in modo di aggiustare l'apporto metabolico per i soli tessuti che ne hanno bisogno realmente, senza sprechi.
CAPILLARE COME ELEMENTO DI SCAMBIO INTERSTIZIO-PLASMA : è un vaso estremamente corto, fino e dalla parete estremamente sottile, composto solo da uno strato endoteliale, a varia fenestratura, e da alcuni periciti per la neoangiogenesi, dal quale le cellule non distano più di 20 o 30 um (si può dire che lo spazio interstiziale tra due capillari sia pari al volume delle cellule) e con una caduta pressoria abbastanza costante (anche negli ipertesi per opera dei vasi di resistenza) - da 30 mmHg a 17 mmHg - caratterizzato dalla capacità di scambiare liquidi e soluti tra interstizio e plasma :
• Scambio tramite fenestrature capillari : i capillari possiedono, delimitate dalle giunzioni aderenti dei lembi delle cellule endoteliali, fenestrature con varie dimensioni di filtrazione (in media 5-10 nm) e specificità di carica (tipiche per ogni tipo di tessuto), che consentono la permeazione di solventi, di alcuni tipi di soluti (in modo selettivo) e di alcuni tipi di proteine, tramite un processo essenzialmente passivo e guidato dal gradiente elettrochimico.
• Scambio tramite permeazione transcitosi : i capillari possiedono una funzionalità transcitotica attiva, guidata da particolari fattori di segnalazione intracellulare, in grado di pompare con consumo di ATP particolari fattori molto grandi tra plasma ed interstizio, o viceversa.
Motore dello scambio di tipo passivo - ultrafiltrazione : fenomeno di scambio di soluti dal plasma all'interstizio essenzialmente per filtrazione pressoria del solvente, e dei soluti in esso disciolti, tramite le porosità dell'endotelio, caratterizzato dalla scorrimento, in ogni istante, dello 0,1% del plasma nell'interstizio dall'estremità arteriolare del capillare, dal quale esce per pressione netta di filtrazione, alla sua estremità venosa, nella quale viene riassorbito per pressione netta di filtrazione, permettendo il passaggio plasma - interstizio- plasma di 80 volte il volume di plasmatico ogni minuto.
• Calcolo della pressione netta di filtrazione o riassorbimento :
Coefficiente di filtrazione : è il prodotto dell'area superficiale di capillarità per la conduttanza idraulica della parete capillare.
Coefficiente di riflessione : è un fattore correttivo, dal valore da 0 nullo a 1 massimo, che mi consente di valutare la possibilità di passaggio delle proteine attraverso la membrana endoteliale del capillare.
Capillari glomerulari è 0
Capillari epatici è vicino a 1
Pressione idrostatica del capillare : considerando la pressione interstiziale praticamente costante è l'unica pressione importante per il processo di filtrazione; il suo valore ammonta a 25-30 mmHg, rimanendo pressoché fissa in tutti i soggetti (a meno di patologie gravi)
EDEMA : transizione ed accumulo patologico di fluido dal plasma all'interstizio, con suo aumento di volume e di pressione, causato da qualsiasi fattore che mi modifichi l'equilibrio delle forze di Starling e/o la costante di filtrazione endoteliale.
Struttura dell'interstizio : l'interstizio è uno spazio tissutale di separazione fra cellule e capillari e fra cellule e cellule, caratterizzato da una struttura composta da collagene fine, disperso in una matrice extracellulare di glicosamminoglicani e proteoglicani, tesi tra le cellule ed i vasi o dispersi in modo libero, in grado di trattenere l'acqua per la propria forte idrofilicità, determinando la formazione di un gel - gel interstiziale - di mediazione ed ammortizzazione strutturale.
• Tamponamento interstiziale dell'edema non grave : la capacità idrofilica dei proteoglicani consente di assorbire il fluido extravasato dai capillari per un volume sufficientemente elevato da non consentire la formazione di falde liquide, ovvero, mantenendo la struttura della matrice integra, senza scollare le varie cellule fra loro e dai vasi capillari; questo costituisce un margine di sicurezza in caso di fattori edemigeni.
Segno del dito : in caso di un tessuto edematoso non grave si può imprimere un dito sulla cute ed osservare come, per la consistenza gelifica dell'interstizio ipodermico, l'impronta tende a permanere ritornando normale in molto più tempo del solito.
• Fine del tamponamento interstiziale per l'edema grave : la capacità idrofilica dei proteoglicani si può esaurire dopo l'assorbimento di un elevato volume di liquido; questa saturazione del gel interstiziale provoca la formazione di falde e rivoli di liquido libero in grado di scollare la matrice e le cellule fra loro e dai vasi che normalmente le irrorano.
Fattori discordi di mantenimento neutralizzazione dell'edema : quando la pressione dell'ambiente extracellulare aumenta di molto si ha un incremento del riassorbimento edematoso da parte dei capillari linfatici, tuttavia ostacolato dalla compressione e riduzione del lume dei capillari sanguigni, i quali non riescono più a drenare bene l'accumulo, prolungando (di fatto) l'edema.
Effetti avversi degli edemi : le conseguenze dello sviluppo di forti edemi tissutali sono sempre le stesse :
• Ischemia del tessuto : l'edema determina una compressione dei vasi principali e dei letti capillari con sofferenza ischemica del tessuto.
• Ridotto scambio metabolico-catabolico interstizio plasma : l'inspessimento dell'interstizio comporta un maggiore gap spaziale da colmare con la diffusione di soluti e gas solubili, quindi per la legge di Fick una maggior tempo di scambio metabolico/catabolico o un maggior gradiente di concentrazione per mantenere la medesima velocità; questo determina una risposta ischemica dei tessuti
• Danno tissutale da compressione : la compressione del tessuto può ledere eventuali strutture funzionali o distruggere la citoarchitettura cellulare, determinando morte o sofferenza cellulare.
• Erniazione (encefalo principalmente) : tutti i tessuti contenuti in serbatoi anatomici scarsamente estensibili o inestensibili poiché rigidi (come i tessuti cerebrali nella scatola cranica) possono erniare dagli orifizi naturali o artificiali di tali contenitori, determinando alcune gravi disfunzioni della porzione fuoriuscita.
Edemi localizzati : sono edemi formati in particolari e circoscritti compartimenti tissutali corporei, tramite disfunzioni essenzialmente emolinfodinamiche che non comprendono meccanismi renali di mantenimento dell'edema.
Trasudato : liquido extravasato dai capillari o dalle vene all'interno dell'interstizio, formante edema, determinato da fenomeni fisiologici o patologici correlati all'aumento della pressione netta di filtrazione dello stesso capillare, alla riduzione della pressione netta di riassorbimento venulare o all'aumento della costante di filtrazione del vaso (mantenendosi sempre al di sotto della permeabilità proteica), caratterizzato da una composizione povera di proteine ma molto simile a quella del plasma sanguigno (del quale è solo un ultrafiltrato); quindi sempre limpido, alcalino, senza mucopolisaccaridi e negativo alla reazione di Rivalta.
NOTA MEDICA ! Diagnosi di trasudato o essudato, differenziale, per fenomeno di Rivalta
Reazione di medicina di laboratorio in grado di differenziare un essudato, ovvero ricco di proteine e glicoproteine, da un trasudato (povero di queste due) tramite la sua centellinazione all'interno di una soluzione acquosa acidulata allo 0,1 % di acido acetico e l'osservazione di un'eventuale precipitazione delle proteine a formare una nuvoletta simile a fumo di sigaretta (discendente)
• Edemi localizzati da occlusione del flusso venoso : l'occlusione del flusso venoso, soprattutto se drenato da un univo vaso, determina una congestione dei capillari e dei plessi venosi da esso drenati, determinando un innalzamento pressorio responsabile della trasudazione liquida per diminuita pressione netta di riassorbimento venulare.
Tipiche localizzazioni : tutti gli organi possedenti un drenaggio venoso ad elevate pressioni idrostatiche o poveri di vasi linfatici di drenaggio.
Edemi declivi degli arti inferiori
Edemi dei plessi mesenterici e della cavità pelvica
Edema cerebrale : nella maggior parte dei casi viene determinato da squilibri idroelettrici, interruzioni compressive delle vie di deflusso del liquor, e compressione di vasi venosi di drenaggio cerebrale.
Tipiche cause :
Trombi rossi delle vene, soprattutto a circolo lento
Fibrosi tissutale o masse tumorali che mi alterino la citoarchitettonica tissutale
Cause iatrogene : fasciature, ingessature
• Edemi causati dall'impedimento del deflusso linfatico : l'occlusione di un vaso linfatico o la rimozione chirurgica di linfonodi regionali determina, in fronte ad una mantenuta pressione netta di filtrazione e riassorbimento, una congestione di liquido nell'interstizio ed un ristagno di proteine stocasticamente extravasate dall'endotelio capillare, determinando sia un aumento di volume, sia un successivo richiamo osmotico di ulteriore siero dal torrente circolatorio.
Tipiche cause :
Masse neoplastiche compressive
Filariosi
Cause iatrogene : rimozione dei linfonodi regionali
Essudato : liquido extravasato dai capillari o dalle vene all'interno dell'interstizio, formante edema, determinato da fenomeni sempre patologici correlati all'aumento della fenestratura (e quindi permeabilità) vascolare ben al di sopra del limite di passaggio delle proteine, con fuoriuscita delle proteine nell'interstizio, aumento della tensione colloido-osmotica di quest'ultimo e richiamo osmolare di ulteriore plasma dal torrente circolatorio, che va a determinare il volume dell'essudato; tale liquido è caratterizzato da una composizione ricca di proteine extravasate e da elettroliti dissimili dal plasma; quindi quasi sempre acido (poiché acidificato dall'azione del sistema immunitario), torbido (poiché fibrinoso), ricco di mucopolisaccaridi, e positivo alla reazione di Rivalta.
Edemi generalizzati : sono edemi estesi e formati potenzialmente nei tessuti di tutti i distretti corporei - polmone, fegato, milza, sotto cute, cavità sierose, organi mesenterici - causati inizialmente dalla traslazione del volume plasmatico nell'interstizio e successivamente sempre mantenuti o acuiti da una disfunzione di tipo renale tramite meccanismo RAAS.
Meccanismo comune renale di peggioramento dell'edema generalizzato : in tutti gli edemi generalizzati viene determinata, ad un certo punto, un'ipovolemia plasmatica riflessa in un peggioramento della pressione e dell'irrorazione del glomerulo renale; avviene quindi un calo nella VGF e una diminuzione della quantità di sodio al livello della macula densa, la stimolazione del sistema juxtaglomerulare a produrre renina attivando la cascata renina, angiotensina II ed aldosterone e quindi, l'aumento sia della pressione arteriosa media (tramite azione vasocostrittrice dell'angiotensina) sia della volemia (tramite azione dell'aldosterone) con un peggioramento ed un mantenimento dell'edema; inoltre, il più lento flusso di sangue nel tubulo distale determina un'aumentata pressione di riassorbimento nel tubulo renale e quindi un'ulteriore aumento del riassorbimento idrico e della volemia.
Imp : senza il loop renale di mantenimento edematoso di tipo ipertensivo ogni forma di edema generalizzato sarebbe tendente, per nuovo equilibrio di filtrazione pressoria renale, ad un bilanciamento autolimitante.
• Meccanismo cardiogeno : edema generalizzato della grande o della piccola circolazione, generato dall'insufficienza cardiaca (specialmente se diastolica) del cuore destro o del cuore sinistro, caratterizzato dall'aumento della pressione di riempimento e del volume dell'atrio destro o sinistro, con conseguente congestione venosa centrale ed ipertensione nei capillari polmonari o sistemici; con la transizione del liquido plasmatico nell'interstizio diparte il meccanismo d'amplificazione renale.
Particolarità della risposta RAAS : nel caso di un edema per disfunzione cardiogena l'aumento del precarico nell'atrio peggiora l'edema direttamente, ma l'aumento del postcarico nel ventricolo, peggiora l'insufficienza cardiaca e quindi l'edema stesso sul lungo termine.
• Meccanismo nefrosico (sindrome nefrosica da nefrosclerosi) : edema generalizzato della piccola circolazione caratterizzato da un'inziale aumento di permeabilità per degenerazione del filtro glomerulare, con creazione di proteinuria e diluizione plasmatica, e successivo passaggio massivo del solvente ipotonico plasmatico nell'interstizio, con formazione di edema; tale reazione, inoltre, causa elevata ipotensione plasmatica che, stimolando il sistema RAAS, determina un maggiore reuptake renale di sodio e acqua dal tubulo (ma non di proteine), con ulteriore aumento di volemia, diluizione del plasma e peggioramento dell'edema.
• Meccanismo epatico : qualsiasi degenerazione del parenchima epatico, di tipo fibroso determina sia un fenomeno emodinamico, sia un fenomeno biosintetico, in grado di determinarmi edema, ipotensione e stimolazione del sistema di loop renale RAAS.
Blocco della circolazione venosa portale : tale situazione, determinata dalla stenosi dei vasi per la modifica fibrotica della citoarchitettura parenchimale, produce un aumento della congestione e della pressione nel circolo portale (che dovrà avere un maggiore gap pressorio per passare nel filtro epatico scaricandosi nella grande circolazione) con un aumento della pressione dei capillari mesenterici e formazione di edemi viscerali, epatici, splenici e peritoneali (ascite sino a circa 15 litri di trasudato)
Secondario effetto d'impoverimento proteico : la maggiore pressione interstiziale determina l'ingresso delle proteine neosintetizzate dal fegato nella circolazione linfatica, con la loro demolizione e diluizione progressiva del plasma, peggiorando l'edema per aumento della pressione netta di filtrazione.
Imp : inizialmente il sistema linfatico epatico permette di prevenire l'edema, fintanto che il flusso in uscita è minore o uguale al flusso linfatico, per poi cedere definitivamente causando l'aumento relativo dell'extravasazione.
Blocco delle funzioni epatiche : questo fenomeno mi peggiora la situazione tramite 2 azioni differenti :
Diminuzione della produzione di proteine : siccome il fegato è danneggiato esso produce e riversa nel plasma una minore componente di proteine plasmatiche che, unendosi alla maggiore loro deplezione nel sistema linfatico, produce una forte diluizione del plasma con aumento dell'extravasazione.
Diminuzione del catabolismo dell'aldosterone : la diminuzione del catabolismo dell'aldosterone, per disfunzione epatica, causa l'aumento dell'effetto RAAS con conseguente peggioramento della volemia e dell'edema.
Aumento della secrezione di ADH : determina, come per l'aldosterone, un aumento del riassorbimento tubulare di acqua e sodio, con l'aumento della volemia ed il peggioramento dell'edema.
• Edema da fame (simile all'edema epatico) : forma di edema molto comune nei paesi sottosviluppati, causata da una estrema e protratta carenza di apporto dietetico proteico, con carente biosintesi epatica di proteine plasmatiche che, invece, sono catabolizzate con un elevata velocità, determinando diluizione plasmatica e filtrazione nell'interstizio.
• Edema iatrogeno : edema causato dall'alterata somministrazione endovenosa di Sali o dalla somministrazione di corticosteroidi, con una funzionalità residua da mineralcorticoidi.
MECCANISMI DI REOGLAZIONE DEL BILANCIO IDROELETTROLITRICO E PATOLOGIE : il volume e soprattutto l'osmolarità del plasma sono due fattori molto importanti, che devono permanere i più costanti possibili qualsiasi disfunzione dell'apparato cardiocircolatorio o, più semplicemente, delle membrane cellulari.
OMEOSTASI DELL'OSMOLARITA' E DEL VOLUME DEL PLASMA : l'osmolarità ed il volume del plasma, e quindi del liquido interstiziale, vengono mantenute costantemente a 275-290 mosm/L poiché dal suo valore, determinato per la maggioranza dai soli ioni sodio e dalla quantità del solvente nei quali sono disciolti, vengono determinati i flussi osmotici tra citosol ed interstizio; tale omeostasi è basata sull'adattamento dell'escrezione di soluti e acqua nella misura esatta della loro assunzione, tramite un meccanismo essenzialmente renale.
• Ingresso giornaliero di sodio e acqua : 1500 - 3000 ml / 4-9g sodio (per una qualsiasi dieta normale)
Bevande : 500-1700 ml
Cibi : 800-1000 ml
Acqua di ossidazione : 250 ml
• Perdita giornaliera di sodio e acqua : 1500 ml / 4-9 g sodio
Urina (principale regolazione attiva) : 600 - 1500 ml / 3,5-8 g (ovvero 1200 mosm/L)
Perspiratio insensibilis (non regolabile e passiva) : 850 -1200 ml / 0,4-0,8 g
Respirazione e feci (scarsamente regolabile) : 50 - 300 ml / 0,2-0,3 g
Regolazione intrinseca del rene non neuroumorale :
Aumento della clearence dell'acqua libera in presenza di bassa osmolarità : quando si ha una bassa osmolarità ma una volemia mantenuta, il filtrato glomerulare dovrebbe diminuire la concentrazione di sodio, in questo modo, a fronte di un invariato assorbimento del sodio nel tubulo distale e nell'ansa di Henle, si avrà la quasi totale privazione di Na nella preurina, con un basso assorbimento di acqua libera, che rimarrà segregata nei tubuli collettori, impermeabili all'acqua.(anche visto il rapido flusso del sangue nei capillari tubulari)
• 65 % del sodio riassorbiti nei tubulo prossimale assieme all'H2O, con medesima concentrazione
• 25 % del sodio sono riassorbiti nella branca ascendente dell'ansa di Henle, con diluizione della preurina.
• 5 % del sodio sono riassorbiti nel tubulo collettore, con diluizione dell'urina.
Regolazione estrinseca del rene neuroumorale : siccome il volume dei liquidi extracellulari va di pari passo con la concentrazione del sodio, regolando quest'ultima si può regolare anche la prima.
Riduzione della clearence di sodio nella risposta ipovolemica : quando si ha un'ipovolemia abbastanza spinta - 15 - 20% in mendo di pressione arteriosa - si ha la riduzione della filtrazione glomerulare, e quindi, della quantità di sodio e di filtrato nel tubulo renale nel tubulo distale; questo determina l'attivazione dell'apparato juxtaglomerulare (tramite macula densa) che sia aumenta emodinamicamente la velocità di filtrazione glomerulare e di riassorbimento tubulare, vasocostringendo l'arteriola efferente, sia agisce neuroumoralmente attivando la cascata RAAS mediante secrezione di renina, responsabile della vasocostrizione ipertensiva generalizzata e del senso di sete (per l'angiotensina II) e dell'aumento di riassorbimento di sodio e acqua dalle cellule principali (per l'aldosterone)
Aumento della clearence del sodio nella risposta iperosmotica : quando l'osmolarità plasmatica, e quindi del liquor cerebrospinale, aumenta anche solo dell'1-2%, si ha il raggrinzimento ed eccitazione di speciali neuroni osmocettori del nucleo sovraottico o paraventricolare dell'ipotalamo, i quali riversano immediatamente vasopressina all'interno del circolo neuroipofisario, e quindi sistemico, la quale aumenta il riassorbimento di acqua per trasporto retrogrado nella midollare del rene e nel tubulo collettore, tuttavia mantenendo costante la quantità di soluti della preurina glomerulare (concentrando l'urina); questo consente di diluire il plasma producendo urine molto concentrate, che possono arrivare a 500 ml di volume con 1200-1400 mosm/L di soluti.
Imp : il controllo della pressione plasmatica, e quindi del semplice volume di liquido extracellulare, non è essenziale per la vitalità dell'individuo, a meno che tale valore non vari per grosse percentuali; si avrà, quinidi, una regolazione basata su basse sensibilità dei sensori omeostatici (variazioni di 15-20% per attivare secrezione di renina)
Il controllo dell'osmolarità, invece, soprattutto per quanto riguarda concentrazioni di ioni come calcio o potassio, è essenziale per la vita anche in piccole variazioni percentili dai valori standard; tale regolazione si baserà, quindi, su recettori osmocettivi molto sensibili, capaci di rilevare variazioni anche solo dell'1-2 %.
MODIFICAZIONI PATOLOGICHE DELL'EQUILIBRIO IDROELETTROLITICO DEL CORPO :
Ipovolemia : condizione nella quale il volume di liquido presente all'interno del corpo non è sufficiente a riempire, a pressione fisiologica, l'intero sistema extracellulare (albero vascolare ed interstizio) ovvero, dipendente sia dal volume di liquidi, sia dal volume del sistema extracellulare.
Diminuzione del volume totale d liquidi extracellulari : si verifica sempre per una perdita sia di acqua, sia di elettroliti al di fuori del torrente circolatorio o dell'interstizio con due meccanismi :
Meccanismo extrarenale : tramite vomito, ipersudorazione, perspiratio, diarrea o grossa emorragia.
Meccanismo renale :
• Aumentata diuresi osmotica e riduzione del riassorbimento tubulare : può essere un meccanismo acquisito, ossia tramite farmaci diuretici o endogeno, danneggiamento della membrana i filtrazione glomerulare, ipoaldosteronismo, diabete insipido o ischemia della midollare renale.
Translazione dei fluidi plasmatici in compartimenti corporei isolati : fenomeno che avviene in caso di edema generalizzato o di ascite, ovvero quando il plasma transla all'interno del comparto interstiziale.
Aumentato volume del comparto vascolare (in particolare venoso) : tramite shock di tipo anafilattico o shock tossico/settico può avvenire una dilatazione massiva del comparto venoso con conseguente ipotensione refrattaria.
Ipernatremia : aumento della concentrazione degli ioni sodio all'interno del comparto extracellulare ad un livello superiore a 145-160 mM e degli anioni cloro sopra a 125 mM, ovvero al suo normale valore fisiologico, comportante numerosi effetti sui traportatori e sui canali delle cellule eccitabili.
Diminuzione della quantità di solvente : si ha un aumento relativo della concentrazione di sodio per la maggiore perdita di acqua pura dal corpo stesso in confronto alla sua acquisizione via alimentare.
Meccanismo extrarenale : tramite sudorazione, vomito profuso, diarrea.
Meccanismo renale :
• Aumentata diuresi osmotica o diminuito riassorbimento tubulare : come in caso della poliuria da diabete e del diabete insipido da ridotta secrezione di ADH
Aumentata quantità netta di sodio in circolo :
Meccanismo extrarenale : essenzialmente per diete ipersodiche.
Meccanismo renale : caratterizzato da un aumentato riassorbimento renale del sodio e da una diminuita sua escrezione.
• Iperaldosteronismo primitivo : patologia causata, nella maggior parte dei casi, da tumori adenoipofisari secernenti, in grado di saturare la risposta aldosterone dipendente del rene, e quindi aumentare di molto la concentrazione di sodio nel comparto extracellulare.
• Iperglucocorticoidismo primario e secondario : patologie causate, entrambe, da neoplasie iipersecernenti ACTH nell'adenoipofisi (morbo di Cushing primario) o ipersecernenti glucocorticoidi nella corticale del surrene, causante un'iperregolazione del riassorbimento renale ed intestinale del sodio
• Riduzione della VGF : si avrà un flusso più lento della preurina nel tubulo di diluizione con conseguente maggiore privazione degli ioni sodio.
• Sindrome di Lidde da iperattività dei canali ENaC : mutazione gain of function del canale ENaC del sodio, che ne fa acquisire un'espressione costituiva senza la mediazione di regolatori.
Iponatremia : sindrome ad elevata mortalità, caratterizzata da una diluizione della concentrazione di sodio nel comparto extracellulare ad un livello inferiore da quello limite - 125 mM - comportando effetti sui flussi osmolari di liquido e sulla funzione delle cellule eccitabili.
Aumentato riassorbimento dell'acqua (ritenzione idrica) :
Meccanismo renale :
• Sindrome da inappropriata secrezione di ADH - SIADH : sono sindrome causate da fattori stimolanti la secrezione di ADH dal polmone - carcinoma polmonare (sindrome paraneoplastica), tbc, ascesso subfrenico, polmoniti - o da fattori stimolanti la secrezione di ADH dall'encefalo - infezioni, neoplasie o alterazioni farmacologiche.
• Sindrome nefrosica
Meccanismo extrarenale :
• Cirrosi
• Scompenso cardiaco con conseguente calo della pressione di filtrazione glomerulare
Aumentata escrezione di sodio con il medesimo riassorbimento di acqua :
Meccanismo renale :
• Insufficienza renale acuta
• Ipoaldosteronismo
• Pseudoipoaldosteronismo : viene collegata eziopatologicamente con la sindrome di Lidde poiché viene causato da una mutazione, questa volta LOF, del canale ENaC del sodio nelel cellule principali.
Meccanismo extrarenale :
• Vomito
• Diarrea
• Colpo di calore
Iperidratazione : rara sindrome causata da un aumentata volemia accompagnata da iponatremia, fondamentalmente causata da un'aumentata assunzione alimentare di acqua, in assenza di stimolo (causata, spesso, da comorbilità psichiche)
• Sintomatologie : cefalea, disturbi visivi, crampi, stato stuporoso e coma
• Trattamento : somministrazione di soluzioni ipertoniche in infusione e di diuretici dell'ansa.
Disidratazione : sindrome decisamente più comune, causata dalla perdita elevata di liquidi con diminuzione maggiore del 2% del peso corporeo, associata ad ipovolemia ed ipernatremia.
• Sintomatologia : sintomi neurologiche, debolezza, oliguria, progressiva disidratazione cellulare, morte
• Trattamento : a fronte di una perdita anche di elettroliti (tramite disidratazione) si tratta il soggetto con reintegro di sola acqua
Diabete insipido : malattia non mortale caratterizzata da un'insufficienza del tubulo renale nel riassorbire l'acqua dalla preurina e nel concentrare le urine stesse, sviluppando una sostanziale e continua perdita di acqua, con espulsione di urine voluminose - poliuria - ed ipotoniche - peso specifico simile all'acqua di 1004-1007 - caratteristiche che danno il nome alla malattia.
Regolazione fisiologica della diuresi mediante ADH :
• Gene della vasopressina : è un gene composto da 3 esoni in grado di produrre un unico pre-pro-ormone formato da due pozioni fuse assieme : una subunità attiva codificata dall'esone 1 - vasopressina - e da una subunità codificata dall'esone 2 che trasporta, ripiega, stabilizza la vasopressina sino alla vescicola di secrezione - neurofisina 2; successivamente separate proteoliticamente per maturazione dell'ormone e caricate dentro vescicole neurotrasmettitoriali.
• Secrezione neurogena della vasopressina : i particolari neuroni osmocettori del nucleo sopraottico e paraventricolare dell'ipotalamo, quando percepiscono un aumento (anche solo dell'1-2%) della osmolarità liquorale (e quindi plasmatica) producono potenziali d'azione che, percorrendo centrifugamente i loro assoni posti nel peduncolo ipofisario, stimolano le sinapsi dei corpuscoli del Growing che rilasciano nei capillari dell'ipofisi posteriore le vescicole di Vasopressina.
• Meccanismo d'azione della vasopressina : la vasopressina agisce sempre su recettori 7TM, in particolare, stimola un recettore V2 al livello delle cellule principali del tubulo collettore e distale renale, in grado di attivare una Gs stimolatoria per l'adenilato ciclasi attivante di 2 patways differenti per la concentrazione della AQP2 in membrana plasmatica :
Degranulazione via PKA delle vescicole di vasopressina : la stimolazione dell'adenilato ciclasi determina un aumento della concentrazione di cAMP intracitosolico, causando l'attivazione della PKA e la conseguente stimolazione di tutto quel macchinario responsabile del trasporto e della fusione con la membrana plasmatica cellulare delle vescicole di vasopressina neurotrasmettitoriali.
Stimolazione della via della Beta-arrestina e della trascrizione genica : la subunità alfa della Gs attivata dal legame vasopressina-recettore 7TM va ad attivare anche una GCRK (Gprotein-coupled-receptor-kinase) i grado di fosforilare lo stesso recettore e di farlo riconoscere alle beta-arrestine citosoliche inattiva; queste, una volta che interagiscono con il recettore V2, causano 2 fenomeni differenti :
• Dowregulation di sicurezza della segnalazione : il legame tra beta-arrestina e recettore funge da segnalatore per tutto un processo di recicling del recettore in grado di endocitarlo tramite vescicole di clatrina, sequestrandolo dalla membrana plasmatica (dove era attivo).
• Espressione genica dell'AQP-2 : il legame della beta-arrestina con il recettore V2 determina l'attivazione delle vie AKT, MAPKK e PI3K in grado di stimolare l'espressione genica della stessa vasopressina (nei neuroni vaspressinergici) in modo da fornire substrati per mantenere una continuata sua secrezione.
Meccanismo di sicurezza intrinseco del complesso PKA/AKAp18delta/fosfodiesterasi 4D3/PDE4D3 : la PKA, per volgere la propria attività pro secretiva, deve essere agganciata sulla membrana della vescicola di vasopressina tramite un adattatore - AKAp18delta - in grado di legarsi ad una proteina integrale di membrana della stessa - PDE4D3; tuttavia, questo complesso, non possiede solamente la PKA come enzima attivo, ma possiede un inibitore della cAMP - PDE 4D3 - in grado di limitare l'attività della PKA (distruggendo il cAMP) mantenendo sempre un margine di sicurezza.
Meccanismo di riciclo del recettore : alcune specifiche fosfatasi presenti nel citoplasma della cellula permettono la defosforilazione del recettore, una volta endocitato assieme alla beta-arrestina, consentendone un ritorno in membrana come complesso nuovamente attivo.
• Secrezione ed azione dell'aquaporina 2 : sono delle proteine a canale, appartenenti a circa 10-11 famiglie differenti e normalmente sequestrate nelle cellule all'interno di vescicole secretorie, caratterizzate da una struttura omotetramerica a 4 monomeri 7TM, uniti tramite l'interazione delle loro estremità C con quelle T, racchiudenti al proprio interno un canale idrofilico dove possono passare le molecole d'acqua in fila indiana, in modo da creare un flusso non estremamente eccessivo di liquido in ingresso; tali canali sono espressi su molte cellule e tessuti :
Pneumociti di II tipo : determinano l'idratazione del surfactante polmonare.
Astrociti
Cristallino : più del 50% delle proteine transmembrana del cristallino sono acquaporine, per consentire la trasparenza del cristallino stesso.
Cause neurogene : corolla di patologie causate alla insufficiente sintesi di vasopressina direttamente dalla neuroipofisi
Fattori genetici o idiopatici :
• Mutazione della filiera di trascrizione, maturazione, traduzione, elaborazione (clivaggio) e trasporto del pre-pro-ormone :
Mutazione del gene per la neurofisina : determinano la produzione di una vasopressina estremamente instabile; la LOF della neurofisina determina la degradazione dell'ormone immediatamente prima del suo ingresso nelle vescicole di secrezione.
Mutazione del folding : se per una mutazione delle apposite chaperonine o della molecola di vasopressina stessa non ne avviene il corretto folding nell'ER, si avrà una risposta da misfolding - stress response - in grado di degradare la proteina senza che raggiunga la superficie di secrezione.
• Mutazione delle proteine di attivazione degli osmocettori : se i neuroni osmocettori, principalmente implicati nella percezione dell'aumento di concentrazione del sodio nel plasma e nella secrezione di vasopressina non sono più in grado di captare un aumento di osmolarità, allora la regolazione vasopressinergica diviene insufficiente.
Fattori acquisiti : sono tutti quei fattori che mi vanno a ledere la struttura dell'ipofisi, o le strutture funzionalmente correlate, impedendomi la secrezione di vasopressina.
• Flogosi : un'infiammazione dell'ipofisi o del tessuto cerebrale ad ess associata determina l'interruzione totale della secrezione di vasopressina.
• Neoplasie : le neoplasia ipofisarie, soprattutto sviluppate nel peduncolo dal tessuto adenoipofisario, determinano l'impedimento nella secrezione di vasopressina annullando la comunicazione ipofisi-ipotalamo (strozzandone le fibre nervose) o distruggendo ischemicamente la stessa ipofisi.
• Lesioni traumatiche : qualsiasi trauma alla base cranica che possa comprimere i vasi dell'adenoipofisi o danneggiare direttamente l'ipofisi.
• Ictus : danneggiamento ischemico della massa ipofisaria per interruzione del flusso sanguigno di irrorazione.
Cause nefrogene : corolla di patologia causate dall'incapacità delle cellule target di rispondere alla vasopressina, o per inattività del pathway del recettore V2 o per incapacità nel secernere aquaporina 2.
Cause genetiche o idiopatiche :
• Mutazione della filiera di produzione, attivazione, dowregolazione e riciclo del recettore V2 : sono mutazioni che rendono insensibili le cellule principali alla vasopressina.
Mutazione dell'arginina in posizione 137 in istidina nel gene della vasopressina : questa mutazione porta ad un'iperstimolazione della via delle beta-arrestine, che riconoscono quasi tutto il recettore come attivato anche a cellula a riposo, con suo sequestro intracellulare permanente; quando un segnale basato sulla vasopressina, quindi, si lega ai pochi recettori cellulari permasti sulla superficie membranaria, questi vengono endocitati, limitando definitivamente l'eccitabilità della cellula.
• Approccio terapeutico per la via delle beta arrestine : farmaci che attivano il recettore della vasopressina senza determinare quell'interazione responsabile dell'attivazione delle beta-arrestine, le quali non si attaccano e non inibiscono quel poco di recettore che rimane in membrana.
Mutazione del folding del recettori : determina la produzione di un recettore mal ripiegato che viene subito degradato per autofagia e non raggiunge mai la superficie cellulare esterna.
• Approccio terapeutico basato sulle chaperonine : sono a disposizione alcuni farmaci di origine proteica, opportunamente modificata, in grado di aumentare l'espressione o di sostituirsi alle chaperonine ipofunzionali della cellula, aumentando l'immissione in membrana di recettore.
• Mutazione della pathway intracellulare del recettore V2: sono mutazioni in grado di impedirmi una corretta segnalazione ed eccitazione delle cellule principali.
Mutazione del complesso di adattamento AKAp18delta : la mutazione di questo adattatore porta alla non associazione della PKA con la vescicola, inibendone ogni attività nella via della vasopressina.
Mutazione (ipotetica) della PDE4D3 : il professor Mongillo afferma l'esistenza di una mutazione della PDE4D3 in grado di disattivare la sua capacità d'inibizione della PKA; a sua detta, questo dovrebbe iperattivare l'enzima che, dopo aver provocato una massiva secrezione di aquaporina all'inizio della segnalazione, entrerebbe in una fase di latenza disattivando la pathway; controllando numerose pubblicazioni in internet ciò non risulta possibile, anzi, sembra avvenga proprio il contrario, tanto che numerose terapie per l'ipoattività della via vasopressinergica sono basate sulla disattivazione della PDE4D3, incrementando i livello intracellulari di PKA. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3362000/#!po=1.78571
• Mutazione nella via si trascrizione, maturazione, traduzione e trasporto dell'AQP-2: mutazioni che non forniscono l'ultimo effettore della via di segnalazione della vasopressina.
Mutazione del gene della AQP-2 : sono mutazione che non fanno giungere nelle vescicole neurosecretorie AQP-2 funzionale; si avrà una segnalazione perfettamente corretta con l'ultimo step carente.
Mutazione nei motori di miosina 5 e dinamina : non permettono la segregazione delle vescicole con AQP-2 funzionale al livello dei bottoni presinaptici dei corpuscoli del Growing.
Cause acquisite :
• Farmaci diuretici :
Litio : sminuisce di molto la permeabilità dei canali dell'aquaporina-2 determinando una riduzione del riassorbimento di acqua.
• Patologie renali croniche :
Nefrosclerosi e l'insufficienza renale cronica.

Fisiopatologia e patologie dell’apparato respiratorio :

FISIOPATOLOGIA RESPIRATORIA : non è il vero e proprio studio clinico delle sintomatologie e delle loro cause, è più che altro l'analisi dei fattori che mi portano alla variazione dei parametri di base nei test funzionali dell'apparato respiratorio.

PARAMETRI UTILIZZATI NELLE INDAGINI CLINICHE : vengono tutti misurati attraverso tecniche spirometriche.

Misura dei volumi statici polmonari : serie di parametri misurati e calcolati dalle misurazioni alla fine dell'atto respiratorio, ovvero a polmone fermo.

• Volume corrente : variazione di volume compresa tra la minima inspirazione e la minima espirazione in condizioni normali, misura circa 0,5 litri.
• Volume di riserva inspiratoria : variazione di volume tra la minima inspirazione, in condizioni normali e la massima inspirazione effettuabile.
• Volume di riserva espiratoria :variazione di volume tra la minima espirazione e la massima espirazione, in condizioni normali.
• Capacità vitale : variazione del volume massima effettuabile dal polmone di una persona, tra la massima inspirazione possibile e la massima espirazione possibile.
• Volume residuo del polmone : volume non espirabile da parte del soggetto, ovvero, minimo volume che permane all'interno del sistema respiratorio .

Misura dei volumi dinamici del polmone : serie di parametri misurabili durante il movimento di inspirazione e di espirazione del polmone.

• FEV-1 : volume polmonare espulso dalla espirazione forzata della capacità vitale dopo in secondo di misurazione, dovrebbe normalmente ammontare all'80% del volume del polmone.
• FEF 25-75% : flusso di espirazione medio misurato tra il 75 ed il 25% della capacità polmonare del soggetto.

PARAMETRI FREQUENTEMENTE VARIATI NELLA PATOLOGIA RESPIRATORIA :

ALTERAZIONI DEL MATCH VENTILAZIONE E PERFUSIONE : per svolgere bene la propria operazione di scambiatore gassoso l'alveolo polmonare necessita di una ventilazione in grado di fornire tanto ossigeno quanta è capacità del contenimento sanguigno, e viceversa, un apporto sanguigno in grado di cedere tanta CO2 quanta ne può contenere l'aria alveolare (e viceversa), ovvero, per evitare inutile lavoro polmonare e cardiaco la ventilazione deve essere perfettamente tarata sull'irrorazione sanguigna alveolare; qualsiasi alterazione di tale equilibrio mi porta ad insufficiente ossigenazione del sangue, con conseguente insufficienza respiratoria.

Normale variazione del quoziente respiratorio nel polmone : siccome il polmone è un organo semirigido-semifluido, e possiede una certa altezza in ortostatismo, i suoi componenti interni sono soggetti alla forza idrostatica della struttura stessa del polmone contro la gravità terrestre; si avrà, quindi, una ventilazione che aumenterà scendendo nel polmone, molto più lentamente, tuttavia, del contemporaneo aumento dell'irrorazione sanguigna alveolare; si creeranno, quindi, al variare dell'altezza nel polmone, aree a differente quoziente respiratorio e scambio di gas alveolo-capillare :

Variazione fisiologica e fisiopatologica del quoziente respiratorio :

• Condizione di spazio morto alveolare (all'apice del polmone in genere) : è presente un quoziente respiratorio pari a circa 20, tuttavia accompagnato ad un flusso sanguigno di 0,05 L/min; il sangue sarà molto ossigenato e poco capnico, tuttavia, siccome il flusso è molto basso, la sua partecipazione alla composizione dell'emoGas nelle vene polmonari è molto bassa (quasi irrisoria); si ha quindi uno spreco di ventilazione polmonare che non viene utilizzata.

PO2 = 144 su 150 mmHg atmosferici e 37,8 venosi
PCO2 = 10,7 su 47,9 mmHg venosi
Saturazione Hb = 99,4% su 66% venosi

• Condizione fisiologica dell'alveolo in salute : è presente un quoziente respiratorio pari a 1, accompagnato da un flusso sanguigno di 3,95 L/min; il sangue risulterà normalmente ossigenato, con una capnia fisiologica, ed il suo flusso comporrà la maggior parte del sangue che esce dal polmone (area 3 di West); in questa ventilazione si ha la massima saturazione di CO2 nell'aria alveolare con la massima saturazione di O2 dell'emoglobina sanguigna, in questo modo non si ha spreco ne di ventilazione, ne di perfusione.

PO2 = 101 su 150 mmHg atmosferici e 37,8 venosi
PCO2 = 40,6 su 47,9 mmHg venosi
Saturazione Hb = 97% su 66% venosi

• Condizione di shunt polmonare (generalmente alla base del polmone) : è presente un quoziente respiratorio pari a 0,05, tuttavia accompagnato da un flusso sanguigno di 1L/min; il sangue sarà poco ossigenato ed ipercapnico, ma il suo flusso comporrà la minoranza del sangue che esce dal polmone; in questa ventilazione si ha un'eccessiva perfusione a fronte di un'irrisoria ventilazione, quindi si avrà del sangue che non si arterializzerà, e quindi uno spreco di perfusione sanguigna o shunt artero-venoso polmonare.

Imp : normalmente i capillari polmonari tendono a vasodilatarsi quando la ventilazione alveolare aumenta e a vasocostringersi quando la ventilazione alveolare diminuisce, in questo modo il polmone riesce ad effettuare l'arterializzazione del maggior volume di sangue possibile con il minor sforzo cardiaco e dei muscoli respiratori.

PO2 = 40,2 su 150 mmHg atmosferici e 37,8 venosi
PCO2 = 47,7 su 47,9 mmHg venosi
Saturazione Hb = 70% su 66% venosi

Ventilazione alveolare : quantità di aria che, effettivamente, entra ed esce dagli alveoli ad ogni ciclo respiratorio; è direttamente dipendente :

• Integrità della gabbia toracica : l'integrità strutturale del mantice toracico è necessaria poiché esso funzioni, ovvero, serve ad indurre le pressioni negative all'interno della cavità pleurica utili ampliare i polmoni; se sono presenti lesioni doppie costali si ha una contrazione dei muscoli respiratori non accompagnata dalla variazione pressoria pleurica.
• Pervietà delle vie aeree : condizione che determinerebbe la riduzione del FEF25-75% rendendo molto più lenta e difficoltosa la ventilazione alveolare, che avverrà parzialmente (come nella broncocostrizione), in caso di broncospasmo o ostruzione bronchiale.
• Funzionalità dei muscoli respiratori : vi può essere una debolezza complessiva dei muscoli respiratori, da miopatie o paralisi, in grado di rendere più difficoltosa la compliance alveolare.
• Presenza di sufficienti stimoli nervosi : per numerose cause neurotossiche o neoplastiche vi può essere la parziale o totale disattivazione dei centri respiratori del tronco encefalico, con paralisi respiratoria o ipoventilazione.
• Percentuale di ossigeno dell'aria inspirata : la ventilazione rimane costante, tuttavia il contenuto di ossigeno nell'aria alveolare inspiratorio diminuisce e, quindi, a parità di frequenza respiratoria l'attività è meno efficace ad ossigenare il sangue.

Variazione della ventilazione alveolare nel polmone : il polmone è un organo con una certa altezza strutturale - 30cm - la quale assicura alla sua base una certa pressione idrostatica in grado di comprimere gli alveoli basali maggiormente degli alveoli apicali; questa maggiore compressione, e quindi riduzione di volume, consente agli alveoli della base di variare il proprio volume in modo più ampio, riempendosi di più con nuova aria; questo consente una maggiore ventilazione ed una maggiore ossigenazione del sangue.

Patologia associata - ipoventilazione : riduzione della ventilazione alveolare con riduzione degli scambi gassosi complessivi al livello del sangue alveolare.

Perfusione alveolare : quantità di sangue che, effettivamente, scorre ogni minuto all'interno degli alveoli polmonari; è direttamente dipendente :

• Vasocostrizione capillare : fenomeno causato, nel polmone, da una diminuzione della concentrazione di ossigeno all'interno dell'aria alveolare (mal di montagna)
• Embolia polmonare : ostruzione acuta delle arterie o dei capillari polmonari con conseguente caduta a zero dell'irrorazione sanguigna in determinate aree alveolare, con parallelo aumento all'infinito del quoziente respiratorio.
• Insufficienza cardiaca : riduce la ventilazione (soprattutto quella sistolica) di quasi tutto il polmone, con conseguente aumento del quoziente respiratorio ma riduzione della quantità di sangue ossigenato totale in tutti gli alveoli polmonari.

Patologia associata - ipoperfusione polmonare : riduzione della irrorazione capillare alveolare con riduzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue totale dell'organismo.

ALTERAZIONE DELL'EFFICIENZA PROPRIA DEL POLMONE :

Fattore di sicurezza del polmone : normalmente il setto alveolare consente un'arterializzazione del sangue completa in circa 250 m/s (ovvero una saturazione Hb del 98%) sui 750 m/s medi di permanenza del sangue nei capillari alveolari; si ha quindi un risparmio - riserva funzionale polmonare - di 500 m/s di permanenza del sangue nel capillare, ovvero circa 2/3 della lunghezza della membrana alveolo capillare, da utilizzare in caso l'arterializzazione si faccia più lenta o in caso la membrana alveolo-capillare perda superficie libera; è quindi molto difficile che un polmone presenti insufficienza (persone senza un polmone possono correre senza problemi una maratona).

• Insufficienza polmonare conclamata : si ha quando la riserva funzionale del polmone è talmente ridotta che normalmente, il soggetto a riposo, utilizza il 100% della capacità polmonare, causando, in caso di aumentato sforzo fisico (anche lieve) una carente ossigenazione sanguigna con un forte rischio per l'individuo.

Scambio gassoso alveolo-capillare : velocità diffusione dei gas attraverso la membrana alveolo-capillare, dall'aria alveolare ricca di ossigeno ai gasi dei capillari alveolari ricchi di anidride carbonica, che può variare al variare dei parametri nella legge di Fick.

• Superficie di scambio della membrana alveolo-capillare : è una riduzione della quantità di area tra il sangue capillare e l'aria alveolare lungo la quale può avvenire uno scambio gassoso di ossigeno o CO2.

Rimozione di un polmone
Neoplasia polmonari : si sostituiscono o comprimono delle aree alveolari
Infarti polmonari : situazione molto rara dove manca sia l'irrorazione delle arterie polmonari, sia quella delle arterie bronchiali, causando la morte per necrosi di importanti aree alveolari.
Penumotorace : qualsiasi ingresso di gas a pressione atmosferica all'interno dello spazio pleurico annulla, di fatto, la funzionalità del mantice toracico, andando a perdere zone funzionali di espansione alveolare.

• Spessore della membrana alveolocapillare : qualsiasi aumento dello spessore della membrana alveolo capillare determina un rallentamento dello scambio gassoso alveolo-sanguigno, che può divenire talmente lento da non riuscirsi a completare prima della fine del capillare, determinando shunt artero-venoso.

Infiammazione acuta : fenomeno di riversamento edematoso di essudato nell'interstizio polmonare, in particolare nella polmonite interstiziale atipica, con conseguente inspessimento del setto alveolare e rallentamento degli scambi gassosi alveolo-capillari.
Infiammazione cronica : condizione guidata, spesse volte, da effetti tossici prolungati (come la silicosi) e da malattie autoimmunitarie, caratterizzata dalla sclerosi dell'interstizio nel setto alveolare, con il suo inspessimento ed il rallentamento degli scambi gassosi.
Edema polmonare : situazione determinata da numerose eziologie differenti (fattori tossici, insufficienza cardiaca, stenosi venosa ecc…) ma responsabile di un acuto riversamento di trasudato edematoso dal plasma all'interstizio del setto alveolare, con il suo inspessimento e rallentamento degli scambi gassosi.

Patologia associata - insufficienza polmonare : riduzione dell'efficienza di ossigenazione del sangue a parità della ventilazione alveolare.

Efficienza nel trasporto sanguigno di O2 : quantità massima di ossigeno immagazzinabile nel flusso capillare alveolare, ossia, quantità massima di emoglobina normalmente saturabile del sangue.

• Deficit anemici di emoglobina normalmente saturabile : come nel caso delle talassemie o delle emoglobinopatie
• Eritropenia da diminuita emopoiesi ed aumentata emocateresi : come nel caso di leucemie, radiazioni, malattie infettive emolinfopoietiche (parvivirus b19), sferocitosi ed ellissocitosi, anemie emolitiche esogene ed endogene.

CLASSIFICAZIONE DEI DISTURBI RESPIRATORI SECONDO LA FISIOPATOLOGA CLASSICA CLINICA : classificazione delle sindromi respiratorie in base ai meccanismi eziologici che mi portano ad una combinazione di differenti disfunzioni fisiopatologiche del polmone.

• Sindromi ostruttive : sindromi esclusivamente delle vie aeree, superiori o inferiori, caratterizzate dall'aumento della resistenza al flusso respiratorio.
Asma (broncospasmo attivo)
Broncopneumopatie croniche ostruttive - bronchite cronica, enfisema
Bronchiectasia
Fibrosi cistica
Bronchiolite

• Sindromi costrittive : sono tutte sindromi che riducono la compliance polmonare o della gabbia toracica, con un aumento dello sforzo dei muscoli respiratori per la medesima ventilazione alveolare; si suddividono in parenchimatose o extraparenchimatose.

Parenchimali - Malattie interstiziali polmonari :
Malattia interstiziale polmonare indotta da farmaci o radiazioni,
Fibrosi polmonare idiopatica o infettiva
Sarcoidosi
Pneumoconiosi

Extraparenchimali :
Ridotta compliance della cassa toracica :
Cifoscoliosi
Obesità
Spondilite anchilosante
Neuromuscolare :
Debolezza o paralisi del diaframma
Miastenia gravis
Sindromi di Guillain-Barrè
Distrofie muscolari
Paralisi dal lesione del midollo cervicale

MALATTIE POLMONARI OSTRUTTIVE:

Asma bronchiale : patologia cronica multifattoriale caratterizzata da un substrato patologico permanente di rimodellamento bronchiale, con restringimento del lume e perdita dell'epitelio respiratorio, causato da fattori genetici facilitati da uno scatenante esogeno, sul quale si collocano episodi acuti ma reversibili di broncocostrizione da broncospasmo acuto - crisi asmatiche - causate da ipereattività bronchiale a stimoli normalmente asintomatici.

Asma allergica : asma possedente come determinante principale della crisi acuta e cronica l'esposizione del tessuto delle vie aeree ad un allergene inspiratorio (più frequentemente) o meno - circa il 90% dei soggetti asmatici - tuttavia con reattività anche verso stimoli generici non allergenici.

Asma intrinseco : asma senza un particolare determinante principale, ovvero presente in soggetti non allergici, con attacco acuto generato da iperresponsività a stimoli generici irritanti o meno - circa il 10% dei soggetti asmatici - senza una particolare predilezione per gli allergeni.

Epidemiologia : è una malattia estremamente comune nei paesi industrializzati occidentali, con prevalenza pari a 300 milioni di persone nella popolazione globale, che sembra verificarsi con maggiore frequenza nella popolazione inurbata in città molto inquinate, con una prevalenza giovanile più alta nei maschi, poi eguagliata da quella delle donne nell'età adulta, ed una frequenza variata tra le varie etnie (probabilmente per particolari polimorfismi genici della popolazione).

NOTA ! Maggiore frequenza di soggetti asmatici nel sesso maschile
Sembra che gli estrogeni effettuino un azione protettiva nei confronti dell'asma attraverso una downregulation della pathway dell'NkFB, e quindi della risposta infiammatoria cronica e acuta del muscolo liscio.

Eziologia (fattori di rischio) : la patologia asmatica è di tipo multifattoriale, essa si basa su un substrato genetico predisponente sul quale agiscono dei fattori ambientali scatenanti, culminanti nello sviluppo della patologia cronica.

• Predisposizione genica (non atopica) : sembra che il rimodellamento cronico delle vie respiratorie e l'iperreattività del muscolo bronchiale siano di determinazione poligenica, influenzando sia l'inizio che la gravità della patologia; in particolare, sono molto importanti i geni sul cromosoma 5q di sintesi delle citochine da risposta Th2 (IL-4, IL-5, Il-13) ed i geni di modulazione della risposta fibrotica/cronica infiammatoria dei bronchi : ADAM33, codificante per un attivatore tissutale delle metalloproteasi, TIM1, codificante per una proteina di presentazione dell'antigene alle cellule T, DPP10 e GRPA.
• Predisposizione atopica o allergia - asma allergica : gli individui allergici hanno un'elevatissima probabilità di sviluppare asma, soprattutto quando le loro manifestazioni allergiche si accompagnano a rinite o eczema; questo per la loro facoltà, ormai triggerata, di stimolare maggiormente la risposta Th2 con produzione di IgE, piuttosto che quella Th1, aumentando de facto la presenza mastocitaria ed eosinofila (con tutte le propensioni flogistiche da questo scaturite) nella mucosa respiratoria bronchiale in seguito all'esposizione di allergeni inalatori.
• Infezioni del tratto respiratorio : specifici antigeni infettivi, quali virus - rinovirus, coronavirus, virus respiratorio sinciziale - e batteri particolarmente resistivi - clamidia e micoplasma - possono essere da fattore scatenante esogeno per avviare il rimodellamento delle vie aeree o le crisi asmatiche di tipo flogistico acuto; le cause, tuttavia, sono sconosciute.
• Fattori ambientali scatenanti : sono tutti fattori in grado di determinare un danno alla mucosa bronchiale o in grado di attivare il sistema immunitario verso una risposta Th2

Ipotesi igienica : la mancanza di grosse infezioni batteriche nell'infanzia, responsabili di stabilizzare la risposta immunitaria verso Th1 inibendone, contemporaneamente, la branca Th2 durante lo sviluppo del sistema immunitario del soggetto, determina una maggiore propensione a sviluppare polarizzazioni linfocitarie Th2 ad uno stimolo esogeno che non attivi sufficientemente le cellule dendritiche, soprattutto quelle immature della mucosa bronchiale, con maggiore frequenza di atopicità (allergie) e/o asma.

Ipotesi alimentare : anche se non totalmente comprovata, una dieta povera di fattori e vitamine antiossidanti, come vitamina A, C, E ed acidi grassi polinsaturi, e ricca di sodio e grassi idrogenati -(quindi insaturi) sembra favorire patologie su base infiammatoria Th2, quindi atopia e asma; in particolare, l'obesità rappresenta un forte rischio per lo sviluppo di patologie asmatiche, anche se non se ne sanno le ragioni.

Inquinamento dell'aria : è quasi comprovato che i soggetti abitanti in città molto inquinate, rispetto ai soggetti residenti in campagna, possiedano una probabilità di sviluppare fenomeni asmatici, ed in gene atopici, molto più elevata dei secondi; questo per le particelle e molecole chimiche a produzione pirosintetica estremamene irritanti presenti nell'aria (per le vie aeree) e quindi in grado di acuire la risposta immunitaria cronica, ed il rimodellamento del tessuto bronchiale.

Allergeni : sembra che l'esposizione cronica a particolari tipi di allergeni, in particolari formati da enzimi ad attività proteasica, come le feci degli acari della polvere, determini una sensibilizzazione iniziale della risposta Th2 (verso quel particolare stimolo inspiratorio) promuovendo il rimodellamento eosinofilo e mastocitario della mucosa respiratoria bronchiale.

Molecole chimiche occupazionali : molecole prodotte dalla lavorazione di materie plastiche e polimeriche, quale il diisocianato di toluene e l'anidride trimetilica, possono causare un'aumentata sensibilizzazione della risposta Th2 anche in assenza di atopia.

Patogenesi infiammatoria : tutte le forme asmatiche sono estremamente costanti nei loro processi patogenetici a carico della parete delle vie aeree inferiori,; questi sono sempre caratterizzati da un inziale rimodellamento infiammatorio cronico della parete delle vie aeree, su base essenzialmente eosinofila-linfocitaria, predisponente con riduzione permanente del calibro bronchiale ed iperreattività della tonaca liscia muscolare a secondari e reversibili accessi infiammatori broncocostrittivi, su base neurogena o mastocitaria, in grado di ridurre ulteriormente il calibro (già ridotto) delle vie aeree bronchiali e determinare crisi asmatiche, anche gravi.

Cellule infiammatorie ed effetti :

• Mastociti : i mastociti sono le cellule granulocitarie sicuramente più importanti per lo sviluppo della patologia asmatica acuta (principalmente); questi vengono cronicamente concentrati all'interno della parete respiratoria nel soggetto asmatico tipico (sia nella tonaca mucosa, che in quella muscolare) da specifiche citochine di risposta Th2 (IL-4), ed armati costitutivamente tramite IgE specifiche per il riconoscimento di epitopi allergenici respiratori, in modo da degranulare, sia in presenza di allergene, sia in presenza di qualsiasi danno alla mucosa o a loro stessi (inquinamento, nebbia, aria fredda e secca, iperventilazione e molecole irritanti) determinando la liberazione di fattori come :

Istamina, prostaglandine D2 e cistenil-leucotrieni : determinano, immediatamente, una contrazione del muscolo liscio bronchiale per un aumento del calcio intracellulare, ed una reazione iperemica ed edemigena dei vasi nella parete respiratoria, in grado (entrambe) di determinare broncocostrizione e dispnea; parallelamente, stimolano il richiamo di neutrofili, eosinofili, linfociti T e APC immature in modo da mantenere sia la risposta acuta sia la risposta cronica Th2 di rimodellamento bronchiale.

• Neutrofili : un elevato numero di neutrofili si infiltra, frequentemente, nella mucosa respiratoria dei soggetti asmatici di grado severo; sono richiamati dalla degranulazione dei mastociti, ma il loro ruolo nella patogenesi è ancora sconosciuto.

• Cellule presentanti l'antigene : le APC rappresentano una delle chiavi fisiopatogenetiche indispensabili per l'inizio della malattia asmatica, ovvero, nel rimodellamento delle vie aeree inferiori e nella iperresponsività del muscolo liscio; le cellule dendritiche immature della mucosa respiratoria bronchiale, infatti, se condizionate dalla citochina linfopoietica timica stromale, rilasciata dall'epitelio respiratorio dei soggetti asmatici in caso irritazione bronchiale da fattore esogeno, una volta percepito un allergene (in assenza di attivazione via TLR o citochine proinfiammatorie primarie) lo riprocessano e lo presentano alle cellule TCD4 dei linfonodi, in modo da stimolarne la polarizzazione a Th2, dando vita al processo cronico di rimodellamento bronchiale eosinofilo, al richiamo di mastociti e alla produzione di IgE.

• Linfociti TCD4 : sono gli effettori principali dell'infiammaizone eosinofila, e quindi del rimodellamento delle vie aeree, e dell'induzione della risposta allergica via sensibilizzazione dei mastociti; in particolare, una volta polarizzati a linfociti da risposta Th2, vanno a liberare citochine IL4, IL5, IL13, in grado di polarizzare permanentemente la risposta a Th2 (annullando la Th1), attivare la produzione di IgE, e reclutare gli eosinofili.

IL-4 e IL-13 : possiedono 3 funzioni principali : mantengono la polarizzazione dei linfociti T a Th2 inibendo la Th1, causano lo switch isotipico dei linfociti B da plasmacellule IgM a plasmacellule IgE, stimolano le cellule epiteliali a liberare eotassine in grado di richiamare gli eosinofili.

IL-5 : possiedono 1 sola funzione : richiamare come fattore chemotattico gli eosinofili attivandone la funzione leucocitaria.

• Eosinofili : sono gli effettori e i registi della risposta infiammatoria cronica a carico della parete delle vie aeree inferiori, e quindi del loro rimodellamento citostrutturale; in particolare, una volta armati dalle IgE prodotte dalle plasmacellule da risposta Th2, richiamati dalle IL-5 dei linfociti CD4 e contattate dall'allergene o da una molecola stimolante, degranulano, liberando nel contesto tissutale fattori litici e citotossici, che stimolano ulteriore infiammazione, mediatori infiammatori di tipo cronico e fibrotico, permettendo il rimodellamento a lungo termine della parete, e citochine IL-5 in grado di richiamare altri eosinofili con una funzione chemotattica.

• Cellule strutturali della parete : generalmente sono gli effettori terminali della risposta infiammatoria cronica, ovvero, coloro che determinano direttamente il rimodellamento cronico delle vie respiratorie.

Cellule epteliali : possiedono il ruolo, nel soggetto asmatico, di tradurre uno stimolo normalmente innocuo o solo blandamente nocivo in una risposta infiammatoria di tipo Th2, andando ad attivare, con un determinato fenotipo, le cellule dendritiche immature della parete.

Fibroblasti : sotto gli stimoli trascrizionali provenienti dei linfociti Th2, dalle cellule APC e dagli eosinofili (principalmente) si rendono responsabili di due azioni fondamentali :

Shifting fenotipico a cellule miofibroblastiche : queste cellule, ottenute dalla stimolazione prolungata con specifiche citochine dei fibroblasti, acquistano la capacità contrattile tipica del muscolo liscio, con la sola differenza di esprimerla costitutivamente (senza particolari stimoli) andando a ridurre permanentemente la sezione dei bronchi.

Attivazione secretiva : i fibroblasti parietali delle vie aeree inferiori si rendono responsabili di una aumentata secrezione di collagene III e V (disorganizzato) e di proteoglicani, in grado di determinare un inspessimento (non funzionale) della lamina basale, causando la riduzione permanente del lume delle vie aeree e lo scollamento frammentario dell'epitelio respiratorio.

Cellule muscolari lisce : sotto la stimolazione di fattori proinfiammatori provenienti dai linfociti T e dagli eosinofili, assieme al fattore di crescita PDGF, vanno in iperplasia, determinando un inspessimento della tonaca muscolare (forse anche con gli estrogeni) ed aumentano di molto la propria responsività agli stimoli procontrattili; tutto questo determina un incremento della loro forza contrattile a parità di stimolo.

Neuroni vegetativi parasimpatici : neuroni che attraverso fibre centrifughe, terminanti ai contorni delle vie respiratorie inferiori, possono rispondere a stimoli antidromici di tipo infiammatorio (tramite la stimolazione dei recettori NK-1 delle fibre vegetative sensitive vagali bronchiali) della mucosa bronchiale, oppure a particolari stati psicologici di stress o ansia, con una liberazione colinergica nella tonaca liscia bronchiale, determinando una broncocostrizione acuta, responsabile degli accessi d'asma sintomatici.

Cellule mucosecernenti : gli adenomeri delle ghiandole mucosecernenti si trovano iperplastici ed ipertrofici grazie alla stimolazione cornica con mediatori infiammatori di produzione linfocitaria ed eosinofila; questo determina un aumento della loro capacità secernente, e quindi, una maggiore possibilità di creare tappi ostruttivi di muco in seguito a stimolazione mastocitaria.

Rimodellamento bronchiale da flogosi cronica : anche se la maggior parte dei soggetti asmatici permangono asintomatici o paucisintomatici nei periodi inter-crisi, le loro vie aeree inferiori vanno in contro ad un processo cronico di rimodellamento istopatologico in grado di modificarne il calibro e ridurne permanentemente l'efficienza conduttiva; questo fenomeno è caratterizzato da numerosi processi contemporanei - fibrosi, iperplasia ed ipereattività della tonaca muscolare, sfaldamento della mucosa, neoangiogenesi, iperplasia ghiandolare - causati, tutti quanti, dalla risposta infiammatoria di tipo cronico.

• Modificazioni dell'epitelio respiratorio : l'epitelio respiratorio può andare incontro ad un processo di sfaldamento in seguito alla flogosi eosinofila e all'inspessimento della lamina basale; questo, a propria volta, determina due fattori che aumentano la reattività della tonaca muscolare ad insulti infiammatori, di fatto potenziando la risposta asmatica :

Permette l'ingresso di allergeni verso i mastociti della tonaca muscolare
Perdita di fattori che mi rilasciano la tonaca muscolare : peptidasi neutralizzanti i segnali vasocostrittori, fattore di rilascio muscolare.
Esposizione dei nervi sensoriali con aumento dei riflessi broncocostrittori viscerali acetilcolinergici.

• Fibrosi interstiziale della lamina basale : i fibroblasti attivati dall'infiltrazione eosinofila della lamina basale e lo switching fenotipico delle cellule epiteliali a cellule mesenchimali fibrotiche secernenti - epithelial to mesenchymal transition - determina la deposizione di nuovo collagene III e V all'interno della lamina basale, inspessendola di molto e restringendo il lume del bronco (oltra a favorire il distacco dell'epitelio in un circolo vizioso)

• Iperplasia delle ghiandole mucose : le cellule adenomeriche delle ghiandole mucose, sotto la stimolazione con IL-4 e IL-13, vanno incontro ad un processo di iperplasia ed ipertrofia, con conseguente maggiore secrezione mucosa una volta stimolate dai fattori proinfiammatori immediati mastocitari

• Shifting fenotipico dei fibroblasti : i fibroblasti residenti nel subepitelio respiratorio e quelli formati dalla epithelial to mesenchymal transition delle cellule epiteliali, sotto l'influenza di fattori di regolazione come TGFbeta secreti dagli eosinofili attivati, vanno in contro alla differenziazione in miofibroblasti estremamente eccitabili e contrattili che consentono di occludere e costringere cronicamente le vie respiratorie.

• Ipertrofia ed iperplasia della tonaca muscolare - iperresponsività : la stimolazione delle cellule muscolari lisce con fattori di crescita infiammatori prodotti dalla degranulazione degli eosinofili determina una loro ipertrofia ed iperplasia, accompagnata da una upregulation dei canali ionici (con abbassamento della soglia di eccitabilità) e da un'inibizione (per perdita di affinità) dei recettori beta-adrenergici, inibendo la risposta broncodilatativa.

• Neoangiogenesi : tutti i fattori di crescita neoangiogenetici liberati all'interno della parete bronchiale dall'infiammazione eosinofila determinano la proliferazione e l'ipervascolarizzazione della sottomucosa, con conseguente restringimento bronchiale (soprattutto se concordato con iperemia ed edema) e peggioramento del quadro clinico asmatico.

Episodi acuti o attacco d'asma o reazione di ipersensibilità di tipo I : è il principale, se non l'unico, fenomeno che causa l'accesso asmatico clinicamente e sintomatologicamente evidente; esso è sempre determinato dalla degranulazione dei mastociti, per cause dirette o meno dirette, con liberazione dei loro fattori proinfiammatori, e stimolazione diretta del muscolo liscio, tramite essenzialmente istamina, o indiretta, tramite un riflesso antidromico del sistema parasimpatico (via stimolazione sostanza P ergica di recettori dolorifici viscerali)

• Edema delle vie respiratorie ed iperemia : l'aumento della secrezione d'istamina determina vasodilatazione ed effetto edemigeno, con conseguente inspessimento dell'interstizio bronchiale, e conseguente broncocostrizione da aumentato ingombro.

• Ipersecrezione mucosa e formazione di tappi di muco : l'aumento della secrezione di fattori proinfiammatori e la produzione di fattori parasimpatici acetilcolinergici determina una superattivazione di ghiandole già ipertrofiche, e quindi, una secrezione mucosa aberrante culminante nella formazione di tappi di muco e di ostruzioni bronchiali.

• Broncocostrizione da broncospasmo da iperreattività : come per le ghiandole mucosecernenti, la liberazione di istamina e di acetilcolina determina la risposta in una muscolatura liscia iperplastica ed iperresponsiva, con conseguente broncocostrizione veloce e quasi totale.

Fattori scatenanti della fase acuta : sono tutti fattori in grado di far degranulare, per risposta mediata da IgE o meno, i mastociti, o in grado di stimolare una risposta parasimpatica broncocostrittiva.

• Allergeni
• Infezioni virali
• Farmaci : beta-bloccanti, possono dare asma anche fatale, aspirina, solo per i soggetti predisposti in quanto, bloccando la COX1
• Sforzo fisico : determina un aumento della ventilazione e quindi dell'essicamento delle vie aeree che, specialmente in climi secchi e umidi, determina l'aumento della degranulazione mastocitaria con conseguente broncocostrizione.
• Alimentazione : metabilsolfito, nello stomaco produce biossido di zolfo in grado di causare, se inspirato, un accesso asmatico; tartrazina, colorante giallo per alimenti in grado di stimolare le risposte (sembra) asmatiche.

Diagnosi dell'asma clinica : la diagnosi ambulatoriale dell'asma è abbastanza semplice da eseguire : sintomi caratteristici sono il respiro sibilante, la dispnea e la tosse non produttiva, che regrediscono autonomamente alla fine della crisi asmatica; all'oscultazione toracica è possibile apprezzare, durante l'attacco acuto, segni obbiettivi come ronchi dispersi in tutte le aree polmonari, sia durante le inspirazioni che durante le espirazioni, con iperinsufflazione (torace a botte).

Test di funzionalità respiratoria : la caratteristica fondamentale di quasi tutte le tipologia di asma sono le alterazioni reversibili dei parametri di funzionalità respiratoria durante le fasi di crisi asmatica; in particolare, vi è la riduzione del volume di espirazione forzata in un secondo - < FEV-1 - del rapporto FEV1/capacità vitale e del picco di massimo flusso espiratorio, accompagnati da un aumento della capacità vitale e del volume residuo - torace a botte o iperinsuflazione o air trapping - (per il lavoro del sistema respiratorio a volume superiori); conferma di reversibilità è l'aumento del FEV1 del 12% o 200ml dopo 2-4 settimane di terapia cortisonica o dopo 15 minuti dalla somministrazione di salbutalmolo come beta-agonista.

Test di ipereattività bronchiale : o anche chiamato test di broncoprovocazione, è positivo quando si ha una riduzione della FEV1 del 20% dopo l'inspirazione dal parte del soggetto (sotto apparecchio spirometrico) di metacolina o istamina.

Test dell'ossido nitrico esalato : test sia diagnostico che abitudinariamente utilizzato nella valutazione dello stato flogistico eosinofilo delle vie aeree del soggetto; misura, infatti, l'ossido nitrico liberato dalle cellule epiteliali e endoteliali delle vie aeree in seguito alla liberazione di mediatori infiammatori eosinofili.

Terapia : il gold standard terapico rappresentava, un tempo, solamente il trattamento della fase acuta tramite beta-agonisti di potenziamento della broncodilatazione adrenergica; oggi si punta molto alla desensibilizzazione corticosteroidea della mucosa bronchiale, tramite corticosteroidi inalatori a basso dosaggio, riducendone la popolazione eosinofila e mastocitaria, e quindi sia gli effetti di rimodellamento bronchiale a lungo termine sia la iperresponsitivà ai fattori allergenico-irritanti; pionieristiche terapie, che attualmente stanno prendendo piede per le razioni allergiche più intense, con asma grave, sono focalizzate su inibitori antagonisti del recettore Fcepsilon degli eosinofili e dei mastociti per le IgE allergeniche (o RAST).

Malattie polmonare da ostruzione cronica : sono tutte quelle malattie caratterizzate da una riduzione cronica ed irreversibile (solo parzialmente reversibile) del flusso aereo di ventilazione alveolare, e quindi dell'ossigenazione sanguigna, per un fenotipo ibrido variamente oscillante tra una prevalenza di danno alveolare - enfisema - degenerazione delle piccole vie aeree - malattia ostruttiva delle piccole vie aeree - e delle grandi vie aeree - bronchite cronica.

Fenotipo "blue bloater" o aringa blu : fenotipo caratterizzato da una COPD con maggiore componente enfisematosa, e quindi, maggiore anossia e cianosi

Fenotipo "pink puffer" o soffiatore rosa : fenotipo caratterizzato da una COPD con maggiore componente bronchiale di piccole dimensioni, e quindi, minore anossia e maggiore difficoltà respiratoria.

Teoria olandese delle broncopneumopatie ostruttive croniche : questa teoria vuole che asma e malattie polmonari da ostruzione cronica siano diverse facce di uno stesso dado; in particolare, sembra che l'analisi del trascrittoma, dei marcatori proteici e della citoarchitettura nelle modificazioni istopatologiche alle vie aeree e al parenchima polmonare siano pressoché identiche; questi medesimi fattori fisiopatologici, poi, saranno modulati dai fattori di rischio ambientali e dal corredo genetico dell'individuo verso malattie con fenotipo determinato (quasi) e distinguibile.

Teoria inglese delle broncopneumopatie ostruttive croniche : questa teoria vuole che l'asma, con una fisiopatogenesi su base autoimmune, sia una malattia totalmente differente rispetto alle broncopneumopatie croniche ostruttive, che invece possiedono uguale origine da processi infiammatori cronici causati da fattori ambientali (esposizione al fumo di sigaretta e alle polveri)

Epidemiologia : è una malattia estremamente comune nei paesi industrializzati, specie se di recente industrializzazione, per via della elevata frequenza di fumatori cronici e di inquinamento ambientale; la sua frequenza la indica come 4a causa di morte al mondo, ma è destinata ad avanzare di classifica, divenendo, ben presto, la terza causa di morte malattie cardiovascolari e tumori.

Fattori eziologici :

Fumo di sigaretta o fattori irritanti/ossidanti inspiratori : sono tutti quei fattori che, come il fumo di sigaretta, sono ricchi di elementi radicalici, citotossici ed irritanti, in grado di depletare tutte le molecole antiossidanti delle mucose aeree, determinando danno ossidativo e conseguente morte tissutale, con produzione cronica di DAMPs e richiamo delle cellule dell'immunità innata; in questo modo si avvia prima una flogosi di tipo acuto e, con il reclutamento dell'immunità adattativa, una flogosi cronica autoriverberante anche in assenza di fumo.

Deficienza di alfa-antitripsina : l'assenza di proteasi per mutazione LOF omozigote del gene TIMP per l'alfa-antitripsina determina una riduzione della capacità dell'organismo di prevenire i danni da metalloproteasi al parenchima epatico (in seguito a stimolazione flogistica); una riduzione della funzione di TIMP sotto il 20%, determina un elevatissimo rischio di sviluppare enfisema polmonare.

Patogenesi : la patogenesi è sempre basata sull'esposizione ad un fattore ossidante/irritante (fumo di sigaretta) che stimola un rimodellamento infiammatorio acuto (inizialmente) e cronico (secondariamente) del parenchima polmonare o della parete delle vie aeree, nel quale coesistono fenomeni di degradazione citotossica del tessuto e riparazione sequenziale, culminante nell'accelerazione della fisiologica riduzione della FEV1 per senescenza, ad un aumento del rapporto tra volume residuo e capacità totale e della capacità totale; il tutto accompagnato da un certo grado di riduzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria con cuore polmonare (insufficienza cardiaca destra).

Classificazione GOLD della malattia :

•
Grado Severità Sintomi Spirometria
0 Rischio Tosse produttiva cronica Normale
1 Lieve Con o senza tosse cronica Fev1 > 80%
2 Moderata Con o senza tosse cronica 50% < Fev1 < 80%
3 Grave Con o senza tosse cronica 30% < Fev1 < 50%
4 Molto grave Con o senza tosse cronica Fev1 < 30%, Fev1 < 50% con basso P02 e cuore polmonare

Enfisema : è una degenerazione del parenchima polmonare distale al bronchiolo terminale - acino polmonare - con distruzione dei setti alveolari, perdita della matrice reticolare elastica ed allargamento degli spazi per fusione alveolare ed iperinsuflazione (per mancato ritorno elastico) causata dalla degenerazione proteolitica infiammatoria della matrice e delle cellule non bilanciata da un'equivalente riparazione tissutale.

• Effetti dell'enfisema polmonare sulla funzionalità respiratoria : principale causa di insufficienza respiratoria e cuore polmonare.

Iperinsuflazione compensatoria o intrappolamento d'aria: in questo caso, la formazione di grosse sacche non distendibili, non collassabili, e non funzionali per gli scambi gassosi aria sangue nel polmone (al posto degli alveoli) determina un aumento del volume residuo, con conseguente aumento compensatorio della capacità polmonare totale al fine di compensare la minore ossigenazione del sangue.

Diminuzione degli scambi gassosi (cianosi) : la perdita di superficie di scambio gassoso all'interno del polmone, per obliterazione dei setti alveolari, determina una diminuita velocità e capacità di ossigenazione del sangue con conseguente ipossia (riduzione delle pO2 arteriosa) quando la FEV1 diminuisce al di sotto del 50%, con ipossiemia cronica (pO2 55mmHg) al di sotto del 25%, ed ipercapnia quando la FEV1 diminuisce al di sotto del 25%.

Imp : l'anidride carbonica è, infatti, molto più diffusibile rispetto all'ossigeno, quindi non necessita di ampie membrane di scambio gassoso per passare alla fase aerea e viene ritenuta da danni maggiori al parenchima polmonare.

Ipertensione polmonare con cuore polmonare : la diminuzione dei setti alveolari determina una diminuzione dell'area totale del flusso capillare all'interno del parenchima polmonare; questo, automaticamente, porta ad un aumento delle resistenze e ad un aumento della pressione differenziale utile a far passare il sangue attraverso il filtro alveolare, e quindi un aumento del postcarico del cuore destro che, alla lunga, può causare insufficienza destra e cuore polmonare.

• Classificazione degli enfisemi : genericamente gli enfisemi dati dal fumo sono un mix tra due tipologie differenti di enfisema con differente localizzazione (nel polmone) e meccanismo fisiopatogenico :

Enfisema centroacinare : enfisema caratteristico del tabagismo e principalmente localizzato ai lobi superiori del polmone; composto dalla degenerazione degli spazi alveolari attorno ai bronchioli respiratori.



Enfisema paracinare : enfisema caratteristico dei pazienti con carenza di alfa-antitripsina, sviluppato preferibilmente nelle porzioni basali del polmone, caratterizzato dalla fusione e dall'allargamento degli alveoli attorno ai dotti ed ai sacchi alveolari.

• Fisiopatogenesi dell'enfisema : la formazione dell'enfisema è sempre legata all'inalazione di fumi o sostanze irritanti e proflogistiche (come il fumo di sigaretta), causanti sia un processo di degradazione enzimatica del parenchima tramite cellule infiammatorie, sia l'inibizione della riparazione tissutale, in un processo fortemente favorito dalla mancanza genetica dell'inibitore delle metalloproteasi neutrofile - l'alfa-antitripsina.

• Irritazione per ossidazione della mucosa alveolare e dei macrofagi alveolari : le cellule alveolari emanano DAMPs associati alla sofferenza e alla necrosi, mentre, i macrofagi si attivano andando ad emettere citochine proinfiammatorie primaria - TNFalfa, IL1, IL8; entrambi questi fattori mi reclutano altri macrofagi (amplificando l'infiammazione) ed altri neutrofili.

• Degradazione enzimatica della matrice elastica reticolare dei setti alveolari : le cellule macrofagiche, sempre più attivate, liberano metalloproteasi elastasi cisteiniche, ed i neutrofili reclutati, che degranulano e muoiono in loco, liberano grandissime quantità di ulteriori metalloproteasi elastasi seriniche; comincia quindi una degradazione della matrice elastica della lamina basale molto più veloce della riparazione tissutale; inoltre, i frammenti di elastina proteolizzati sono chemotattici per neutrofili e macrofagi, aumentando a feedback positivo la reazione di degradazione.

Fattore di rischio da carenza di alfa-antitripsina : essendo questa proteina capace di inibire le metalloproteasi neutrofile tissutali responsabili della degradazione elastica della lamina basale, la sua assenza è in grado di determinate un'accentuazione del meccanismo di degradazione e un'accelerazione della formazione enfisematosa.

3. Morte cellulare e perdita dell'epitelio alveolare : la degradazione della lamina basale determina lo scollamento delle cellule epiteliali che, unito alla presenza dei fattori irritanti ed ossidanti del fumo di sigaretta, causa la morte apoptotica delle cellule e la perdita definitiva dell'epitelio; inoltre, i fattori ossidanti del fumo di sigaretta, impediscono la secrezione di fattori di crescita dagli stessi macrofagi, con conseguente carenza nella riparazione sostitutiva delle cellule perse.



Malattia ostruttiva delle piccole vie aeree : è una degenerazione fibrotica da flogosi cronica della parete delle vie aeree di diametro inferiore ai 2 mm - bronchioli terminali - con perdita degli anelli elastici peribronchiolari attorno agli ingressi alveolari, edema ed infiltrazione leucocitaria nella lamina basale, metaplasia del squamosa e perdita delle cellule di Clara surfactanti, il tutto causante una distorsione ed una occlusione funzionale di tali bronchioli a volumi polmonari via via maggiori.

• Effetti della malattia ostruttiva delle piccole vie aeree sulla funzionalità respiratoria : principale causa di aumentata resistenza al flusso espiratorio.

Iperinsuflazione ostruttiva o intrappolamento d'aria : la perdita di elasticità, e quindi di dilatabilità, data dalla distruzione della matrice elastica e dalla perdita dello strato di surfactante prodotto dalle cellule di Clara, e la costrizione causata dall'infiammazione acuta e cronica (fibrosi) della parete del bronchiolo, vanno ad aumentare la resistenza espiratoria anche a volumi moderatamente elevati, impedendo lo svuotamento totale del polmone - aumento del volume residuo; i muscoli respiratori, quindi, per compensare all'aumentata resistenza e alla ridotta capacità vitale, vanno a lavorare a volumi maggiorati in modo da dilatare maggiormente i bronchioli riducendone le resistenze e da mantenere una costante ventilazione alveolare; tutto questo però peggiore (alla lunga) l'insufficienza respiratoria poiché :

Aumento del raggio di curvatura del diaframma :

o Diminuzione della forza applicabile dal diaframma : un diaframma con raggio di curvatura ridotto possiede dei sarcomeri meno trazionati e quindi, per la legge forza-lunghezza, può generare una minore tensione ed una minore pressione negativa inspiratoria.
o Diminuzione dell'efficienza diaframmatica : un diaframma con raggio aumentato possiede, per la legge di Laplace, una diminuita capacità di generare pressioni negative polmonari a parità di tensione, ossia di sforzo, che esso imprima; affaticandosi maggiormente.
o Diminuzione del ritorno in espirazione autonomo : normalmente durante l'espirazione la pressione addominale, avendo a disposizione un area maggiore sulla quale agire (cioè un diaframma con maggiore raggio di curvatura) poteva facilitare maggiormente l'espulsione die gas respiratori senza ricorrere ai muscoli espiratori accessori.

Aumento della dilatazione toracica :

o Aumento del ritorno elastico inspiratorio : l'inspirazione viene facilitata, normalmente, dal semplice ritorno elastico della cassa toracica che si trova otto al proprio volume di equilibrio - al 33% del CV - tuttavia, il lavoro a volumi maggiorati, porta la cassa toracica ad espandersi ben oltre al suo volume di ritorno elastico, ostacolando, quindi, l'ulteriore espansione inspiratoria; anche i muscoli inspiratori, quindi, vengono affaticati.

Riduzione cronica del FEV1 e del picco di flusso espiratorio : i flussi espiratori si riducono complessivamente, andando a rallentare la ventilazione alveolare con una degenerazione molto più veloce di quella data dalla normale senescenza dell'individuo.

NOTA ! Fumo nell'accrescimento del soggetto
Quando il fumo viene somministrato da un soggetto in accrescimento corporeo, nel quale la funzione respiratoria deve ancora svilupparsi in toto, si ha un'interruzione del fisiologico aumento del FEV1 dall'età puerile a quella adulta, con la formazione di individui svantaggiati in partenza poiché inizianti da un FEV1 fortemente diminuito.

• Fisiopatogenesi della malattia : questa forma di COPD è caratterizzata da un ostruzione in inspirazione (funzionale) ed espirazione (strutturale) delle vie bronchiolari tramite un fenomeno di degradazione enzimatica delle fibre elastiche peribronchiolari radiali, di inspessimento della parete bronchiolare tramite fibrosi ed iperplasia del muscolo liscio e di perdita dello strato surfactante da metaplasia delle cellule di Clara, tutto causato dall'infiltrazione immunitaria nell'interstizio e dagli effetti irritanti dei radicali del fumo.

Infiltrazione delle cellule immunitarie : come per il meccanismo fisiopatogenico dell'enfisema, l'irritazione continua della mucosa bronchiolare e dei macrofagi tissutali per i componenti del fumo, facilita l'attivazione macrofagica ed il richiamo neutrofilo, a propria volta causante :

Fibrosi tissutale riparativa ed iperplasia del muscolo liscio : il richiamo di linfociti CD4 da parte dei fattori chemotattici emessi dai macrofagi attivati determina la secrezione, nell'interstizio bronchiolare, di fattori di crescita e di differenziazione - TGFbeta, PDGF, FGF - attivati a propria volta dall'effetto proteolitico delle metalloproteasi liberate nei tessuti, in grado di determinare proliferazione fibroblastica e miocitica con riduzione ed ostruzione del lume bronchiolare; aumentando la resistenza statica espiratoria (soprattutto).

Degradazione delle fibre radiali elastiche : l'infiltrazione di macrofagi e di neutrofili attivati determina, tramite secrezione di metalloproteasi attive, la degradazione dell'elastina componente le fibre radiali di trazione bronchiolare; questo annulla la trazione del lume bronchiolare concorde all'espansione alveolare inspiratoria, determinando un collasso dei bronchioli per gap pressorio in inspirazione ed una riduzione della ventilazione nel segmento a valle; si aumentano le resistenze in modo dinamico, soprattutto in inspirazione.

Perdita delle cellule di Clara : la continua stimolazione infiammatoria delle cellule di Clara con i componenti ossidati del fumo di sigaretta comporta la loro metaplasia a cellule infiammatorie mononucleati, con conseguente perdita del film surfactante bronchiolare e minore tendenza dei bronchioli all'espansione inspiratoria; si aumentano le resistenze espiratorie ed inspiratorie contemporaneamente.

Bronchite cronica nelle grandi vie aeree : condizione infiammatoria cronica dei grandi bronchi di dimensione superiore a 2 mm, sviluppata all'inizio delle COPD accompagnandone tutto il decorso fisiopatologico, senza causare aumento della resistenza respiratoria, ne iperinsuflazione, ma solo tosse produttiva; si caratterizza da una ipersecrezione muscosa dell'epitelio respiratorio, secondaria ad un ipertrofia ed iperplasia delle cellule caliciformi mucipare e degli adenomeri delle ghiandole mucosecernenti, a volte complicata da infiltrazioni neutrofile o macrofagiche, e da una metaplasia dell'epitelio ciliato ed epitelio squamoso, con perdita della funzione mucociliare e frequenti infezioni batteriche.




MALATTIE POLMONARI COSTRITTIVE :




Atelettasia polmonare : sindrome caratterizzata dalla perdita totale del contenuto in aria, e quindi del volume e della superficie di scambio gassoso, degli alveoli di zone polmonari più o meno circoscritte, per via dell'abolizione totale della ventilazione alveolare; questo viene determinato da un iniziale riduzione dell'afflusso di aria, per occlusione delle vie aeree, con successivo riassorbimento del gas alveolare tramite la dissoluzione nel plasma.

Mantenimento del rapporto ventilazione/perfusione : con l'abolizione della ventilazione nell'alveolo destinato a collassare si ha una progressiva riduzione del suo contenuto in ossigeno, e quindi, una progressiva vasocostrizione ipossica dei capillari alveolari che equivalgano, presto, l'assenza di ventilazione con un assenza di perfusione.

Eziologia : l'atelettasia polmonare viene sempre determinata dalla compromissione della ventilazione polmonare, e quindi, da una ostruzione delle vie aeree dei grandi o dei piccoli bronchi.

• Compressione endogena del parenchima polmonare da masse parenchimatose quali cisti, ascessi, tubercoli o neoplasie contenute nel polmone stesso
• Compressione esogena del parenchima di ampie zone polmonari da irrigidimenti della cassa toracica e della pleura, pneumo o emotorace, empiema o edema pleurico.
• Ostruzione bronchiale da stenosi o da corpo estraneo

Malattie flogistiche acute del parenchima polmonare distale : sono malattie di eziologia parassitaria, batterica o virale in grado di causare flogosi acuta e, in caso di persistenza, flogosi cronica, con sviluppo di occlusioni bronchiali o alveolari tali da escludere intere porzioni di parenchima polmonare dalla ventilazione, ovvero, causare un restringimento della membrana di scambio gassoso; possono essere suddivise in polmoniti e broncopolmoniti a seconda della zona del polmone istologicamente interessata.

Evoluzione fisiopatogenetica a seconda della causa :

• Causa infettiva :
Restitutio ab integrum
Formazione di ascessi polmonari - fibrosi polmonare cronica e riduzione della distensibilità del polmone

• Causa tossica :
Restitutio ab integrum
Inspessimento della parete alveolare o bronchiolare.

Effetti acuti del processo flogistico :

• Diminuzione del parenchima funzionale ed della membrana alveolo/capillare
• Mantenimento costante del rapporto ventilazione perfusione

Polmonite : flogosi acuta localizzata negli alveoli polmonari, con riempimento di quest'ultimi con essudati infiammatori (nella maggior parte dei casi suppurati), di intere zone del polmone, in modo omogeneo; è una patologia caratteristicamente causata da tutti quei fattori infettivi con una bassa diffusibilità ma molto piogeni e chemotattici per neutrofili e macrofagi.

Fattori eziologici : sono tutti batteri responsabili, nella maggior parte die casi, di polmoniti lobari con coinvolgimento di interi lobi del polmone.

• Haemophilus Influenzae
• Streptococcus pneumoniae
• Staphilococcus Aureus - MRSA
• Legionella pneumophila (anche se estremamente rara in un contesto normoimmunitario)

Fisiopatogenesi : è una fenomeno comune a tutte le reazioni infiammatorie acute da fattore infettivo : inizialmente si ha iperemia ed effetto edemigeno con riversamento di essudato infiammatorio negli alveoli; secondariamente si ha infiltrazione neutrofila dell'edema e della parete alveolare con suppurazione; terziariamente, il reclutamento di linfociti T CD4 Th1 che andranno ad attivare una risposta macrofagica (disattivando quella neutrofila) tramite INF-gamma.

• Localizzazione ben precisa del focus suppurato : siccome si parla di batteri relativamente immoti e no particolarmente infiltranti gli spazi interalveolari e soprattutto interlobari, impediscono la diffusione capillare del patogeno nel polmone.

Diagnosi differenziale - radiografia del torace : ad una lastra del torace si può osservare una porzione del polmone abbastanza circoscritta estremamente ed uniformemente opacizzata - epatizzazione del polmone - per via della formazione di essudato purulento; nella maggior parte dei casi è localizzato a solo uno dei lobi del polmone, ovvero quello inferiore.

Broncopolmonite : flogosi acuta sparsa in piccoli focolai in tutto il parenchima polmonare, comprendendo piccole vie aeree - bronchioli terminali - e sacche alveolari - con riempimento di questi ultimi con essudati infiammatori di tipo non suppurativo o solo scarsamente suppurativo; è una patologia carattersticamente causata da tutti quei fattori infettivi con una elevata diffusibilità polmonare e virulenza - parassiti intracellulari o effetti tossici - ma scarsamente chemotattici per le cellule della difesa immunitaria macrofagica.

Fattori eziologici : sono tutti fattori ad elevata diffusibilità (quasi capillare) all'interno del parenchima polmonare.

• Parassiti intracellulari :
Virus di vario genere (coronavirus, orthomyxovirus)
Agenti fungini (spore)
Batteri intracellulari (chlamydia pneumoniae, mycoplasma pneumoniae)

• Agenti tossici :
Gas nocivi ed irritanti
Sostanze volatili irritanti meccanicamente o chimicamente
Tossici volatili

Diagnosi differenziale - radiografia del torace : ad una lastra del torace di può osservare, a differenza della polmonite, un'opacizzazione sparsa in quasi tutto il parenchima polmonare in piccoli foci.



MALATTIE POLMONARI DA IPODIFFUSIONE :





Sono tutte malattia che mi colpiscono l'interstizio polmonare virtuale posto all'interno del setto alveolare

Interstitial lung deseases - IDL : malattia causata da una fibrosi ed un inspessimento permanente dell'interstizio dei setti alveolari tramite l'induzione di un meccanismo flogistico cronico in risposta ad una continua esposizione inalatoria a particolari fattori irritanti, allergenici, antigenici o autoimmuni.

Caratteristiche patologiche : l'inspessimento per degenerazione sclerosante (fibrosa) dell'interstizio nel setto alveolare determina due principali risultati patologici :

• Ipossia senza ipercapnia : l'inspessimento del setto alveolare determina una riduzione della diffusione dell'ossigeno dall'aria alveolare al sangue, con un conseguente calo della pressione parziale di ossigeno arteriosa e della saturazione dell'emoglobina (con possibile cianosi in seguito a malattia grave); purtuttavia, essendo l'anidride carbonica estremamente più diffusibile dell'ossigeno, inspessimenti sostenuti dell'interstizio alveolare non ostacolano la dispersione della capnia e, quindi, non si ha ipercapnia.

• Riduzione della compliance polmonare : essendo la compliance polmonare essenzialmente condizionata dalla finezza dei setti alveolari e dal loro contenuto in fibre elastiche, l'aumento di cellule e de fibre collageniche all'interno del parenchima polmonare determina una riduzione della capacità espansiva del polmone, necessitando di sforzi maggiori da parte dei muscoli inspiratori.

Fattori eziologici : sono tutti quei fattori che possono stimolarmi una fine e dispersa infiammazione cornica nell'interstizio alveolare, quindi antigeni deboli ma persistenti.

• Esposizione cronica a polveri sottili antigeniche : inspirazione cornica di polveri minerali di silice, amianto, berillio, o organiche - enzimi fungini nelle lavorazioni agroalimentari - date dall'esposizione in ambiente lavorativo o dalla vicinanza di abitazioni a luoghi di lavorazione dei materiali.
• Assunzione cronica di particolari farmaci : particolari farmaci da assumere per via inalatoria possono dare, comportandosi da apteni o liberando DAMPs tramite danneggiamento delle cellule, infiammazione cronica interstiziale con fibrosi.
• Malattie autoimmuni del connettivo : malattie principalmente determinate dal traghettamento del collagene del connettivo mediante immunoglobuline - LES - possono causare alla lunga la formazione di fibrosi ed inspessimento dell'interstizio degli alveoli.
• Infezioni croniche : infezioni di particolari agenti patogeni persistenti ed a bassa antigenicità - SRV, funghi, chlamydia - possono causarmi la fibrosi del tessuto interstiziale alveolare.
• Atopia : in una condizione molto simile alle all'asma (stato terminale e permanente dell'asma bronchiale) si può determinare un rimodellamento finale dell'interstizio alveolare.
• Neoplasia : per la loro persistenza ed elevata capacità proliferative possono permeare attraverso il setto alveolare andando a localizzarsi nell'interstizio, inspessendolo.

Meccanismo fisiopatologico : il meccanismo ricorda molto quello dell'asma bronchiale poiché, anche in questo, avviene un rimodellamento della parete (questa volta alveolare) tramite l'induzione di una risposta infiammatoria cronica; in particolare si ha :

• Attivazione dei macrofagi alveolari : i macrofagi vanno a fagocitare l'antigene provocando la propria attivazione con il potenziamento della fagocitosi e la secrezione di citochine proinfiammatorie primarie; in questo modo richiamano ulteriori macrofagi e cellule T CD4.
• Reclutamento della risposta adattativa riparatoria : vengono reclutati in loco i linfociti T CD4 che, nella persistenza dello stimolo antigenico vanno ad attivare la risposta riparativa dei macrofagi con secrezione di TGFbeta, dell'FGF e del PDGF.
• Inspessimento dell'interstizio : siccome stimolati dai fattori di espressione genica i fibroblasti, da inattivi, vanno in contro ad uno switching fenotipico a secernente e attivo, trasformandosi anche in miofibroblasti, ed andando ad inspessire in modo iperplastico l'interstizio dei setti alveolari.

Diagnosi differenziale :

• Radiografia al torace : l'inspessimento fibroso dell'interstizio provoca una diffusa opacizzazione a "vetro smerigliato" del parenchima polmonare, senza una locazione preferenziale.
• Diagnosi anatomopatologica : i setti alveolari possiedono i normali 3 strati, come i setti normali, ma sono molto più inspessiti nel proprio parenchima interstiziale.



SINDROMI DA MISCMATCH VENTILAZIONE/PERFUSIONE :





Embolia polmonare : patologia caratterizzata dalla totale esclusione dalla perfusione di una porzione di alveoli polmonari, più o meno grande, irrorati da un vaso occluso per il distacco o iniezione, e migrazione all'interno del circolo polmonare di un embolo di materiale, solido o fluido, non solubile nel plasma sanguigno.

Fattori eziologici : tutti gli emboli cella circolazione venosa periferica in grado di passare attraverso il cuore destro.

Trombi venosi : trombi formati nelle vene sistemiche a lento flusso, specialmente quelle degli arti inferiori o della circolazione mesenterica, che una volta distaccati (poiché parzialmente proteolizzati) vanno a migrare all'interno della circolazione polmonare.
Emboli gassosi
Emboli solidi da rotture di vasi
Emboli fluidi non idrosolubili : sono principalmente emboli adiposi provenienti dalla midollo osseo dopo fratture scomposte.

Fisiopatogenesi : normalmente il distretto più coinvolto dalla migrazione di emboli sistemici tramite il cuore destro è la circolazione polmonare di destra, poiché l'arteria polmonare è più grande ed ha un angolo più diretto.

• l'embolo entra nel cuore destro
• Viene pompato all'interno della circolazione arteriosa polmonare
• Si ha l'otturazione di u vaso con una dimensione paragonabile e l'esclusione acuta dalla circolazione del segmento a valle
• Si ha una acuta riduzione del letto capillare polmonare con aumento delle resistenze nella piccola circolazione
• Si ha un aumento del postcarico del cuore destro con attivazione delle compensazioni cardiache (tachicardia)
• Si ha aumento dello spazio morto fisiologico con stimolazione dei comportamenti compensatori per l'ipossia (tachipnea)

Se il trombo è grande si può passare direttamente a collasso cardiocircolatorio per il bassissimo ritorno venoso giungente al ventricolo sinistro.

Sintomi e segni clinici : i sintomi sono relazionati ad un aumento dello sforzo cardiaco, principalmente per meccanismi di compenso, e ad un aumento dello spazio morto alveolare fisiologico.

• Dolore toracico
• Difficoltà respiratoria : principalmente denotata dall'aumento della frequenza respiratoria, con respiri poco profondi - tachipnea - per la diminuzione dell'efficienza polmonare nell'ossigenare il sangue (la maggior parte del parenchima polmonare non possiede irrorazione)
• Tachicardia e palpitazioni : sono date, fondamentalmente, dall'aumentata stimolazione cardiaca tramite meccanismi di compenso intrinseci e neuroumorali (catecolaminergici) per superare la resistenza nel ridotto letto capillare.
• Riduzione della saturazione ematica : la riduzione della membrana alveolo-capillare funzionale, poiché irrorata dal sangue, causa una diminuita efficienza nella saturazione dell'Hb durante la sua permanenza polmonare.

Diagnosi di laboratorio differenziale - scintigrafia ventilatoria-perfusoria: per valutare il mismatch ventilazione/perfusione si va prima a valutare la quantità di parenchima perfusa dal sangue, iniettando nel soggetto un mezzo scintigrafico radioattivo, e successivamente si valuta la porzione di parenchima polmonare ventilato, facendo respirare al soggetto una sospensione radioattiva scintigrafica; se le due impronte scintigrafiche non corrispondono è presente un mismatch ventilazione/perfusione.

Shock circolatorio e anemie

SHOCK CIRCOLATORIO : condizione patologica del sistema circolatorio causata da qualsiasi fattore fisiopatologico in grado di generare un'ipoperfusione generalizzata, conducente, prima ad un fenomeno di compenso circolatorio fisiologico, e dopo, a fenomeni di sofferenza e danno tissutale multisistemico liberando fattori infiammatori in un loop a feedback positivo di peggioramento ipotensivo.

Ipoperfusione : condizione generata dal mismatch tra metabolismo tissutale ed apporto nutritivo perfusorio.












RISPOSTE DEL CORPO ALLO SHOCK CIRCOLATORIO :

1. Compensazione fisiologica dell'ipoperfusione : il corpo cerca di attivare tutto il proprio arsenale di meccanismi per l'aumento della pressione arteriosa, e quindi, della perfusione tissutale; clinicamente si può notare la condizione di shock circolatorio per i segni di compensazione (catecolaminergici ed autonomi)

Compensazione catecolaminergica ed ortosimpatica : è la prima, anche se poco duratura poiché impegnativa (per il cuore), compensazione degli stati ipotensivi circolatori; essa viene attivata dalla stimolazione immediata dei barocettori carotidei (molto sensibili a piccole variazioni) e da quella ritardata dei chemocettori centrali e periferici (meno sensibili ma più potenti nella segnalazione) con conseguente secrezione di catecolamine dal surrene ed attivazione del sistema ortosimpatico, causando :

Aumento della gittata cardiaca : il cuore subisce una stimolazione inotropa e cronotropa positiva andando ad aumentare la propria contrattilità, mentre, la contrazione delle vene periferiche di grosso calibro, con riduzione della loro compliance, causa un aumento del precarico (e quindi della gittata per la Legge di Starling)

Imp : la stimolazione catecolaminergica del cuore, oltre ad essere poco durevole per l'elevatissimo carico di lavoro che sottopone al cuore, possiede un limite di efficienza, poiché, sopra ad una certa frequenza di battiti la gittata cala per calo del riempimento telediastolico.

Aumento delle resistenze periferiche : il sistema ortosimpatico determina una vasocostrizione della porzione cutanea periferica, con aumento della resistenza e quindi della pressione arteriosa.

Compensazione del sistema RAAS : è la seconda, e più duratura poiché sul medio-lungo termine, compensazione dell'ipotensione generalizzata; essa viene attivata dall'ipotensione nel glomerulo renale che, diminuendo la preurina la quantità di sodio nella macula densa, stimola l'apparato juxtaglomerulare a produrre renina nel circolo sistemico e a modificare il circolo del nefrone .

Aumento della volemia e della natremia - aumento del precarico : sia tramite l'aumentato riassorbimento del sodio nel tubulo collettore per l'aldosterone liberato dall'adenoipofisi in seguito all'angiotensina II, sia per l'aumentato riassorbimento nel tubulo renale per la vasocostrizione dell'arteriola efferente, e quindi, l'aumento della tensione osmolare nei vasa recta.

Aumento della vasocostrizione periferica - aumento del precarico e della resistenza sistemica : la stimolazione die recettori AR1 del muscolo liscio vasale, in quasi tutti i distretti venosi e arteriolari, determina un aumento della resistenza vascolare sistemica e del ritorno venoso al cuore, determinando un aumento della gittata ed un doppio aumento della pressione arteriosa totale.

NOTA ! Anemizzazione transitoria da risposta RAAS
La risposta RAAS aumenta esclusivamente il volume dei liquidi circolatori e non il volume del sangue intero, quindi, siccome l'emopoiesi non va di pari passo con l'aumento del volume del plasma (da parte epatica) allora la conta eritrocitaria diminuisce relativamente, determinando un'anemizzazione transitoria.

Compensazione ADH dipendente : quando si hanno condizioni di ipovolemia, soprattutto per emoconcentrazione, si ha la secrezione di ADH da parte degli osmocettori del nucleo paraventricolare della neuroipofisi, con conseguente aumento del riassorbimento renale di acqua, e quindi, della volemia.

Compensazione intrinseca del glomerulo renale : la diminuzione della pressione arteriosa diminuisce la perfusione del glomerulo renale e quindi la diuresi pressoria, evitando o riducendo la normale perdita di acqua del corpo.

Risposta miogena della tonaca muscolare vasale : quando la condizione ipossica diviene sistemica l'immediata e diretta reazione del muscolo liscio vascolare è la contrazione, con vasocostrizione ed aumento della resistenza, quindi della pressione arteriosa.

2. Sofferenza e danno alle cellule dei tessuti : quando i sistemi di compensazione fisiologica ipertensiva sono insufficienti poiché l'ipotensione è troppo marcata, avviene una franca ipoperfusione tissutale generalizzata, inducente una sofferenza ischemica del tessuto in grado di culminare terminalmente nella morte cellulare per apoptosi o necrosi.

Catena di sofferenza cellulare : conseguenze metaboliche --> compensazione metabolica --> scompenso cellulare --> morte cellulare per necrosi o apoptosi

CLASSIFICAZIONE DELLO SHOCK CIRCOLATORIO : lo shock circolatorio si può classificare i base alle cause eziologiche che lo determinano; tutte le cause dello shock circolatorio sono di tipo ipotensivo.

Shock ipovolemico : tipologia di shock con causa ipotensiva nella diminuzione del precarico cardiaco per calo del volume sanguigno circolatorio; questo può avvenire per :

Perdita di sangue intero : fenomeno legato principalmente a grosse emorragie sistemiche esterne, in seguito a danno vascolare acuto, a grosse emorragie interne, per rottura aneurismatica di vasi arteriosi (a causa del processo di aterosclerosi) o a grosse emorragie enteriche, per rottura di vasi nel colon - emorroidari - o nell'esofago - varici esofagee.

Imp : lo stillicidio continuo di sangue all'interno dello stomaco in caso di ulcera peptidica non può essere annoverato tra le cause eziologiche di uno shock circolatorio ipovolemico; la sua intensità, infatti, è molto limitata e può essere benissimo tamponata dai sistemi di controllo volemico renale; tuttavia, tale situazione può essere la causa di anemie citopeniche.

Perdita di liquidi ed emoconcentrazione : fenomeno legato, principalmente, alla disidratazione secondaria all'assunzione non controllata di diuretici dell'ansa, alla diarrea, all'ipersudorazione, alla perdita perspiratoria in caso di abolizione dello schermo cutaneo (ustione), o a stati psichiatrici di assente approvvigionamento idrico.

Spostamento dei liquidi dal torrente circolatorio all'interstizio : in caso di grave ipertensione localizzata, con fenomeni edemigeni di riversamento del plasma all'interno dell'interstizio o di compartimenti sierosi cavi (come l'ascite) si può avere la riduzione della volemia e del precarico cardiaco.

Effetti sul corpo dello shock ipovolemico :

Diminuzione del volume per meno del 20% - compensazione sufficiente : si hanno segni relativi alla compensazione ortosimpatica-catecolaminergica di tipo fisiologico tuttavia con il mantenimento di una costante pressione perfusoria (almeno in clinostatismo)

• Vasocostrizione della circolazione cutanea - estremità fredde, pelle pallida
• Aumento della gittata cardiaca - comparsa di palpitazioni e tachicardia
• Ipotensione in ortostatismo

Diminuzione del volume per più del 20% - compensazione insufficiente : si hanno sia i segni della compensazione sia i segni multisistemici di sofferenza ischemica; da questo punto in poi ad ogni diminuzione della volemia seguirà una diminuzione della pressione arteriosa secondo una relazione lineare.

• Vasocostrizione della circolazione cutanea e periferiche - estremità bluastre, fredde, e pelle pallida.
• Aumento della gittata cardiaca - comparsa di palpitazioni e tachicardia
• Ipotensione in clino ed ortostatismo

Shock cardiogeno : situazione patologia nella quale, la diminuita pressione di perfusione sistemica (arteriosa media) è da attribuire ad una ridotta gittata cardiaca; causata da alterazione di ritmo, di efficienza eiettiva o di contrattilità cardiaca o da impedimenti extracardiaci alla funzionalità di pompa.

• Centro evolutivo di tutti gli shock : tutti gli shock circolatori, prima o poi, determinano l'insorgenza di uno shock cardiogeno per ipoperfusione del miocardio; in questo modo si ha il mantenimento della condizione ipoperfusoria in un loop a feedback positivo.

Classificazione degli shock cardiogeni per causa eziologica : tutte le cause hanno come unico comun denominatore la capacità di ridurre la gittata cardiaca.

Cause cardiache : comprendono tutti i fattori eziologici che scaturiscono dalle modificazioni patologiche della struttura o della fisiologia del cuore stesso, tessuto di conduzione e valvole comprese.

• Ridotta contrattilità del miocardio - cause miopatiche : sono tutte quelle cause in grado di ridurmi l'efficienza contrattile del miocardio, con un effetto principalmente inotropo negativo; ovvero quelle cause che mi fanno uscire il cuore dalla legge di Frank Starling.

Perdita acuta di miocardiociti : condizioni citotossiche estremamente gravi, come miocarditi infettive e autoimmuni o ischemia miocardiche da infarto cono senza sopra livellamento del tratto ST, mi causano la perdita immediata di cellule funzionali, e quindi di capacità contrattile.

Effetti citotossici sui miocardiociti - shock settico : anche se annoverato tra le cause di shock distributivo, lo shock settico, per la grande liberazione di endotossine e di citochine proinfiammatorie all'interno del circolo sanguigno (oltre all'effetto ipotensivo per vasodilatazione massiva) determina un effetto citotossico per il miocardio con la perdita di forza contrattile.

Rimodellamento del ventricolo - cardiomiopatia dilatativa : un rimodellamento del ventricolo con aumento del raggio cardiaco, e quindi per la legge di Laplace, del postcarico, causa una diminuzione della massima forza contrattile esercitabile dal muscolo cardiaco stesso.

• Cause meccaniche - riduzione dell'efficacia della contrazione cardiaca : sono tutti quei fattori che, mantenendo la contrattilità del muscolo ventricolare costante, vanno a diminuire l'eiezione e la frazione di eiezione del cuore disperdendo parte del lavoro pressione/volume.

Valvulopatie : sono tutte quante patologie in grado di aumentarmi il lavoro effettuato dal cuore per la medesima gittata cardiaca tramite un aumento del postcarico :

Stenosi aortica : mi aumenta il lavoro che deve fare il cuore per cedere al flusso sanguigno energia cinetica - aumenta il postcarico
Insufficienza mitralica : mi aumenta il lavoro che deve fare il cuore per raggiungere la medesima pressione di eiezione - aumenta il postcarico

Shunt artero-venoso : qualsiasi collegamento idrodinamico tra ventricolo destro e ventricolo sinistro determina un passaggio di sangue tra i due con un aumento della gittata cardiaca effettiva.

Aneurisma della parete ventricolare : vecchi infarti con esiti fibrotici cicatriziali determinano la formazione di assottigliamenti parietali acontrattili, in grado di allargarsi durante la sistole ventricolare, andando ad ammortizzare l'aumento pressorio della camera, riducendo la frazione di eiezione.

• Turbe del ritmo di contrazione cardiaca : qualsiasi variazione della frequenza di generazione e conduzione dell'impulso di contrazione miocardica può generare la variazione della gittata cardiaca.

Bradicardia : condizione nella quale la singola sistole cardiaca è efficace e completa, tuttavia, la bassa frequenza di contrazione riduce di molto la gittata cardiaca.

Tachicardia : condizione nella quale la frequenza estremamente elevata della contrazione cardiaca compromette sia la singola eiezione, per riduzione del tempo di riempimento diastolico, sia la contrattilità cardiaca, per l'ischemia da riduzione dell'irrorazione diastolica del miocardio subendocardico.

Fibrillazione ventricolare : più che un'alterazione del ritmo è una alterata funzionalità dell'intero miocardio ventricolare che comincerà a contrarsi in modo del tutto causale, senza alcuna geometria di contrazione, determinando una sostanziale asistolia con cessazione del flusso sanguigno.

Cause esxtracardiache : sono tutte cause esterne al cuore che ne vanno a diminuire la frazione di eiezione e la gittata cardiaca attraverso una diminuzione di precarico o un aumento del postcarico.

• Diminuzione del precarico : la riduzione della pressione di ritorno venoso o la riduzione della compliance ventricolare diastolica da compressione esterna determinano una diminuzione di gittata cardiaca rispetto all'aumento del ritorno venoso.

Tamponamento cardiaco : una costrizione del cuore per emorragia all'interno del sacco pericardico, secondaria alla rottura delle camere cardiache, o infiammazione con fibrosi costrittiva dello stesso pericardio, determinano una minore distensione (ovvero precarico) del cuore a parità di pressione di ritorno venoso, determinando ipotensione da ridotta gittata cardiaca.

Ostruzione polmonare : qualsiasi tromboembolia o fenomeno ipertensivo polmonare che mi aumenti acutamente ed intensamente la resistenza della piccola circolazione (molto bassa normalmente) mi causa un ridotto ritorno al cuore sinistro e quindi una ridotta gittata cardiaca sistemica, con conseguente ipotensione.

• Aumento del postcarico : l'aumento delle resistenze alla fuoriuscita di flusso sistolico dai ventricoli, sia il destro che il sinistro, determina un aumento della tensione parietale del muscolo cardiaco con aumento del lavoro per mantenere la medesima gittata sistolica.

Coartazione aortica o stenosi aortica : il restringimento del lume del lume aortico determina un aumento della resistenza al flusso di sangue con conseguente aumento della pressione esercitata dal cuore e quindi aumento del postcarico.

Shock distributivo : situazione patologica nella quale la massiccia vasodilatazione delle arteriole periferiche normalmente collassate, provoca un repentino ampliamento della sezione vascolare di circolazione sanguigna, determinante un crollo delle circolazioni periferiche e, quindi, a fronte di un'invariata gittata cardiaca una fortissima ipotensione con collasso arteriolare e ischemia tissutale generalizzata.

Classificazione per cause eziologiche : lo shock distributivo è causato da qualsiasi fattore che mi causi una vasodilatazione periferica tale da determinarmi il crollo delle resistenze periferiche e la impossibilità di recupero per il sistema neuroumorale (catecolaminergico ed ortosimpatico)

Cause infiammatorie : tutti quei processi flogistici che causano un'incontrollata degranulazione mastocitaria sistemica, con conseguente anomala concentrazione di NO in tutti i distretti circolatori (arteriolari) e vasodilatazione periferica massiva.

• Reazione atopica : reazione differente dall'ipersensibilità di tipo primo, nella quale, l'ingresso di grosse quantità di allergene nel circolo sanguigno determina una degranulazione massiva di mastociti già armati presenti all'interno di tutti i distretti arteriolari, con conseguente vasodilatazione periferica massiva.

Fattori che mi determinano lo shock anafilattico : questa reazione massiva e violenta dei mastociti tissutali è determinata, sempre, dall'ingresso di grosse quantità di antigene nel circolo sanguigno; non è possibile, infatti, contrarre lo shock anafilattico in seguito ad inspirazione o contatto cutaneo con l'allergene (poiché la filtrazione nel angue è assente) ed è molto difficile che si verifichi in seguito ad ingestione degli antigeni (poiché la filtrazione nel plasma è molto lenta)

• Shock settico : grave condizione infettiva circolatoria nella quale, la grande disseminazione di patogeni in circolo provoca la produzione di un'altissima concentrazione di PAMPs (endotossine) all'interno del plasma, in grado di stimolare la liberazione di grosse quantità di citochine proinfiammatorie primarie, determinanti una vasocostrizione periferica disseminata, con ipotensione, sofferenza tissutale, e produzione di PAMPs che alimentano in un loop infiammatorio l'ipotensione stessa.

In questo tipo di reazione il danno imposto ai tessuti dai patogeni si somma a quello imposto dall'ischemia

Cause neuroumorali : sono genericamente di mantenimento ed accentuazione nello shock circolatorio già iniziato, tuttavia possono verificarsi anche come cause eziologiche iniziali; comprendono tutti quei fattori in grado di darmi una mal regolazione della vasocostrizione od una vasodilatazione inopportuna e refrattaria.

• Lesione del sistema autonomo/surrenalico : il sistema ortosimpatico non è più in grado di vasocostringermi il circolo periferico per mantenere una resistenza periferica stabile e funzionale in caso di aumento di irrorazione muscolare.

• Cause endocrine : sono legate al rene e al sistema catecolaminergico del surrene, questi due non sono più in grado di mantenermi una costante vasocostrizione o mi determinano una vasodilatazione sregolata.

Principali segni e sintomi dello shock distributivo : lo shock distributivo, a differenza degli altri, possiede una totale assenza (solamente quando avviato) dei meccanismi di compenso neuroumorale immediati della pressione sistemica; in particolare è presente un cute rosea, se non arrossata, ed un battito cardiaco rallentato.

• Ipotensione in orto e clinostatismo
• Danni ischemici con disfunzione multiorgano

FASI CLINICHE DELLO SHOCK : lo shock, qualsiasi origine eziologia abbia, evolve sempre attraverso 3 fasi differenti prima di evolversi in morte per danno multiorgano del soggetto.

• Condizione di preshock : condizione caratterizzata dall'inizio dell'azione destabilizzante del fattore eziologico dello shock, tuttavia, perfettamente bilanciata dall'azione dei sistemi di compenso neuroumorali e dal sistema RAAS in modo da mantenere la pressione arteriosa stabile e da evitare il danno e la sofferenza tissutale.

Segni e sintomi del preshock : sono tutti quanti segni di compensazione neuroumorale della pressione arteriosa.

Ipotensione solo in ortostatismo ma non in clinostatismo

Segni di compensazione catecolaminergica ed ortosimpatica : tachicardia, tachipnea, vasocostrizione periferica

Nessuna sintomatologia da sofferenza ischemica d'organo

Attenzione ! Segni di pre-shock distributivo
Siccome nello shock distributivo la condizione eziologica di vasodilatazione periferica annulla, di fatto, gli unici segni visibili della compensazione neuroumorale del preshock, allora, bisognerà valutare altri parametri :

Aumento della pressione differenziale arteriosa o pressione pulsatoria : il soggetto possiede una circolazione iperdinamica, ossia una gittata e quindi una pressione sistolica cardiaca estremamente marcata, per l'azione massima dei meccanismi di compensazione neuroumorali, unita ad un deflusso diastolico estremamente veloce e poco resistivo, a bassa pressione, per la bassissima resistenza offerta dal circolo sanguigno periferico.

• Shock conclamato : condizione nella quale il processo ipotensivo supera in intensità la compensazione fisiologica, non più efficiente come prima, lasciando il posto ad una progressiva ipoperfusione sistemica, responsabile del processo di sofferenza e morte tissutale disseminata, in grado di iniziare il loop infiammatorio ipotensivo autosostenuto.

Danno multiorgano progressivo : il primo organo danneggiato è il cervello, successivamente seguito da tutti i tessuti ipoperfusi con più elevato metabolismo basale - polmone, fegato, cuore, rene.

Loop-infiammatorio avviato ma non autosufficiente : nello shock conclamato l'iniziale danno d'organo (per necrosi e sofferenza cellulare) determina la liberazione di DAMPs dentro al torrente sanguigno, causando l'attivazione iniziale dei macrofagi tissutali sistemici con inizio del processo infiammatorio (tramite secrezione di IL1, IL6 e TNFalfa) ed di un progressivo danneggiamento endoteliale in grado di :

Peggiorare l'ipotensione con vasodilatazione (in modo non ancora autosufficiente)

Aumentare il danno citotossico (soprattutto al rene che deve filtrare i fattori infiammatori)

Creare microtrombi amplificanti l'iniziale ipossia tissutale.

Fattori infiammatori :

Macrofagi :
o Citochine proinfiammatorie : IL1, IL6 e TNFalfa
o Chemochine : IL8
Endotelio :
o Induzione di iNOS
Plasmatici :
o Sistema delle chinine
o Cascata del complemento
Fattori chemotattici o anafilotossine
o Cascata coagulativa
Fattori chemotattici del fibrinogeno frammentato

Meccanismo di danneggiamento incrociato : è un meccanismo autosostenuto nel quale, il danno ischemico ad un organo determina la liberazione di fattori o l'avvio di processi che mi possono danneggiare maggiormente lo stesso organo o quelli da esso distanti.

Meccanismo intestinale (molto importante) la lesione ischemica della parete enterica provoca l'esposizione della sottomucosa e la filtrazione dei PAMPs batterici intestinali (prima isolati nel colon) all'interno del circolo plasmatico con conseguente peggioramento del quadro d’infiammazione sistemica e di ipotensione; questo meccanismo è così importante che particolari immunoglobuline monoclonali anti antigeni intestinali somministrati per via parenterale ad un soggetto in preda a shock circolatorio, hanno rallentato e bloccato il loop infiammatorio responsabile della patologia.

Meccanismo muscolare (esempio per il rene) : la liberazione della mioglobina muscolare in circolo, per rabdomiolisi, determina un suo accumulo al livello del filtro glomerulare che, già indebolito com'è dal danno ischemico, non riesce a reggere lo stress ossidativo delle specie reattive prodotte dalla mioglobina autodistruggendosi progressivamente e lasciando passare sempre più filtrato glomerulare in modo da causare ulteriore perdita di liquidi e quindi ipotensione e danno sistemico.

Segni e sintomi dello shock conclamato : saranno caratterizzati da disfunzioni d'organo specifiche, per via dell'ischemia progressiva e della sofferenza dei tessuti, e dai segni dei meccanismi di compensazione (anche se insufficienti) ancora attivi.

Segni di danno d'organo :

o Oliguria : viene causata dalla degenerazione della funzione glomerulare per l'ipotensione perfusionale al quale è sottoposto
o Alterazione dello stato di coscienza : viene causata dalla degenerazione funzionale della corteccia cerebrale, la prima a risentire dell'ipossia sistemica e velocemente culminante nel coma reversibile, poi variante in irreversibile.
o Acidosi metabolica : avviene per l'attivazione, all'interno dei tessuti più resistenti, di un metabolismo prevalentemente anaerobio, in risposta alla privazione dell'ossigeno tissutale.

Segni della compensazione neuroumorale :

o Tachipnea
o Tachicardia
o Cute fredda, pallida e umida

Segni dell'insufficienza dei fenomeni compensatori :

o Ipotensione ortostatica e clinostatica

Possibile trattamento per evitare il loop-infiammatorio irreversibile :

Rimozione della causa
Trattamento con antinfiammatori per interrompere all'origine il processo di loop-infiammatorio

o Shock irreversibile : fase terminale dello shock circolatorio, non più reversibile con l'eliminazione della causa iniziale e caratterizzato da un progressivo e grave danno d'organo, nel quale la disfunzione iniziale si trasforma, indipendentemente dalla causa iniziale, in shock distributivo su base infiammatoria, autoalimentato dal loop danno-infiammazione-ipotensione.

E' irreversibile ed autosufficiente : si autoalimento tramite il loop infiammatorio-ipotensivo.

Perde di specificità : trasla la propria causa sempre su un'eziologia di tipo infiammatorio qualsiasi fosse la causa iniziale dell'infiammazione.

Segni clinici (nota) :

Assenza di meccanismi di compenso : siccome lo shock diviene definitivamente distributivo, allora, tutti i meccanismi di compenso sono silenziati ed hanno ceduto definitivamente, facendo scomparire i segni di vasocostrizione, tachicardia e tachipnea.

Meccanismo dello shock distributivo : lo shock distributivo, trattato come causa tipica di shock circolatorio di per se stesso e meta comune dell'evoluzione a d’irreversibilità di tutti gli altri shock, è dato dalla sregolazione della vaso mozione mediante i meccanismi vasocostrittori e vasodilatatori.

Regolazione fisiologica della vasomozione e del calibro dei vasi :

Regolazione esogena : è una regolazione del calibro vascolare, preferenzialmente delle arteriole e delle piccole-grandi vene, in base ad esigenze più generalizzate della semplice perfusione sanguigna della zona periferica (infiammazione, dispersione termica, esercizio fisico), causata dal bilancio in ogni momento tra fattori vasocostrittivi e vasodilatativi.

• Fattori vasodilatativi : sono tutti quei fattori che mi agiscono su recettori 7TM associati al cAMP o recettori intracellulari associati al cGMP in modo da attivarmi tramite fosforilazione con una PKA la fosfatasi della catena leggera della miosina, a propria volta responsabile della cessazione della contrazione, o il canale K ATP dipendente, in modo da iperpolarizzare (inibendone la contrazione) il sarcoplasma della cellule muscolari.

Ossido nitrico : mi agisce su recettori guanilato ciclasici presenti all'interno delle cellule muscolari lisce, attivando tramite un aumento del cGMP, una PKC eccitante la fosfatasi della catena leggera della miosina o il canale K ATP dipendente iperpolarizzante la membrana muscolare.

• Fattori vasocostrittivi : sono tutti quei fattori che mi agiscono su recettori 7TM associati all'aumento del calcio intracellulare, finalizzato all'attivazione delle chinasi delle catene leggere miosiniche (tramite calcio-calmodulina), in grado di stimolare la contrazione del muscolo liscio.

Fattori noradrenergici : sono senza alcun dubbio i fattori vasocostrittivi più potenti nel breve termie del corpo; i loro recettori sono, infatti, in una cellula a riposo quelli certamente più numerosi, caratterizzando una via di segnalazione molto veloce e molto intensa; tuttavia, questa segnalazione è soggetta ad una veloce ed immediata dowregulation in caso di stimolazione continuativa (tramite endocitosi dei recettori) neutralizzando velocemente tutta l'attività vasocostrittiva compensatoria del sistema ortosimpatico.

Vasopressina : la vasopressina, o ADH, è un ormone prodotto dai neuroni osmocettori gigantocellulari del nucleo paraventricolare e sopraottico dell'ipotalamo, secreto al livello dei capillari della neuroipofisi (corpuscoli del Growing), e caratterizzato da due azioni differenti a due concentrazioni differenti : a bassa concentrazione stimola l'aumento della volemia (meglio il mantenimento) aumentando il riassorbimento idrico presso il dotto collettore e quindi la ritenzione idrica, tipico nei casi di piccola diminuzione di volemia o aumento di osmolarità, mentre ad alta concentrazione stimola una vasocostrizione generalizzata con aumento della pressione arteriosa, tipico nei casi di grossa diminuzione volemica; agisce allo stesso modo dell'adrenalina, ossia attivando la chinasi della miosina, tuttavia la sua dowregolazione, anch'essa molto veloce, dipende non dall'inibizione del recettore ma dall'esaurimento del secreto da parte dei neuroni vasopressinergici dell'ipotalamo (inizialmente si ha un picco di 300 ug/l di vasopressina, poi limitato ad un picco < 30 ug/l, liberando quella appena sintetizzata.

Regolazione endogena : è una regolazione del calibro vascolare, preferenzialmente delle sole arteriole o sfinteri precapillari, in base alle esigenze metaboliche del tessuto irrorato dal letto capillare ad esse collegato; i particolare è una regolazione tarata sul bilancio di ossigeno e metaboliti del muscolo liscio nel tessuto.

• Canale del potassio ATP dipendente : è un canale transmembrana delle cellule muscolari lisce, soprattutto nel distretto arteriolare o periarteriolare, che viene direttamente inibito dalla concentrazione intracellulare di ATP, in modo da inibire la contrazione del muscolo vascolare, causando quindi vasodilatazione, solamente quando il tessuto è privo di nutrienti e ossigeno, avviando la risposta miogena all'ischemia tissutale.

Meccanismi di sregolazione che mi causano o mi mantengono lo shock distributivo :

Supersecrezione di NO da parte dei macrofagi e dell'endotelio :

• Iperattivazione del canale del K ATPdipendente del muscolo liscio - refrattarietà
• Rilasciamento delle cellule muscolari lisce

Downregulation della via adrenergica per endocitosi dei recettori

Esaurimento del segnalatore nella via vasopressinergica

Meccanismi terapeutici possibili per contrastare lo shock distributivo :

Inibitori della NOS : sarebbero dei farmaci risolutivi ma, sfortunatamente, possono solamente agire sulle iNOS (che rappresentano solo una parte della produzione di NO) poiché le eNOS sono indispensabili per la funzionalità circolatoria costitutiva della circolazione coronarica e di altri distretti, non potendo, quindi, essere downregolate.

Inibitori del canale del K ATP dipendente : sono dei farmaci piuttosto efficaci poiché vanno a ridurmi, fondamentalmente, il target arteriolare e precapillare del NO, inibendomene la segnalazione (almeno parzialmente)

Iniezione di vasopressina : questa è certamente la terapia più efficace da sottoporre al soggetto, essendo i recettori della vasopressina, in condizioni di shock distributivo, tutti disponibili e non downregolati (visti i bassi livelli di vasopressina dopo l'immediato esaurimento del fattore) agendo immediatamente e con estremo vigore.

IPOSSIA : è una situazione di ridotta capacità di captazione di ossigeno nelle cellule dei tessuti periferici.

CLASSIFICAZIONE DELLE IPOSSIE PER CAUSA

Ipossia localizzata : ipossia limitata alle cellule di un singolo distretto circolatorio, per via di turbe nella vascolarizzazione dello stesso tessuto.

• Trombo o embolia : riduzione dell'irrorazione sanguigna di un tessuto per un'interruzione sempre patologica del flusso.
• Vasocostrizione marcata : riduzione dell'irrorazione di un tessuto di tipo fisiologico o patologico per estrema vasocostrizione di arterie o vene.

Ipossia sistemica o generalizzata : sindrome ipossica n grado di colpire tutte le cellule di tutti i tessuti del corpo per la riduzione della quantità di emoglobina saturata circolante.

• Ridotta ventilazione : riduzione della quantità di emoglobina saturata per riduzione della pO2 alveolare, e quindi arteriosa, causata da un'insufficiente ventilazione alveolare (insufficienza respiratoria) o da una carente ossigenazione dei gas inspirati (aria rarefatta o mal di montagna); tale patologia ha molte probabilità di darmi cianosi.
• Anemie : riduzione della quantità di emoglobina saturata circolante per diminuzione anemica dell'emoglobina circolante nel sangue; è una situazione che mi ha poche probabilità di causarmi cianosi.
• Circolatoria : riduzione della quantità di emoglobina saturata che giunge ad un tessuto per diminuzione dell'afflusso sanguigno alla piccola circolazione polmonare o alla grande circolazione sistemica dato da un'insufficienza cardiocircolatoria acquisita o cronica; possiede molte probabilità di causarmi cianosi.
• Istotossica : riduzione della quantità di ossigeno in grado di essere ceduta ad un tessuto per l'avvelenamento dei fattori di cattura dell'ossigeno da parte della cellula, come nell'avvelenamento da cianuro; ha poche probabilità di causarmi cianosi.

Meccanismi di compenso dell'ipossia :

Compensi rapidi : sono in grado di aumentare immediatamente (in teoria) l'apporto di ossigeno al tessuto ipossico in modo da prevenirne la sofferenza a breve termine, durano poco.

• Compenso neuroumorale : compenso guidato da meccanismo omeostatici nervosi autonomi o renali in grado di aumentarmi il flusso sanguigno, la pressione di perfusione e l'ossigenazione dell'emoglobina.

Aumento della ventilazione : siccome il centro respiratorio rileva una diminuzione vertiginosa della pressione parziale dell'ossigeno nel liquor cerebrale, ed una diminuzione del pH plasmatico per il metabolismo prevalentemente lattacido, si ha un grosso aumento della frequenza e della profondità del respiro con un quadro di iperventilazione.

Complicazioni : l'iperventilazione può proseguire anche se manca fortemente l'anidride carbonica, causando un quadro di ipocapnia.

Aumento della perfusione dei tessuti : l'azione della regolazione ortosimpatico/catecolaminergica e di quella RAAS renale è finalizzata all'aumento della perfusione nella piccola e grande circolazione, raggiunto tramite l'aumento della pressione sistemica arteriosa, l'aumento della gittata cardiaca (e quindi della velocità del flusso) e la diminuzione della dispersione del sangue alle zone non vitali

Diminuzione della dispersione non vitale del flusso : l'azione del sistema ortosimpatico consente di contrarre le arteriole che portano il sangue ai distretti più periferici (cute ed estremità degli arti, distretto mesenterico), ovvero a maggiore flessibilità metabolica, avviando shunt arterovenosi precapillari in grado di deviare una più grande quantità di sangue nei distretti tissutali più sensibili (cervello, polmoni, reni)

Aumento della gittata cardiaca : la stimolazione catecolaminergica/ortosimpatica inotropa e cronotropa positiva e l'aumento del precarico per regolazione renale del sistema RAAS e vasocostrizione venosa simpatica, consentono di innalzare la pressione di perfusione ed il circolo del sangue nella piccola e nella grande circolazione con maggior trasporto di emoglobina (e possibilità di ossigenarla)

Pressione di perfusione : l'aumento della volemia tramite RAAS e ADH, e la diminuzione della compliance dei distretti venosi, aumento di molto la differenza pressoria perfusoria con aumento del flusso sanguigno capillare.

• Compenso della cinetica ematica : è un compenso immediato che con l'aumento dell'acidità del plasma ed il rilascio di 2,3 bisfosfoglicerato all'interno della circolazione periferica dei tessuti permette di spostare la curva di dissociazione dell'emoglobina circolante più a destra, ovvero, di desaturarla maggiormente, togliendo più ossigeno nelle zone con ossigeno (alveoli anche ipossici) e cedendo più ossigeno nelle zone senza.

Compensi lenti : sono tutti quei compensi che si esplicano attraverso l'espressione genica indotta (direttamente o meno) tramite stimolazione della Hif1 pathway, finalizzati a ripristinare l'ipossia e ad aumentare la capacità di sopravvivenza delle cellule dei tessuti.

• Aumento dell'eritropoiesi tramite EPO : è una compensazione genica a lungo termine, attiva direttamente dall'ipossia indotta nel parenchima renale con induzione di Hif1 pathway, che permette di aumentare il trasporto dell'ossigeno generale del sangue, aumentandone il numero di eritrociti (reticolociti inizialmente) e, potenzialmente, di emoglobina.

Imp : in ogni fenomeno ipossico, qualsiasi ne sia la causa scatenante di fondo, avrò un aumento della sintesi dell'EPO, e quindi, un aumento dell'eritrogenesi.

Azione dell'eritropoietina - EPO : è un fattore proteico di differenziazione che possiede due azioni differenti sul midollo emopoietico : mi stimola la progressione nella direzione dell'eritrogenesi il progenitore megacariocitico eritroide (la cellula formante colonie eritroidi), trasformandomelo in precursore eritroide, e mi differenzia quest'ultimo in eritroblasto basofilo - amplifica l'ingresso e la progressione dell'eritropoiesi.

Segno principale della sintesi di EPO : quando la causa di ipossia non è anemica, ovvero non mi causa di per se stessa una diminuzione di eritrociti circolanti, la sintesi di EPO mi causa policitemia secondaria compensativa in grado di ristabilirmi, potenzialmente, l'ossigenazione dei tessuti, aumentandomi la possibilità che mi si generi cianosi

Comparazione dei livelli di EPO con quelli di Hb :

Hb- EPO + : denota un ostacolo all'aumento dell'Hb nonostante la produzione di EPO dal rene
Ipossia anemica
Sideropenia (mancanza di fattori trofici)
Mancanza di B12 o folati
Anemia emocateretica
Ipoplasia midollare

Hb- EPO - : denota una perdita di Hb per un ostacolo alla secrezione di EPO
Insufficienza renale cronica

Hb+ EPO- : denota un aumento dell'Hb anche in assenza di EPO
Policitemia primaria in presenza di una neoplasia midollare emopoietica

Hb+ EPO+ : denota un aumento dell'Hb in seguito ad un aumento dell'EPO
Policitemia secondaria : può essere compensativa in seguito ad una ipossia non anemica (circolatoria, istotossica, respiratoria o emoglobinopatica) oppure patologica in seguito a tumori secernenti del parenchima renale.

• Aumento della glicolisi lattacida : è una fenomeno che avviene in tutte le cellule dell'organismo a più elevata flessibilità metabolica, in grado di shiftare la dipendenza energetica maggiore nella sintesi dell'ATP dal metabolismo aerobio al metabolismo anaerobio della glicolisi lattacida, mediante due meccanismi differenti : uno cinetico enzimatico ed uno genetico enzimatico; questo fenomeno consente di potenziare la sopravvivenza della cellula anche in assenza di apporto di ossigeno.

Meccanismo genetico : viene interamente determinato dall'espressione dell'HIF1 pathway, finalizzata all'aumento dei trasportatori GLUT e degli enzimi glicolitici.

Meccanismo cinetico : avviene tramite un aumento dell'attività della lattato deidrogenasi catalizzato da un aumento del piruvato e da un aumento del NADH ottenuti dalla glicolisi.

• Aumento del NADH : siccome la via di trasporto elettronico mitocondriale è completamente ferma a causa dell'assenza di un accettore terminale (l'ossigeno) in grado di liberarmi i citocromi, si avrà un accumulo del NADH derivato sia dalla beta ossidazione degli acidi grassi, sia dalla glicolisi del glucosio.

• Aumenta il piruvato : il blocco della fosforilazione ossidativa e del ciclo di krebs mi porta ad una diminuzione del rapporto ATP/AMP all'interno della cellula; questo, per le caratteristiche allosteriche della fosfofruttochinasi mi determina un aumento dell'ingresso glicolitico con una maggiore biodisponibilità di piruvato.

• Aumento della vascolarizzazione : si ha un aumento della portata massima teorica di flusso sanguigno all'interno dei tessuti; questo avviene per l'induzione di vasodilatazione costitutiva, di neoangiogenesi e di un aumento della contrattilità cardiaca.

Aumento della vasodilatazione costitutiva : avviene per la stimolazione dell'espressione di iNOS tissutale

Aumento della vascolarizzazione : avviene per una neoangiogenesi catalizzata dalla produzione di VEGF da parte delle cellule tissutali sofferenti anossia.

Aumento della contrattilità del miocardio : avviene stimolando l'ipertrofia cardiaca compensativa, principalmente quando l'ipossia è duratura e più facilmente quando il soggetto è giovane.

• Aumento permanente della ventilazione : essenzialmente durante lo sviluppo ontogenetico dell'individuo viene stimolata l'ipertrofia della cassa toracica e l'espansione della capacità vitale massima.

Segni e sintomi dell'ipossia : sono legati alla stessa ipossia, ed in questo caso sono specifici, o a tutti i fattori secondari di compenso della condizioni ipossica, veloci o lenti.

Sintomi legati all'ipossia :

• Cianosi : colorito bluastro della cute e delle mucose dovuto ad una concentrazione ematica di emoglobina deossigenata maggiore di 5g/100ml

Ipossia anemica : non presenta cianosi ma, piuttosto, un colore pallido della pelle per via della presenza di meno emoglobina circolante ([Hb] ematica < 12g/100ml) che rende molto difficile la cianosi.

Ipossia istotossica o respiratoria o per shunt : presenta un'elevata tendenza a sviluppare cianosi per l'elevata concentrazione di Hb, aumentando anche in caso di policitemia secondaria.

• Astenia : la minore quantità di ossigeno e la maggiore stimolazione della via glicolitica lattacida all'interno del muscolo scheletrico, nel caso di sforzo fisico aumentato, determina una più veloce faticabilità da accumulo di acido lattico nei tessuti con sviluppo d'intolleranza all'esercizio fisico (il soggetto sapendo che si stanca presto preferisce non muoversi)

NOTA ! Differenza dalla debolezza cronica secondaria alla distrofia di Becker
La distrofia di Becker da una debolezza intrinseca dei muscoli scheletrici per una sostanziale fibrosi del tessuto, mentre, il soggetto astenico è dotato di forza normale all'inizio di qualsiasi sforzo ma la sua performance si esaurisce prestissimo.

• Sintomi neurologici : il cervello è il primo organo a risentire della privazione di ossigeno e glucosio, nel quale si determinano una serie di disfunzionalità crescenti - ronzii, difetti di vista, confusione, sonnolenza, vertigini - sino a culminare nella sincope.

• Aggravio dei sintomi ischemici : nel cuore, come nel rene ed in altri organi ad elevato metabolismo, se una diminuzione della perfusione, normalmente asintomatica o paucisintomatica, è aggravata da una concomitante anemia, si verrà a determinare un quadro patologico di maggiore ischemia o, in caso, di infarto irreparabile.

Sintomi legati al compenso :

• Palpitazioni e tachicardia
• Fame d'aria
• Cute fredda, pallida ed umida

CLASSIFICAZIONE DELLE CAUSE DI IPOSSIA :

ANEMIA : riduzione del contenuto complessivo si emoglobina nel sangue che accompagna una ridotta capacità potenziale di trasporto dell'ossigeno per riduzione della quantità totale di emoglobina saturata circolante.

Imp : tutte le sindromi di riduzione di globuli rossi mi determinano una riduzione dell'Hb circolante nel sangue ma non tutte le sindromi da riduzione dell'Hb circolante mi causano una riduzione delle cellule ematiche.

Es : una riduzione del ferro biodisponibile mi causa una riduzione della sintesi di emoglobina ma non una riduzione della formazione di eritrociti circolanti.

Gli esami che mi diagnosticano un'eventuale anemia :

Ematocrito : normalmente 42-52% nell'uomo, 37-48% nella donna.
Conta degli eritrociti : normalmente 4,5-6,3 milioni/uL nell'uomo e 4,2-5,4 milioni/uL nella donna.
Conta dei reticolociti : sono indizio di recente eritropoiesi da perdita di emoglobina e normalmente ammontano a 0,5-2,5 % dell'ematocrito.
Striscio di sangue : consente di evidenziare le alterazioni morfologiche e citologiche degli eritrociti nelle varie anemie.
Concentrazione di Hb nel sangue : normalmente ammonta a 13-18 gr/100ml nell’uomo e a 12-16 gr/100ml nella donna.

Hb > 10gr/100ml si ha una anemia lieve
8<Hb<10 gr/100ml si ha una anemia moderata
Hb<8 gr/100ml si ha una anemia grave

CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE SULLA BASE DEL MECCANISMO PATOGENETICO :

Anemia da ridotta capacità di produzione degli eritrociti :

Riduzione della proliferazione dei precursori midollari :

• Difetto di staminalità multipotente del midollo emopoietico (aplastica, displastica, infiltrativa)
• Difetto della staminalità unipotente EPO sensibile del midollo eritropoietico (riduzione dell'eritroblastogenesi)

Riduzione dell'eritrogenesi ovvero il processo di maturazione :

• Carenza di vitamina B12 o folati (anemia perniciosa)

Riduzione della sintesi di emoglobina :

• Talassemie
• Carenza di ferro
• Anemia da flogosi cronica
• Anemia sideroblastica o da deficit della via della porfirina IX

Aumentata perdita di eritrociti circolanti :

• Emorragie
• Emolisi immunitaria, meccanica
• Alterazioni morfologiche degli eritrocito (emolisi emocateretica)

QUINDI :

Anemia da ipoplasia delle cellule staminali multipotenti: è una delle anemie di tipo ipoplastico più comuni (per l'estrema difficoltà che un fattore patologico mi danneggi solamente le cellule staminali della linea eritroide) caratterizzata dalla carente concentrazione circolante di emoglobina ematica unita ad una carenza eritrocitaria piuttosto marcata.

Segni e sintomi : il quadro clinico è sempre caratterizzato da una pancitopenia di tutte gli elementi figurati del sangue, con sviluppo di :
• Emorragie : per carenza di piastrine (trombocitopenia)
• Infezioni sistemiche : per carenza delle cellule della serie bianca (leucopenia)

Cause eziologiche : qualsiasi fattore endogeno (genetico somatico o germinale) che mi interferisca con la veloce replicazione dei precursori midollari (e di tutte le cellule a rapido tournover)

• Panirradiazione con sindrome emopoietica (3-6 Gy) : immediatamente (o quasi) si ha linfopenia, dopo 2-3 giorni granulocitopenia, dopo qualche giorno anemia e trombocitopenia con probabilità di morte al 50% per complicanze infettive opportunistiche.
• Farmaci antineoplastici (chemioterapici) : mi attaccano preferenzialmente tutte le cellule a rapida replicazione
• Malattie autoimmuni
• Infezioni da EBV e HIV
• Alterazioni genetiche del complemento (emoglobinuria parossistica notturna). Vi è una distruzione dei precursori midollari emopoietici tramite un'azione del complemento contro di loro.
• Neoplasie infiltranti del midollo : sono capaci di sostituirsi alle cellule utili andando a limitare l'emopoiesi
• Mielodisplasia e sindrome pre-cancerosa : sostituzione dei precursori midollari con cellule displastiche, riducenti la potenza emopoietica.
• Fibrosi midollare : è una sostituzione del midollo rosso/giallo delle ossa piatte con tralci fibrosi di collagene per :

Cause non evidenti : mielofibrosi o metaplasia mieloide
Infiammazione infettiva : mieloftisi

Difetti della staminalità delle cellule della linea eritroide (quelle stimolate dalla secrezione di EPO) : è una delle anemie di tipo ipoplastico meno comuni caratterizzata dalla carente concentrazione circolante di emoglobina ematica unita ad una carenza eritrocitaria piuttosto marcata ma, tuttavia, senza la pancitopenia caratteristica delle sindromi di staminalità multipotente.

Cause eziologiche : sono dei rarissimi fattori endogeno o esogeni che mi vanno solamente e specificamente ad intaccare le cellule staminali della linea eritroide.

• Farmaco o sostanza chimica con tossicità specifica : in genere sono molecole mimiche di quelle utilizzate dalla via di sintesi dell'eme
• Infezioni da parvovirus b19
• Neoplasie infiltranti (leucemie linfocitiche)
• Sindromi autoimmuni
• Riduzione della sintesi e dell'abbondanza di EPO circolante : la sintesi di EPO è, in genere, un indice abbastanza buono della funzionalità renale, e viene influenzata da tutti i fattori mi causino insufficienza renale - vecchiaia, insufficienza renale cronica.
• Ipotiroidismo : essendo gli ormoni tiroidei fondamentali per la sintesi di EPO (ad un livello basale) e per l'assorbimento intestinale dei folati e della vitamina B12.

Ridotta maturazione (eritrogenesi) nella via di produzione degli eritrociti - anemia megaloblastica : i precursori eritroidi midollari effettuano due sole attività durante la differenziazione : ossia la replicazione e l'arricchimento con Hb; tuttavia, essendo quest'ultima rallentata per carenza di sintesi di acidi nucleici e di membrana plasmatica, si avranno meno eritrociti ma con una dimensione più grande e con più citoplasma (e quindi anche con più Hb); la quantità complessiva di emoglobina circolante, tuttavia, è minore rispetto alla normalità poiché, anche se ho eritrociti con più citoplasma, avrò avuto minore "forza lavoro" cellulare nel midollo per la sintesi dell'emoglobina.

Patogenesi della carenza di folato e di vitamina B12 : la carenza di folato e di B12 determina una carente sintesi di DNA (tramite l'effetto limitante della carenza di TMP) mentre la scarsità di solo B12 mi determina solamente una carente sintesi di membrane plasmatiche; assieme, questi due fattori, mi limitano enormemente la capacità moltiplicativa della cellula midollare durante l'eritrogenesi.

Importanza del folato e della B12 nella sintesi del DNA :

• Importanza del folato : una volta nell'organismo il folato viene ridotto ad una sua forma attiva - il tetraidrofolato o FH4 - possedente il ruolo cofattoriale di navetta per l'attivazione ed il trasferimento di gruppi monocarbioniosi ridotti (metili e metilene) essenziali per la trasformazione endogena di UMP in TMP, nella sintesi del DNA, e dell'omocisteina in metionina.
• Importanza della vitamina B12 : funge da cofattore enzimatico nella via del riciclo cellulare del folato, ossia per l'enzima metionina sintetasi che, i trasferendo il metile dall'FH4-metil all'omocisteina, trasformandola in metionina, libera il tetraidrofolato da una forma inutilizzabile dalla cellula (metil-FH4).

Importanza delle vitamina B12 nella produzione delle membrane : la vitamina B12, oltre a fungere da cofattore per il riciclo dell'FH4, è un cofattore essenziale anche per l'enzima metil-malonil-CoA mutasi, in grado di sintetizzare gli acidi grassi e quindi i fosfolipidi e glicolipidi delle membrane plasmatiche (specificamente le membrane delle guaine mieliniche)

Effetti della carenza di folato : mi manca del tutto il cofattore enzimatico (ovvero il motore catalitico) in grado di formare (5,10)-metilene-FH4, quindi :

• Maggiore essenzialità della metionina : è un problema poco pressante poiché la metionina è già presente in tutti i generi alimentari e non presenta particolari situazioni che ne riducano l'assorbimento alimentare o ne potenzino il fabbisogno.
• Blocco della sintesi di TMP : è un serio problema per le cellule, ed in particolare, per tutte le cellule possedenti un attiva e vivida replicazione; una carenza di timidina, infatti, provoca il rallentamento della mitosi cellulare con, a volte, blocco totale della replicazione ed avvio del processo di apoptosi.

Effetti della carenza della vitamina B12 :

• Trappola del folato : in condizioni dietetiche di scarso apporto o scarso assorbimento di folato (nella maggior parte delle volte - alcolismo - di pari passo con la carenza di B12) una carenza di B12 mi causa l'inattività sostanziale della metionina sintetasi, e quindi, una totale incapacità di recuperare anche quel poco folato sintetizzato dalla flora intestinale dalla sua inevitabile inattivazione sotto forma di Metil-FH4; si avrà una sindrome del tutto simile al mancato assorbimento del folato.
• Ridotta formazione di membrane : una bassa quantità di B12 mi causa l'inattivazione della metil-malonil-CoA mutasi, e quindi un elevato rallentamento nella sintesi di fosfolipidi e di membrana plasmatica; soprattutto quella della mielina nelle guaine neurali.

Rallentamento della replicazione cellulare
Difficoltosa mielinizzazione dell'SNC e SNP

Segni e sintomi :

Carenza di folato :

• Anemia megaloblastica e ipoplasia midollare
• Infiammazione delle mucose e dei tegumenti (glossiti, mucositi, dermatiti)

Carenza di B12 - sindrome neuroanemica :

• Anemia megaloblastica e ipoplasia midollare
• Infiammazione a mucose e tegumenti.
• Neuropatie periferiche e centrali (se la carenza di B12 continua per lungo tempo)

Meccanismo di assorbimento e patogenesi delle carenze :

Assorbimento del folato : è un assorbimento molto elementare, quindi difficilmente problematico e deficitario : il folato è perfettamente idrosolubile ed acido resistente, è presente in quasi tutti gli alimenti (sia vegetali, sia animali), e viene assorbito immediatamente e completamente già dal primo tratto dell'intestino (lasciando una buona superficie di sicurezza)

• Problemi patologici che causano carenza di folato :

Diete fortemente squilibrate (alcolismo cronico)
Aumento del consumo del folato (causa molto comune)

Masse neoplastiche in accrescimento
Crescita e maturazione fetale
Accrescimento corporeo (nei primi 3 mesi di vita e alla pubertà)
Dialisi (distrugge o disperde il folato già presente nel corpo)

Deficit di assorbimento intestinale (raro)

Resezioni intestinali importanti
Diarrea severa

Cause iatrogene

Medicinali tumorali che mi inibiscono la via del riciclo del folato (Es: metrotrexato)

Assorbimento della vitamina B12 : è un processo molto complesso che presenta 5 fasi condizionate da ben determinati fattori che, se mancanti anche singolarmente, causerebbero l'abolizione dell'assorbimento.

• Fase salivare : la B12 viene legata da un carrier di origine salivare di tipo proteico
• Fase gastrica : le cellule principali od ossintiche, secernendo acido cloridrico, producono anche fattore intrinseco per il chelaggio della B12.
• Fase duodenale : tripsina e chimotripsina degradano i carrier salivari e liberano la B12 all'interno del duodeno; questa viene successivamente chelata dal FI per formare il complesso FI-B12
• Fase di assorbimento : le cellule enteriche con un meccanismo di endocitosi mediata da recettore, recepiscono il complesso IF-B12 tramite legame di IF e transcitano il B12 nel torrente ematico.
• Fase sanguigna : nel circolo plasmatico una transcobalamina lega il B12 nel complesso TC-B12, poi assorbito dalle cellule dei tessuti tramite endocitosi mediata da recettore per il Tc.

• Problemi patologici che causano carenza di B12 :

Diete fortemente sregolate (normalmente è molto improbabile ma può essere causato nell'alcolismo cronico)
Malassorbimento intestinale

Mancanza di fattore intrinseco :
Anemia perniciosa : malattia autoimmune associata (spesso) alla tiroidite autoimmune, nella quale vengono uccise le cellule ossintiche (o principali)
Resezione dello stomaco (iatrogena) : avviene generalmente nella cura di neoplasie, ma ciò elimina le cellule principali e la produzione di FI
Errato assorbimento intestinale :
Resezione intestinale : come nel caso della terapia iatrogena del morbo di Chron o di neoplasie intestinali.
Diarrea grave
Parassiti intestinali avidi di B12 : come il diphyllobothrium latum

Anemia ridotta produzione di emoglobina (con mantenimento della replicazione ertitrocitaria) : sono delle malattie caratterizzate da una corretta replicazione die globuli rossi, che quindi saranno prodotti in numero corretto (ma non per forza mantenuti sino alla senescenza); unita, tuttavia, ad un erroneo riempimento di emoglobina, che determina ipocromia e ridotte dimensioni; tale carenza di sintesi di emoglobina può determinarsi per errori genetici (nel dosaggio delle catene globiniche funzionali), o per errori nella produzione del gruppo prostetico eme (sia per mutazione della via di sintesi della protoporfirina IX, sia per carenza di ferro)

Anemia da dosaggio genico di globine beta (beta-talassemia) : è una sindrome di ridotto o assente dosaggio genico (generalmente per mutazioni nelle sequenze promotrici o regolatrici dello splicing delle catene globiniche beta) fungente da fattore limitante per la sintesi di HbA e HbA2, e determinante emolisi intravascolare ed emocateretica.

Eritrociti ipocromici : siccome vi è una limitata sintesi di HbA (nella talassemia non grave) allora sarà minore il riempimento eritrocitario, si svilupperanno cellule ipocromiche e poco funzionali per il trasporto di ossigeno.

Emolisi : la formazione di precipitati di HbB4 all'interno della cellula eritrocitaria causa un emolisi intravascolare per danneggiamento stesso della membrana cellulare e per l'azione emoliticha del sistema reticolo endoteliale

Complicazioni cliniche dell'emolisi da talassemia gravis :

• Emocromatosi : l'elevato tasso di degradazione eritrocitaria necessiterà di un maggiore tasso di eritropoiesi per mantenere una costante (seppur minima) capacità di ossigenazione del sangue; questo determinerà una maggiore mobilizzazione di ferro all'interno del corpo, con conseguente sideremia e tossicità da accumulo del minerale.
• Emosiderosi : è una complicazioni iatrogena della talassemia gravis data dalle costanti trasfusioni terapeutiche che il soggetto abbisogna per mantenere la capacità ossigenativa del sangue; le trasfusioni aggiungono, saltando il passaggio regolato dell'assorbimento intestinale, una gran quantità di ferro nell'organismo, che sarà minimamente espulso.

Anemia da carenza di ferro (carente sintesi del gruppo eme) : è una delle anemie da ridotta produzione di emoglobina caratterizzata da una normale sintesi di catene globiniche, una normale produzione di protoporfirina IX, ma una sua carente complessazione con il ferro mitocondriale; il midollo, quindi, possiede un rateo di formazione degli eritrociti costante ma un carente riempimento cellulare di Hb, formando un giusto numero di eritrociti di piccole dimensioni - microcitemia - e più chiari della norma - ipocromia.

omeostasi del ferro : il ferro all'interno dell'organismo è un elemento estremamente importante : esso funge da cofattore enzimatico in tutti quelle reazioni di stoccaggio, permutazione e utilizzo dell'ossigeno - citocromi P450, catene di trasporto elettronico, gruppi prostetici, ecc - e quindi anche nella sintesi dell'eme e dell'emoglobina; tuttavia è anche estremamente citotossico; la sua assunzione quotidiana, quindi, deve rispettare efficacemente la sua perdita giornaliera - 1-2 mg/die.

• Assorbimento intestinale del ferro : l'ingresso del ferro in circolo avviene, come quello di tutti i cofattori essenziali, dalla dieta dell'individuo e, in particolare, nella porzione duodenale (maggiormente basica) dell'intestino; a seconda che il ferro sia organicato - animale o eme - o non organico - vegetale, minerale o non eme - vi sono due vie di assorbimento differenti attraverso l'enterocita con due efficienze differenti, entrambe, tuttavia, culminanti o nel suo iniziale stoccaggio nella ferritina enterocitica o nella sua liberazione ematica tramite transferrina; questo è un processo estremamente regolato (vedi poi) poiché il controllo dell'assorbimento è l'unico processo in grado di modulare il ferro nell'organismo.

Assorbimento del ferro eme o organico : è l'assorbimento di gran lungo più efficiente, arrivando sino al 25%, e riguarda la captazione del ferro ferroso complessato nella molecola di eme dalla protoporfirina IX :

• Trasportatore dell'eme : dopo la digestione enzimatica duodenale delle proteine ematiche (mioglobina, emoglobina), con tripsina e chimotripsina, si ha il rilascio del gruppo eme che viene trasportato così com'è all'interno dell'enterocita da un trasportatore

• Dissociazione del ferro ematico : tramite processi enzimatici citosolici ad oggi sconosciuti avviene la separazione del ferro ferroso dalla protoporfirina IX dell'eme; questo, successivamente verrà o stoccato o liberato nel plasma a seconda dei livelli di epcidina del sangue.

Assorbimento del ferro inorganico o non eme : è l'assorbimento meno efficiente, arrivando solo all'1-2%, e riguarda la captazione di tutto il ferro di origine salina dissociabile, quindi ferro libero, in forma ferrica o forma ferrosa.

Assorbimento del ferro ferrico : il ferro ferrico non può essere assorbito direttamente dalla membrana luminale dell'enterocita, ma necessita di essere prima trasformato in ferro ferroso da una riduzione catalizzata nel lume duodenale dal citocromo B duodenale transmembrana sugli enterociti; è una reazione, tuttavia, poco efficiente.

Assorbimento del ferro ferroso :

• Trasporto del ferro nell'enterocita : sulla membrana luminale dell'enterocita è presente un trasportatore per gli ioni metallici bivalenti - DMT1 - che li pompa contro gradiente all'interno del citoplasma (senza una cinetica specificamente regolata); qui può essere chelato dalla apoferritina o può essere trasportato al di fuori della cellula.

Immissione del ferro in circolo : la fuoriuscita del ferro dai depositi intracellulari è il principale processo che regola la sideremia, esso rappresenta il rubinetto per la regolazione dell'assorbimento, e viene downregolato dalla epcidina di origine epatica; questo processo consente di trasformare il ferro ferroso inerte intrappolato dalla ferritina in ferro ferrico biodisponibile intrappolato dalla transferrina.

• Degradazione della ferritina : la ferritina viene degradata all'interno della cellula e viene liberato ferro ferroso nel citoplasma cellulare.
• Trasporto del ferro nel plasma : la ferroportina1 consente il trasporto del ferro ferroso dall'interno del citoplasma all'interno del plasma sanguigno con una cinetica direttamente regolabile dalla epcidina (è l'unico passaggio downregolabile per limitare l'immissione di ferro nel plasma)
• Ossidazione del ferro : il ferro viene ossidato a ferro ferrico trivalente dall'azione ossidante del complesso efestina, direttamente nel torrente circolatorio.
• Chelaggio terminale : il ferro ferrico, pericolosissimo in forma libera, viene chelato dalla apotransferrina plasmatica che si trasforma in transferrina direttamente assorbibile dalle cellule con un meccanismo di endocitosi recettore mediata.

• Stoccaggio del ferro : all'interno del corpo umano sono presenti circa dai 2 (nelle donne) ai 6 (negli uomini) grammi di ferro che sono stoccati in due depositi di tipo separato : nelle proteine che utilizzano il ferro, ovvero emoglobina circolante - circa l'80% del totale - e la mioglobina e gli enzimi con base ferrosa (citocromi ecc) - circa il 5%; e nelle proteine che stocca specificamente il ferro, ovvero ferritina e emosiderina - 15-20 % ma variabile.

Stoccaggio variabile del ferro : è un fenomeno che avviene in tutte le cellule del corpo, preferenzialmente in quelle che maneggiano grosse quantità dell'elemento - macrofagi emocateretici, epatociti, enterociti - serve per 3 fattori fondamentali : inertizza il ferro intracitosolico permettendo di abbassarne la tossicità intracellulare, stocca il ferro per tutte quelle situazioni di ridotta somministrazione alimentare e limita il ferro circolante (sideremia) trattenendolo all'interno delle cellule; questo passaggio del metabolismo del ferro è finemente regolato sia in modo intrinseco, che in modo estrinseco (epcidina) e di basa sulla captazione della transferrina plasmatica, e sul chelaggio (prevalente) della apoferritina.

o Captazione del ferro plasmatico (transferrina) : è un fenomeno di endocitosi recettore mediata, modulato intrinsecamente dalla cellula regolando la presenza membranaria del recettore per la transferrina, durante il quale la transferrina viene prima immagazzinata in vescicole di clatrina, poi acidificate nell'endosoma precoce; qui, la transferrina perde l'affinità per il ferro ferrico e lo rilascia dentro alla cellula, lasciando il recettore unito alla apoferritina; il complesso viene successivamente riesposto sulla membrana cellulare, dove (per l'ambiente basico plasmatico) avviene la separazione tra apotransferrina e recettore associato.

o Chelaggio del ferro : la sintesi della apoferritina da parte della cellula, modulata anch'essa in modo intrinseco dalla concentrazione di ferro citoplasmatica, determina il suo chelaggio all'interno del complesso multiproteico che si associa attorno agli ioni.

Apoferritina : è un grosso complesso proteico omomultimerico, formato da 24 subunità associate assieme a formare una sorta di sfera, all'interno della quale viene immagazzinata una grossa quantità di ferro ferrico (sino a 4500 atomi) impedendone qualsiasi relazione con il citoplasma al fine di proteggere la cellula da una reazione di Haber Weiss potenzialmente fatale.

• Ricircolo o riciclo del ferro : è un processo cellulare che avviene, specificamente, all'interno dei macrofagi del sistema reticolo-endoteliale (durante l'emocateresi) che consente di riciclare e trasferire il ferro contenuto all'interno dell'eme, dal deposito ematico a quello via ferritina e transferrina, poi riutilizzabili per produrre nuovi eritrociti o enzimi basati sul ferro; questo processo funziona tramite due fase :

• Emocateresi : gli eritrociti senescenti o l'emoglobina circolante (liberata da fenomeni emolitici intravascolari) vengono catturati dai macrofagi dei seni splenici o epatici, che separano il ferro ferroso dalla protoporfirina IX, per poi degradare quest'ultima a bilirubina (liposolubile) immessa nel plasma chelandola alla plasmina.
• Ricircolo plasmatico del ferro : il ferro ferroso viene reimmesso in circolo con il solito processo regolato estrinsecamente dalla epcidina, per poi essere convertito a ferro ferrico e complessato alla apotransferrina epatica circolante in transferrina; questa, poi, potrà essere utilizzata liberamente da tutte le cellule dell'organismo.

• Escrezione del ferro : normalmente l'escrezione del ferro è piuttosto costante, essa si basa sulla normale desquamazione egli epiteli (enteriche, cute, vie aeree) e sul tournover cellulare generalizzato, sulle piccole perdite di sangue irritative nelle mucose gastroenteriche e sui fenomeni (esclusivi nella donna) di mestruazione; tali perdite ammontano a 1 mg/die nell'uomo e 2 mg/die nella donna e corrispondono al fabbisogno minimo giornaliero.




Regolazione della sideremia : la regolazione della concentrazione del ferro nelle cellule e nel torrente ematico, per evitare la tossicità della siderosi, viene imperniata su due regolazioni differenti che modulano il rilascio o l'immagazzinamento del ferro dai/nei depositi cellulari :

• Tossicità del ferro : il ferro libero all'interno dei liquidi cellulari può, attraverso la reazione di Haber Weiss, produrre una grande quantità di intermedi ossidanti in grado di danneggiare la struttura interna delle cellule (funge da navetta per la donazione di elettroni alle specie chimiche contenenti ossigeno)

• Meccanismo cellulare o egoista : le cellule devono evitare che la propria concentrazione di ferro libero intracellulare possa arrivare ad un livello tossico, si basano, quindi, su una veloce regolazione traduzionale tramite una proteina legante l'mRNA - IRP iron regulatory protein - in grado di modularmi contemporaneamente la sintesi del recettore per il ferro ematico - recettore per la transferrina e quella per la proteina di stoccaggio ferrico intracellulare - apoferritina.

Vantaggi di una regolazione post-trascrizionale : una regolazione traduzionale è, di fatto, molto più precisa e molto più diretta di una regolazione di tipo trascrizionale; la trascrizione, infatti, è più lenta da attivare o da downregolare, ed in media, una volta avviata mi produce una quantità di proteina molto superiore a quella che la cellula necessitava.

IRP : è un regolatore post-trascrizionale, di tipo traduzionale, in grado sia di legare il ferro ad alta affinità formando, un complesso IRP-Fe inattivo, sia di legare sequenze IREs sull'mRNA di 2 geni, con un'azione differente in base alla locazione della sequenza sulla catena di RNA :

mRNA dell'apoferritina : possiede una sequenza IRE posizionata al 5' del filamento; essa ha una funzione di inibizione in cis, poiché, se legata dall'IRP attivata, impedisce il rapporto metil-cap con il ribosoma, impedendo la traduzione dell'mRNA.

mRNA del recettore della transferrina : possiede una sequenza IRE posizionata al 3' del filamento; essa ha una funzione di stabilizzatore in cis, poiché, se legata dall'IRP attivata, determina un aumento di stabilità dell'mRNA, aumentandone quindi il dosaggio nelal cellula.

Povertà di ferro nella cellula : si ha l'inibizione della sua inertizzazione, poiché quel poco che c'è deve essere libero per essere utilizzato (anche per risparmiare l'energia spesa per la produzione dell'apoferritina) e di ha un aumento del suo uptake dall'ambiente sanguigno.

Ricchezza di ferro nella cellula : si ha la stimolazione della sua inertizzazione, per evitare un rapporto deleterio del ferro libero con le strutture intracitosoliche, e si ha una diminuzione del suo uptake dall'ambiente sanguigno, per non sovraccaricare la cellula.

• Meccanismo corporeo omeostatico : siccome il meccanismo egoista cellulare è potenzialmente dannoso per il corpo in generale (se con un aumento del ferro ho una riduzione del suo immagazzinamento allora ne ho un doppio accumulo in circolo), al fine di evitare un eccesso di ferro circolatorio - sideremia - l'attività di rilascio del ferro dalle cellule di stoccaggio viene regolata da un ormone omeostatico di base - ferrocidina - prodotto dal fegato percependo la concentrazione ematica di transferrina.

Epcidina : è un particolare ormone circolatorio prodotto dalle cellule epatiche sia in seguito alla percezione del ferro circolante, ovvero del livello di transferrina ematico, attraverso un recettore della famiglia delle Ig - beta 2 microglobulina - sia in seguito alla stimolazione degli epatociti con citochine circolanti proinfiammatorie primarie - IL1, IL6, TNF-alfa - in grado di downregolare la ferroportina andando a limitare il rilascio del ferro dalle cellule di stoccaggio :

Ritenzione nei macrofagi del sistema reticolo-endoteliale emocateretico
Ritenzione nelle cellule enteriche con conseguente perdita da desquamazione dell'epitelio
Ritenzione negli epatociti

Meccanismo di downregulation della ferroportina : quando l'epcidina va a legare la ferroportina presente transmembrana nella cellula, avvia un processo di endocitosi recettore mediata della stessa all'interno di vescicole di clatrina endocitosoliche.

Importanza dell'epcidina nella batteriostasi di fase acuta : l'epcidina viene upregolata dalle citochine proinfiammatorie primarie nella fase acuta dell'infezione batterica; questo per privare il torrente ematico della concentrazione di ferro, rendendo più difficile una moltiplicazione batterica di tipo setticemico.

situazioni che possono crearmi carenza di ferro : sono tutte le situazioni che mi alterano il bilancio di assunzione e perdita (o chelaggio) di ferro all'interno del corpo, patologiche o fisiologiche.

• Aumentata richiesta di ferro : sono situazioni patologiche o fisiologiche nelle quali aumenta il fabbisogno giornaliero di ferro, e che divengono sintomatiche se il ferro introiettato nella dieta è carente.

Situazioni fisiologiche :
o Aumentato flusso mestruale
o Gravidanza con cessione di ferro al feto
o Accrescimento corporeo nei primi 3 mesi di vita e nella pubertà

Situazioni patologiche :
o Sanguinamenti lenti a stillicidio : riguardano principalmente sanguinamenti nel sistema urogenitale e nel sistema gastroenterico, l'ultimo dei quali è sibillino e difficile da notare nel caso che il sanguinamento riguardi le sue porzioni più a monte (pregastriche) soprattutto perché è inapparente.

• Diminuito assorbimento del ferro : sono situazione sempre patologiche nelle quali l''assorbimento intestinale del ferro diminuisce, a parità di fabbisogno, causando sempre una patologia da carenza dell'elemento se la situazione è prolungata.

Diete estremamente povere di ferro organicato : particolari diete strettamente vegane o molto squilibrate.
Alcalosi metabolica : ostacola intensamente l'uptake del ferro nelle cellule intestinali.
Presenza di molecole che chelino il ferro nell'intestino
Malassorbimento intestinale per diarrea o resezione intestinale
Disfunzione genetica del meccanismo di assorbimento e di immissione del ferro in circolo

Patologie da sovraccarico di ferro :

• Emocromatosi : condizione nella quale si ha un abnorme accumulo di ferro in posizione intracellulare (prevalente) sotto forma di ferritina ed emosiderina, ed in posizione extracellulare sotto forma di transferrina, per una inattivazione genetica della via di inibizione dell'assorbimento del ferro intestinale - via dell'epcidina - con ipercromia diffusa e danno ossidativo multiorgano.

Emosiderosi : condizione molto simile all'emocromatosi, ma caratterizzata non da un'insufficienza del sistema epcidina, di immagazzinamento del ferro in depositi intracellulari (controllati), ma da una liberazione di ferro plasmatica in grado di superare la massima funzionalità del meccanismo dell'epcidina.

Cause dell'emosiderosi :

Talassemia B major : la continua emolisi intravascolare disseminata, aggravata dal sovraccarico di sangue in seguito alle continue trasfusione, causa un aumento del ferro plasmatico con conseguente ipersideremia.

Cause eziologiche dell'emocromatosi :

Disfunzione della via dell'epcidina :

o Mutazione del gene dell'epcidina
o Mutazione della via di produzione dell'epcidina

Disfunzione del meccanismo d'azione dell'epcidina :

o Mutazione della ferroportina : la ferroportina è superattiva e non regolabile dall'epcidina e causa la fuoriuscita dalle cellule enteriche di ferro, chelato alla transferrina, che si accumula nel plasma.

Mutazione della via di captazione della transferrina :

o Mutazione dell'HEF : diviene mutato un fattore che normalmente mi stimola la funzionalità del recettore per la transferrina, che quindi non viene più rimossa dal plasma.
o Mutazione del gene per il recettore della transferrina : la mutazione di questo recettore mi determina un calo dell'uptake di transferrina plasmatica con un suo accumulo.

Fisiologia patologica dell'emocromatosi : come già detto, per via della tossicità del ferro, un suo accumulo nei tessuti, sia per via extracellulare, che per via intracellulare, determina un progressivo danno ossidativo alle cellule di tutti i tessuti, ma soprattutto delle ghiandole endocrine e dei tessuti che maneggiano costantemente il ferro.

Segni clinici e sintomatologie :

Segni di accumulo tissutale di ferro :

o Ipercromia cutanea e delle mucose

Segni di disfunzione d'organo :

o Disfunzione delle cellule beta pancreatiche : diabete (dal nome "diabete bronzino")
o Disfunzione del fegato e cirrosi : il fegato diverrà inizialmente steatotico, per poi divenire cicatriziale, terminando nella trasformazione in un piccolo fegato cirrotico fibroso ed ipofunzionale. (causa ittero ecc…)
o Cardiomiopatie : per lenta degenerazione delle cellule cardiache
o Artrite : per accumulo del ferro all'interno delle ossa e delle cartilagini
o Bassa secrezione di ormoni sessuali : principalmente per un danneggiamento fibrotico delle gonadi e del surrene.

Anemia da flogosi cronica : è patologia nella quale un quadro di flogosi cronica, dato da una malattia autoimmune, da un'infezione difficile o da una neoplasia, mi determina una cronica espressione delle citochine proinfiammatorie - INFgamma, IL1 e TNFalfa - in grado di causare un quadro anemico normocitico o microcitico/ipocromico associato.

Epidemiologia : questo disturbo caratterizza circa il 50% dei soggetti con un'infiammazione di tipo cronico o con una neoplasia maligna, con una gravità direttamente proporzionale alla quantità di citochine proinfiammatorie primarie prodotte dal metabolismo del soggetto; i 2/3 dei soggetti possiedono un'anemia normoblastica, mentre l'1/3 un'anemia microcitica/ipocromica.

Fisiopatogenesi : l'infiammazione cronica, ovvero la produzione cornica di citochine da parte del tessuto infiammato, determina una riduzione della capacità del sangue di trasportare ossigeno tramite la soppressione della replicazione midollare e la soppressione della formazione di emoglobina.

Soppressione della replicazione midollare : avviene, prevalentemente per le cellule della linea eritroide, sia per l'inibizione della secrezione di EPO dal parenchima renale, sia per la diminuzione della sensibilità all'EPO nelle cellule eritropoietiche.

Soppressione della formazione di Hb : essendo l'epcidina una proteina della fase acuta, ed essendo l'infiammazione cronica responsabile della stimolazione della fase acuta per lungo tempo, allora, la secrezione di epcidina viene stimolata per lungo tempo, determinando un calo della transferrina circolante e quindi un calo di apporto ferrico ai precursori midollari, con produzione di meno emoglobina.

Fenotipo a seconda della sovrapposizione nelle disfunzioni :

• Nel caso di abbia una soppressione della replicazione senza o con una basso livello si epcidina : si avrà un anemia normoblastica, ovvero con eritrociti con uno standard contenuto di emoglobina.
• Nel caso si abbia una soppressione della replicazione con un alto livello di epcidina : si avrà un'anemia ipocromica/microcitica con cellule piccole e poco numerose.

anemia sideroblastica : forma anemica normoblastica causata dalla contemporanea riduzione della replicazione midollare eritropoietica e della formazione di emoglobina sanguigna, entrambe causate da un problema nella sintesi della porfirina IX e di accumulo di ferro nel mitocondrio.

Patogenesi : tutte queste malattie sono causate da un blocco congenito o acquisito della via di produzione della porfirina IX; siccome nei precursori eritroidi midollari non viene formato protoporfirina IX, non viene più eliminato il ferro dal mitocondrio delle cellule eritroidi (normalmente mediato dalla protoporfirina IX nella formazione dell'eme) questo determina il suo accumulo in una zona molto pericolosa, quindi danno ossidativo cumulativo e morte dei precursori eritroidi.

• Anemia sideroblastica pura : si ha quando il deficit nella produzione di porfirina IX si ha all'inizio della via metabolica, ossia presso la ala-sintetasi, questo consente un non accumulo di substrato e l'assenza della porfiria.

• Porfiria eritropoietica : si ha quando il deficit della produzione di porfirina IX è in posizione intermedia alla via (molte volte presso la uroporfirinogeno-terzo sintetasi); questo determina l'accumulo di molecole intermedie, molte volte nell'ipoderma, e l'amplificazione del danno luminoso ai tessuti cutanei.

Patogenesi genetica o acquisita : la patogenesi acquisita comprende molecole velenose che mi inattivino gli enzimi della via, mentre la patogenesi genetica comprende vere e proprie mutazioni dei geni codificanti trasportatori ed enzimi.

Anemie emolitiche : condizioni di bassa quantità di eritrociti circolanti, in genere tutti normoblasti, contemporanea ad uno stato di bilirubinemia, per via di un'aumentata emolisi (intravascolare o extravascolare) a fronte di una invariata eritropoiesi.

Classificazione patogenetica delle emolitiche : possono essere suddivise in due gradi gruppi con cause eziologiche differenti fra loro : corpuscolari o extracorpuscolari.

Alterazioni corpuscolari : condizione nella quale le cause dell'emolisi sono portate dalla stessa struttura morfo-funzionale del globulo rosso; genericamente sono malattie genetiche, sia di tipo ereditario sia di tipo somatico; generalmente causano anemie emolitiche emocateretiche.

• Difetti dell'emoglobina : causano principalmente un anemia di tipo emocateretico per via della deposizione di corpuscoli all'interno degli eritrociti.
Anemia falciforme
Talassemie

• Difetti enzimatici : causano, principalmente, un emolisi intravascolare disseminata senza necessitare del meccanismo di tipo emocateretico; in genere sono malattie che mi aumentano la vulnerabilità dell'eritrocita dal danno ossidativo catalizzato dall'eme dell'emoglobina.
Favismo o difetto della G6PD e della via dei pentoso fosfati
Difetti del metabolismo di tipo glicolitico per carenza degli enzimi.

• Difetti del citoscheletro - ellissocitosi e sferocitosi : sono due patologie causate dalla variazione della struttura di membrana caratteristica dei globuli rossi, principalmente per la variazione del citoscheletro cellulare, determinanti una emolisi extravascolare emocateretica per riconoscimento della forma modificata nei seni splenici.

Ellissocitosi ereditaria : è una patologia non molto grave causata dalla mutazione LOF, in eterozigosi, delle proteine citoscheletriche d'interazione verticale; siccome la modificazione morfologica (in genere) non è molto marcata le sindromi emocateretiche emolitiche non sono molto intense.

Sferocitosi ereditaria : è una patologia più grave, con vari livelli di espressività differenti, caratterizzata dalla mutazione LOF in eterozigosi dei geni più importanti regolanti la struttura citoscheletrica dei globuli rossi.

Diagnosi specifica per sferocitosi o ellissocitosi :

Osservazione della forma degli eritrociti nello striscio di sangue

Pink test di emolisi : ossia, si testa la resistenza della membrana eritrocitaria ponendo la soluzione di sangue intero in una seconda soluzione lievemente ipotonica.

• Errata struttura di membrana - emolisi parossistica notturna : è una malattia genetica acquisita per mutazione somatica, caratterizzata dalla mancanza di proteine GPI anchored per l'errata sintesi del GPI; si ha un più facile attacco del complemento sugli eritrociti, per mancanza dei suoi inibitori transmembrana, ed una minore attività di degradazione enzimatica fibrinolitica, per la mancanza di una proteina integrale di membrana con attività fibrinolitica sull'eritrocita.

Microtrombosi dei vasi distali
Crisi emolitiche durante il sonno

Alterazioni non corpuscolari : condizioni nelle quali la cause che mi determinano emolisi sono portate, non dalla struttura dell'eritrocita, bensì dall'azione di fattori esterni ad esso, che possono suddividersi in immunitari o non immunitari; genericamente causano anemie emolitiche intravascolari.

• Alterazioni non immunitarie del globulo rosso :

Cause fisiche : sono tutte le azioni che mi possono ledere intravascolarmente gli eritrociti in modo meccanico o termico.

Effetti termici:

o Elevata esposizione al calore nei grandi ustionati

Traumatismi meccanici della loro struttura : sono genericamente fattori che mi causano turbolenze del flusso sanguigno.

o Emoglobinuria da marcia : il circolo sanguigno causa, continuamente, un traumatismo da flusso di tipo turbolento
o Protesi valvolari : contatto turbolento del globulo rosso con superfici non adatte al contatto con il sangue - protesi valvolari o protesi vascolari (nel caso della terapia di sostituzione della valvola aortica)
o Microtrombosi disseminate : condizione nella quale i globuli rossi sono costretti ad urtare contro tralci di fibrina posta nel circolo sanguigno.

Cause tossiche : sono tutti gli agenti che mi degradano le membrane eritrocitarie o il loro citoscheletro, tramite meccanismi diretto o indiretti.

Danno da stress ossidativo : sfruttano la debole risposta antiossidante (glutatione dipendente) dell'eritrocita, visto la sua sostanziale mancanza di nucleo e di sintesi proteica, per andare a degradare le proteine intracitosoliche (di membrana) e le stesse membrane lipidiche.

Danno lipolitico diretto alle membrane eritrocitarie : particolari tossine secrete da parassito o batteri, o contenute nei veleni di serpente o di ragno, possiedono un'elevata quantità di fosfolipasi emolitiche - emolisine - in grado di degradare i globuli rossi nell'emolisi intravascolare.

Cause infettive dirette :

Infezione da plasmodio della malaria : causa un'emolisi diretta del globulo rosso per insediamento del parassita al suo interno e conseguente esplosione litica della propria struttura.

• Alterazioni immunitarie del globulo rosso : sono delle sindromi di immunizzazione contro antigeni di membrana dei globuli rossi che possono causare sia emolisi intravascolare, principalmente mediata da IgM e complemento, sia emolisi emocateretica, principalmente mediata da IgG e macrofagi splenici/epatici.

Reazioni allo immunitarie : vengono apportate contro i globuli rossi di origine allogena (provenienti da un altro essere umano) con meccanismo di contatto trasfusionale o per contatto del sangue fetale con quello della madre.

Emolisi IgM-complemento mediata - somministrazione di sangue con gruppo non adatto all'individuo : si ha una rapida opsonizzazione a bassa temperatura degli antigeni glicoproteici ABO della superficie eritrocitaria con IgM naturali, determinando cascata del complemento ed emolisi intravascolare degli eritrociti.

Emolisi IgG-emocateretica - passaggio delle immunoglobuline IgG anti Rh nel circolo fetale : una volta che la donna Rh negativa viene immunizzata contro l'Rh, per contatto perinatale con il sangue del suo primo neonato Rh+, alla sua seconda gravidanza con feto nuovamente Rh+, per il passaggio transplacentare della immunoglobuline IgG anti Rh, si avrà l'opsonizzazione degli eritrociti fetali, con emolisi emocateretica del bambino e grave neurotossicità encefalopatica per iperbilirubinemia a membrana ematoencefalica ancora permeabile.

Reazioni autoimmunitarie : vengono apportate contro i globuli rossi dello stesso individuo con un meccanismo esogeno, via creazione di nuovi complessi aptene-carrier o crossreattività con antigeni di patogeni, o endogeno di tipo idiopatico.

Emolisi IgG-emocateretica :

o Risposta autoimmune secondaria : (50% delle emolisi da IgG) può avvenire in seguito a malattie infettive, per crossreattività tra antigeni eritrocitari e antigeni infettivi (spesso batterici) o in seguito a trattamenti iatrogeni, per formazione di nuovi complessi tra un aptene farmaceutico ed un carrier proteico ematico.
o Risposta autoimmune primaria : (restante 50% delle emolisi da IgG) può avvenire per cause genetiche o idiopatiche delle quali non si è a conoscenza.

Emolisi IgM-complemento emolitica intravascolare : siccome le IgM possiedono un'elevata avidità per i propri epitopi a basse temperature, ossia preferibilmente nella circolazione periferica cutanea, si avranno cicli continui caratterizzati dall'opsonizzazione degli eritrociti nella cute (fredda) e la loro successiva lisi complemento mediata una volta penetrati nella circolazione cardiaca (ad alta temperatura).

o Malattia delle agglutinine fredde : condizione pre-neoplastica dell'anziano
o Emoglobinuria parossistica da freddo : condizione post-infettiva del bambino

Sintomatologia : gravi crisi autoimmuni aplastiche con emoglobinurie e anemia marcata, acuite dall'esposizione al freddo del soggetto.

Ittero : concentrazione di bilirubina ematica maggiore di 2 mg/100 ml, ossia ben al di sopra del suo valore standard ematico - 0,3-1 mg/100ml.

Sintomi e segni clinici :

• Colorazione gialla di pelle e sclera oculare
• Forte prurito per accumulo di bilirubina al di sotto della cute

Via metabolica della bilirubina :

Produzione : viene liberata dall'azione del sistema reticolo endoteliale nella degradazione della protoporfirina IX del gruppo eme, ed in seguito liberata nel torrente circolatorio dove lega l'albumina.

Detossificazione : al livello del fegato gli epatociti coniugano la molecola di bilirubina, liposolubile, con l'acido glucuronico - glucuronizzazione - determinando la sua solubilizzazione all'interno del plasma sanguigno.

Escrezione : verrà escreta, una volta salificata, attraverso la bile, nelle feci, o attraverso l'urina come
urobilina (da il colore giallo all'urina)

Cause di accumulo della bilirubina :

Iperbilirubinemia da produzione : si ha una tale azione di emocateresi, con liberazione di bilirubina preepatica, che verrà saturata tutta la capacità detossificante e di escrezione dell'organismo (in paticolare del fegato) determinando un accumulo di bilirubina preepatica nei tessuti.

Difetti di coniugazione epatica : il fegato possiede una bassa cinetica nella reazione di glucuronizzazione della bilirubina preepatica :

Ittero neonatale : sviluppato per poche ore dopo la nascita vista la totale assenza di enzimi detossificanti negli epatociti del neonato.

Sindrome di Gilbert : è una sindrome abbastanza comune caratterizzata da un vario grado d'insufficienza nel meccanismo di glucuronazione.

Patologie istologiche del fegato (intraepatiche) : il fegato possiede un danno proprio e diretto al parenchima, con perdita o inattivazione degli elementi funzionali, e conseguente scarsa captazione e Detossificazione della bilirubina preepatica.

Patologie extraepatiche : qualsiasi blocco della via del deflusso e dell'escrezione della bile dagli acini biliari epatici, determina un accumulo di bile postepatica con un suo travaso nel plasma e, conseguentemente, iperbilirubinemia.

Neoplasia alla testa del pancreas : il primo sintomo di una neoplasia alla testa del pancreas è dovuto allo strozzamento del dotto biliare comune.

Patologia e fisiopatologia dell’emostasi

MALATTIE DELL'EMOSTASI :

Malattie trombotiche : sono delle condizioni patologiche caratterizzate dalla più facile formazione di trombi bianchi o rossi intravascolari non opportuni, questo avviene per la variazione nei parametri della triade di Virchow - ipercoagulabilità, turbolenza del flusso, anormalità endoteliali.

Malattie emorragiche o diatesi emorragica : è una condizione patologica caratterizzata da malfunzionamenti dell'emostasi primaria, secondaria o dall'indebolimento della struttura vascolare, di tipo acquisito o innato, in grado di aggravare anche piccole emorragie o di aumentarne di molto la frequenza, anche in seguito a traumatismi minimali dei tessuti.

[thesaurus] da diàthesis (greco antico) : indica, con il suffisso successivo, il tipo di risposta abnorme che un sistema biologico si trova predisposto, in modo acquisito o innato, a dare in seguito ad un determinato stimolo.

Emorragia : è un fenomeno patologico, nella maggior parte dei casi, o fisiologico (nelle mestruazioni), nel quale si ha la fuoriuscita di sangue dai vasi per lesione, non riparata, dei vasi stessi.

Emorragia interna : sono le emorragie nate dalla rottura di vasi situati all'interno dei parenchimi dell'organismo; sono le emorragie più gravi, in quanto hanno maggiori opportunità di causare functio laesa.

• Ematomi : sono dei sanguinamenti che avvengono all'interno dei parenchimi solidi degli organo o del tessuto connettivale.

Es: ematomi intramuscolari : si formano in seguito a grossi traumi concussivi

• Sanguinamenti dentro cavità preformate : sono dei sanguinamenti che avvengono all'interno di cavità preformate del corpo - capsule articolari, cavità sierose, cisterne cerebrali ecc - e che si possono evolvere in modo fibrotico, formando tessuto di granulazione e quindi aderenze o riempimenti cicatriziali.

Es : emartri : sono dei versamenti sanguigni all'interno delle capsule articolari che, una volta evoluitisi nella direzione del tessuto di granulazione, determinano la formazione di riempimenti fibrosi-cicatriziali con formazione di anchilosi.

Emorragia esterna : sono le emorragie nate dalla rottura d vasi in comunicazione, fisiologicamente o patologicamente, con l'esterno del corpo, causano genericamente una più o meno grave perdita di volume ematico intero, con conseguente problemi cardiocircolatori acuti o anemici tardivi.

Fisiopatologia delle emorragie : le emorragie causano malfunzionamento e danno dei tessuti dell'organismo attraverso 3 meccanismi differenti :

Problemi al sistema cardiocircolatorio :

• Anemizzazione : piccoli sanguinamenti continui, con stillicidio irrefrenabile di sangue intero, mantengono costante la volemia plasmatica (per i meccanismi di compenso) ma possono aumentare la perdita di ferro ed emazie da parte dell'organismo, causandomi anemie emorragiche o ferroprive.

• Shock emorragico : copiose perdite di sangue intero, in seguito a gravi emorragie (frequentemente esterne) con lesione di grandi vasi, determinano più che un fenomeno anemico (il sangue permane concentrato) un fenomeno di tipo ischemico generalizzato; si ha perdita della volemia, quindi calo della frequenza cardiaca ed un ulteriore calo di pressione di perfusione (nella spirale dello shock)

Problemi di compressione : la crescita di una massa sanguigna all'interno di un tessuto solido e parenchimatoso, soprattutto se compresso dentro un contenitore poco estensibile (cuore nel pericardio o cervello nella scatola cranica) determina una riduzione del volume del parenchima, con spremitura del suo contenuto sanguigno o, addirittura, un'erniazione dello stesso attraverso gli orifizi naturale del contenitore.

Es : Versamento pericardico con tamponamento cardiaco, o erniazione del bulbo cerebrale per aumento della pressione intracranica.

EMOSTASI : fenomeno vascolo-cellulo-enzimatico attivo in grado sia di fermare l'emorragia con la formazione di un trappo emostatico solido, sia di avviare e facilitare la risposta riparativa del tessuto, con la formazione di un'impalcatura fibronectinica per macrofagi e fibroblasti e la secrezione di fattori fitogeni e di differenziazione; questo fenomeno si svolge attraverso la successione di 3 fasi ben distinte :

1. Fase vascolare : prima risposta vasocostrittiva della tonaca muscolare, immediatamente dopo la lesione vascolare, in grado di ridurre il lume e la portata dei vasi lesi per ridurne (senza bloccare) l'emorragia; questo avviene attraverso 3 vie parallele ma differenti :

Risposta miogena : contrazione immediata del muscolo liscio vascolare dopo una sua stimolazione lesiva diretta (concussiva o lacerante)

Risposta endoteliale : contrazione lievemente ritardata del muscolo liscio, provocata dal rilascio di ADP, K ed endoteline dell'endotelio danneggiato, con il loro successivo legame ai recettori 7TM calcio stimolanti del miocita.

Risposta ortosimpatica antidromica : vasocostrizione tardiva e poco precisa dei vasi sanguigni irroranti tutto il dermatomero possedente la lesione vascolare, causata dallo stimolo riflesso ortosimpatico scatenato dal segnale dolorifico antidromico, risalente le fibre nocicettive sino ai nuclei ortosimpatici del midollo toracico.

2. Fase piastrinica o emostasi primaria : seconda, in termini di tempo ma non d'importanza, risposta emostatica che vede la rapida formazione di un aggregato piastrinico membranoso - trombo bianco - per una reazione a catena di attivazione ed aggregazione cellulare, finalizzato sia a suturare efficacemente le piccole lesioni vascolari, sia ad avviare la coagulazione ematica ovvero l'emostasi secondaria, per la formazione del substrato membranario sul quale agiscono gli enzimi coagulativi.

3. Fase plasmatica o emostasi secondaria : ultima risposta emostatica che vede la cascata di polimerizzazione (trombina dipendente) del fibrinogeno plasmatico in un solido tappo di fibrina - trombo rosso - resa possibile dal substrato membranario fornito dall'aggregazione piastrinica, con la funzione di suturare velocemente anche le falle vascolari più grandi e di iniziare il processo flogistico-riparativo, sia per la produzione di fattori chemotattici, sia per l'avvicinamento dei lembi vascolari in seguito a ritrazione del coagulo.

EMOSTASI PRIMARIA - FASE PIASTRINICA :

Fattori importanti per la coagulazione :

Fattore di Von Willebrand : grande proteina plasmatica di 2800 aminoacidi (250KDa), circolante in forme dimerizzate di 500KDa ciascuno e prodotta dalla degranulazione infiammatoria acuta sia delle cellule endoteliali (corpi di Weibel-Palade), sia delle piastrine, con la funzione di aggregarsi in enormi eteromultimeri circolanti, reclutando nella polimerizzazione altri fattori plasmatici, in grado di facilitare l'emostasi primaria, in particolare l'adesione delle piastrine al collagene, e l'emostasi secondaria, proteggendo il fattore VIII della coagulazione; esso specificamente lega :

Fattore VIII della coagulazione

Glicoproteina Ib trombotica

Dimerizzazione e multimerizzazione

• Facilitazione dell'emostasi primaria (trombo bianco arterioso) : il fattore di vW possiede una grande affinità di legame, sia per il collagene scoperto, sia per il recettore Ib delle piastrine; non appena i suoi multimeri si attaccano, quindi, ad una porzione di connettivo esposto al circolo plasmatico, esso recluta le piastrine, facilitandone il legame del loro recettore diretto - Ia/Iia - quindi l'attivazione tramite recettori 7TM e la degranulazione. Con il conseguente avvio della cascata di aggregazione piastrinica.
• Facilitazione dell'emostasi secondaria (trombo rosso venoso) : il fattor di vW possiede la funzione di sequestrare nella propria struttura, proteggere dalla degradazione proteolitica plasmatica e concentrare nella zona del trombo bianco il fattore VIII della coagulazione; in questo modo si ha la stimolazione della coagulazione nella porzione di danno endoteliale.

Efficienza dipendente dalla dimensione : l'efficienza del fattore vW è direttamente proporzionale alle dimensioni dei suoi eteromultimeri plasmatici; esso, quindi, si presenterà in una rosa di molecole a crescente efficienza via via che le sue dimensioni aumentano; questo si verifica poiché, un grande multimero presenta più probabilità di legare il collagene e di fissarci il recettore Ib delle piastrine.

Piastrine : sono dei piccoli frammenti cellulari membranari a sacca ripiena di citoplasma, privi di nucleo e di attività biosintetica, dalla concentrazione plasmatica di 300000 per uL, possedenti sia un corredo mi proteine transmembrana - recettori e glicoproteine di legame meccanico - in grado di legare la piastrina al collagene e alle altre piastrine, attivandola, ed un corredo di granuli secretori preformati in grado di stimolare l'emostasi secondaria e l'inizio della cascata di attivazione e aggregazione piastrinica; esse hanno 2 funzioni fondamentali :

• Riparano le piccole lesioni vascolari in modo immediato, tramite la formazione di un trombo bianco.
• Stimolano la formazione di un trombo rosso fornendo ai fattori coagulativi un substrato di membrana plasmatica sul quale attaccarsi e concentrando i fattori coagulativi in loco.

Granuli secretori preformati delle piastrine : sono una sere di piccole vescicole secrete in caso di attivazione della contrazione e compattazione piastrinica, riempite da :

• Elementi dell'emostasi secondaria : fattore V, fattore VIII, fibrinogeno, in grado di aumentarne l'efficienza.
• Calcio : servirà da cofattore per le proteasi della cascata emostatica secondaria.
• ATP e ADP : agiscono sui recettori purinergici delle piastrine al fine di aumentarne l'attività adesiva piastrina-piastrina, ossia per catalizzare la veloce formazione di un tappo piastrinico

Recettori piastrinici : sono i veri fattori che consentono le due funzioni specifiche delle piastrine (formazione del trombo bianco e stimolazione dell'emostasi secondaria) e possono suddividersi in due famiglie di proteine transmembrana :

Recettori di trasduzione : sono delle proteine 7TM in grado di mediate una cascata di trasduzione del segnale associata al cAMP o al calcio intracellulare, i grado di attivare o inibire la degranulazione e l'aggregazione piastrinica.

• Recettori purinergici per ADP/ATP : sono i recettori P2Y12, P2Y1 (per ADP) e P2X1 (per ATP) associati ad una G inibitoria, in grado di attivare una fosfatidildiesterasi che abbassi i livelli del cAMP intracellulare (normalmente alti) attivando la piastrina (come nel muscolo liscio).
• Recettori purinergici per adenosina : sono recettori che, una volta attivati dal prodotto della degradazione circolatoria dell'ADP e ATP - l'adenosina - vanno ad aumentare il cAMP intracitosolico, stimolando la contrazione, l'attivazione e la degranulazione della piastrina.

Ruolo regolatorio opposto di ATP-ADP/adenosina : avendo ADP/ATP e adenosina due famiglie di recettori purinergici con un effetto perfettamente complementare - i primi attivatori ed i secondi inibitori piastrinici - questi due fattori esercitano due azioni opposte sulla trombosi arteriosa da trombo bianco :

ATP/ADP : sono i primi fattori immessi in circolo dal danno endoteliale, dalla sofferenza cellulare e dall'attivazione e degranulazione delle piastrine collegate al collagene tissutale scoperto; questi causano l'attivazione maggiore delle piastrine già legate e l'adesività piastrina-piastrina di quelle non ancora legate.

Adenosina : se il processo di danno non è mantenuto, ma è solo momentaneo e subito riparato, l'ATP e ADP liberate in circolo vengono presto riassorbite dai tessuti che le riducono e le reimmettono in circolo come adenosina libera; questa trasformazione, quindi, segna la guarigione del tessuto e temporizza la vita di un trombo bianco (se la lesione è risolta)

NOTA MEDICA ! Dipiridamolo come farmaco antiaggregante
È un farmaco in grado di stimolare i recettori purinergici per l'adenosina, andando a potenziare il comportamento antiaggregante di quest'ultima.

• Recettori di legame al collagene : sono dei recettori in grado di aumentare il calcio intracitosolico con il semplice legame ai fattori di adesione delle piastrine.


Recettori di adesione glicoproteici : sono tutte glicoproteine, costitutivamente più o meno attive, in grado di consentire l'adesione della piastrina al collagene, al fattore di vW o ad altre piastrine, favorendo il vero e proprio trombo bianco.

• Glicoproteina Ib : consente il legame, estremamente facile, della piastrina con i multimeri del fattore di vW; in questo modo rende molto più semplice il rapporto della proteina Ia/Iia con il collagene.
• Glicoproteina Ia/Iia : consente il legame diretto della piastrina con il collagene tissutale scoperto, senza la mediazione del fattore di Willebrand.
• Glicoproteina Iib/IIIa : normalmente è poco attiva ed affine al proprio ligando, tuttavia, non appena il calcio intracitosolico della piastrina viene innalzato per il suo legame al collagene o per l'attivazione dei suoi recettori purinergici, la sua struttura si estende e diviene attiva; essa ha la funzione di legare fra loro le piastrine : essa lega il fibrinogeno e lo sfrutta da ponte intercellulare per collegarsi ad un altro recettore Iib/IIIa.

Cascata di adesione delle piastrine :

1. La piastrina si lega al collagene coartato con il fattore di vW, sia tramite la glicoproteina Ib, che tramite la Iia/IIIa.
2. Un recettore 7TM collega il collagene del tessuto ed attiva la cascata del calcio nella piastrina.
3. La piastrina si compatta contraendosi (ritraendo anche i lembi del vaso) liberando i propri granuli secretori di ADP/ATP, fattori coagulativi, fattore vW.
4. La miscela ATP/ADP stimola i recettori purinergici della piastrina e catalizza l'attivazione delle glicoproteine di legame Iib/IIIa sia delle piastrine legate sia di quelle vicine al trombo.
5. I recettori Iib/IIIa acquistano la capacità di legare ad alta affinità il fibrinogeno che fa da ponte per l'aggregazione piastrinica.
6. Ogni piastrina aggregata libera i propri granuli di secrezione amplificando maggiormente la catena di coagulazione.

• Regolazione della dimensione del trombo bianco - ADAMTS13 : è una metallo-proteasi normalmente presente nel plasma ad una certa concentrazione, in grado di limitare il processo di adesione (e quindi attivazione) delle piastrine sul collagene scoperto andando a clivare i fattori vW legati ai loro recettori rendendoli meno funzionali per il legame del collagene.

o Regola della stasi di virchow e ADAMST13 : siccome questa metalloproteasi antiaggregante è portata dal flusso sanguigno, un flusso sanguigno diminuito (o addirittura una stasi) comporta una suo basso apporto ed una sua bassa azione; qui si possono formare dei multimeri di vW molto grandi, aumentando la possibilità di causare trombi.

NOTA MEDICA ! Porpora trombocitopenica
È una malattia causata dalla perdita della funzione di ADAMST13 sino ad un rimanente 1-20% di quella originale

Approcci medici terapeutici antiaggreganti :

Limitare la produzione di fattori lipidici protrombotici : particolari farmaci, come l'aspirina a basse concentrazioni (aspirinetta o cardio aspirina) od il paracetamolo, permettono l'inibizione della COX1 macrocitaria e delle piastrine nel loro circolo mesenterico; questo riduce la loro capacità di secernere vasocostrittori e protrombotici di origine lipidica.

Limitare l'azione dei recettori purinergici ADP/ATP e potenziare i recettori Adenosinici : l'azione di molti farmaci , come il dipiridamolo, verte sul potenziamento della segnalazione disattivante dei recettori adenosinici e sul silenziamento della segnalazione attivante di ATP/ADP (per l'inibizione della fosfodiesterasi)

Limitare il rapporto delle glicoproteine Iib/IIIa : alcuni farmaci permettono di inibire la cascata esponenziale di legame delle piastrine alla radice.

DISTURBI DELL'EMOSTASI PRIMARIA : sono tutti quanti quei fattori che mi vanno ad intaccare o la funzionalità delle piastrine o la funzionalità del fattore di vW.

• Fattori che mi intaccano la funzionalità complessiva piastrinica : sono tutti quei fattori che mi vanno a variare il numero delle piastrine o la qualità delle piastrine.

• Malattie di vW : sono tutti quei fattori che mi vanno ad aumentare o a diminuire le dimensioni dei multimeri di vWF, ovvero, quei fattori che mi vanno ad aumentare o a diminuire la funzionalità protrombotica.

VARIAZIONE DELLA QUANTITA' DI PIASTRINE :

Trombocitopenia : principale patologia dell'emostasi primaria caratterizzata da una diminuzione del numero di piastrine circolanti al di sotto delle 50000 unità per mm cubico (rispetto al normale valore di 300000unità/uL) e determinante una sintomatologia basata sulla carenza nella veloce suturazione delle piccole perdite di sangue in seguito ai fisiologici microtraumatismi endoteliali; in pratica, la suturazione delle falle vascolari si baserà solo sulla lenta fase plasmatica, permettendo una minima perdita di sangue.

Imp : l difetti dell'emostasi primaria sono differenti sintomatologicamente da quelli dell'emostasi secondaria: mentre i primi, infatti, danno solamente tanti piccoli sanguinamenti autolimitanti e dispersi nelle zone di maggiore traumatismo endoteliale del corpo (cute, muscoli ecc) i secondi danno sanguinamenti copiosi e scarsamente autolimitanti, con formazione di grandi ematomi in seguito a danni maggiori dei vasi

Segni e sintomi delle trombocitopenie : sono tutti basati su tanti piccoli sanguinamenti, nelle zone più soggette a traumi fisici del corpo, con raccolte di sangue che possono essere più o meno marcate a seconda dell'attività piastrinica residua ed a seconda dell'attività coagulativa del soggetto.

• Ecchimosi nelle zone di piccoli traumatismi
• Porpora : colorazione rossa della pelle per piccoli e frequenti fuoriuscite di globuli rossi, seguite ad accumuli di emosiderina.
• Gengivorragie
• Epistassi
• Emorragie gastrointestinali o urinarie
• Piccole emorragie cerebrali : sono le problematiche più temute, anche se sono molto rare.

Fattori eziologici delle trombocitopenie : siccome il numero di piastrine in circolo viene determinato da un esatto bilancio tra produzione e perdita di circa 1000000 unità al giorno, allora, le trombocitopenie sono determinate da qualsiasi fattore endogeno o esogeno che mi alteri questo equilibrio.

• Controllo della trombocitopoiesi mediante trombopoietina - TPO : è un meccanismo di regolazione basato sulle dimensioni della popolazione di piastrine, e non sulla loro funzione; in particolare, la trombopoietina viene prodotta con una cinetica costante all'interno del plasma, tuttavia, siccome sia le piastrine sia i megacariociti possiedono recettori in grado di sequestrarla ed inattivarla, più cellule differenziate o in differenziazione sono presenti minore è la biodisponibilità di Tpo e quindi, maggiore è la trombocitopoiesi minore è la sua stimolazione.

Imp : questo tipo di regolazione è completamente omeostatica, ossia dipende solamente da fattori interni, e a differenza di quella basata sull'eritropoietina (per gli eritrociti) è molto meno precisa; infatti, è responsabile di un'ampia variazione gaussiana della concentrazione di piastrine.

• Controllo della distruzione delle piastrine : le piastrine possiedono 2 sistemi di degradazione all'interno del corpo, entrambi fisiologici o patologici a seconda della loro cinetica :

Consumo trombotico "utilizzo" delle piastrine : al livello dell'endotelio vascolare di tutto il corpo vi è una continua necessità, e quindi consumo, di piastrine circolanti per andare a suturare tutte quelle microlesioni vascolari, del tutto fisiologiche che si formano continuamente per i continui microtraumi dei tessuti; vi è quindi una continua perdita di piastrine che, di norma, non causa alcun problema patologico.

Trombocitocateresi : la vita delle piastrine è molto più corta di quella eritrocitaria - 10 giorni contro 120 - quindi la milza attua un costante processo di degradazione delle piastrine senescenti permettendone un tournover, normalmente, senza alcuna sintomatologia patologica.

Disturbi da diminuita produzione : come per le anemie da produzione possono essere date o da disturbi della staminalità del progenitore multipotente, o da disturbi di differenziazione/staminalità della linea megacariocitica-eritroide.

• Disturbi della staminalità multipotente - pancitopenia (disturbi della differenziazione di megacariociti) : riduzione della staminalità delle cellule progenitrici multipotenti e carenza della produzione di tutti gli elementi figurati ematici, comprese le piastrine; si avrà trombocitopenia associata sempre a pancitopenia.

Fattori eziologici :

Panirradiazione con radiazioni ionizzanti a 3-6Gy
Farmaci anti neoplastici chemioterapici(antireplicativi)
Sindrome autoimmune contro il midollo
Infezione virale dei precursori midollari
Degenerazione del midollo per invasione neoplastica o fibrosi

• Disturbi della differenziazione/staminalità unipotente - trombocitopenia (disturbi della differenziazione di piastrine): riduzione della replicazione delle cellule unipotenti della linea eritroide-macrocitaria o della differenziazione dei macrociti in piastrine.

Ridotto effetto della TPO :

Mutazione del recettore per la TPO : le cellule della linea eritroide megacariocitica non sono più sensibili al TPO e non si differenziano più.

Ridotta differenziazione dei megacariociti :

Mutazione alla miosina MYH2a : siccome la frammentazione dei megacariociti in piastrine necessita dell'attività della miosina contrattile, come fattore di distruzione cellulare, l'inibizione della miosina megacariocita determina una mancata frammentazione e produzione di piastrine.

Disturbi da aumentata distruzione : disturbi che causano una diminuzione della popolazione circolante di piastrine, a produzione aumentata o costante, tramite o una distruzione diretta, o un consumo massivo protrombotico, spesso collegato ad emolisi intravascolare, o tramite un aumento della trombocitocateresi.

• Aumentata distruzione diretta : sono delle sindromi esogene o endogene dove le piastrine vengono distrutte al di fuori dei normali meccanismi emocateretici o protrombotici; solitamente è un fenomeno autoimmune o alloimmune.

Fenomeno autoimmune : è la sindrome di aumentata distruzione più comune, nella quale, per meccanismi esogeni o endogeni vengono formati specifici autoanticorpi in grado di opsonizzare e distruggere le stesse piastrine dell'individuo; questo per un meccanismo cateretico o complemento-mediato.

Meccanismo esogeno :

o Reazione immunitaria evocata contro un farmaco : distruzione emocateretica o complemento-mediata delle piastrine tramite opsonizzazione con anticorpi monoclonali in grado di riconoscere complessi aptene/carrier formati tra un farmaco e le proteine transmembrana delle piastrine.

Meccanismo endogeno :

o Porpora trombocitopenica autoimmune TPI : distruzione delle piastrine emocateretica o complemento mediata in risposta alla loro opsonizzazione specifica da parte di autoanticorpi contro le loro glicoproteine transmembrana (in particolare contro quella più abbondante, la glicoproteina 2b/3a); questa sindrome è isolata alle sole piastrine.
o Trombocitopenia autoimmune secondaria : distruzione delle piastrine, emocateretica o complemento mediata, in risposta alla loro opsonizzazione per lo sviluppo di autoanticorpi specifici anti glicoproteina transmembrana, secondari a patologie autoimmuni più gravi e ampie (LES ecc…); questa sindrome comprende contemporaneamente più istotipi nel corpo.

Fenomeno alloimmune : sindrome nella quale un soggetto distrugge tramite emocateresi o lisi complemento-mediata delle piastrine di origine allotropica, in seguito alla loro complementazione di anticorpi monoclonali anti-piastrina.

Trombocitopenia neonatale : lisi complemento-mediata ed emocateretica delle piastrine di un feto, per passaggio transplacentare di anticorpi monoclonali antipiastrina fetale, prodotti dal sistema immunitario della madre in seguito ad un precedente traumatico contatto tra sangue fetale e sangue materno.

Trombocitopenia trasfusionale : può avvenire tramite due processi con differente bersaglio : il primo ha come bersaglio le piastrine del ricevente tramite l'erronea trasfusione, assieme al sangue del donatore, anche di anticorpi monoclonali in grado di riconoscerne le glicoproteine di superficie, mentre, il secondo, ha come bersaglio le piastrine del donatore, riconosciute da anticorpi monoclonali preesistenti nel ricevente.

• Aumentata cateresi : sono fenomeni trombocitopenici dati dall'aumento della cinetica nel meccanismo fisiologico di degradazione degli elementi figurati del sangue; questo avviene, in genere, attraverso tutti i meccanismi che provocano una modifica della struttura superficiale delle piastrine.

Trombocitopenia in caso di flogosi disseminata : è un meccanismo di iniziale protezione (almeno un tentativo) del corpo dalla CID (coagulazione intravasale disseminata) basato sulla preventiva distruzione cateretica di parte delle piastrine circolanti, all'interno dei sinusoidi epatici, durante le infiammazioni generalizzate dell'endotelio; questo meccanismo si basa sulla modifica delle glicoproteine superficiali - desialinizzazione - delle piastrine da parte di enzimi esogeni o endogeni del plasma (per esempio la neuroamminidasi batterica in corso di sepsi) poi riconosciute da recettori epatici specializzati nel legame dei gruppi glicoproteici desializzati - recettore di Ashwell - che ne guidano la fagocitosi e l'eliminazione.

• Aumentato consumo : meccanismo tipico delle piastrine che (a differenza dei globuli rossi) essendo delle cellule sacrificate per assolvere alla loro funzione vengono fortemente deplete in caso un'aumentata trombosi per microlesioni vascolari disseminate.

Coagulazione intravasale disseminata - DIC : la CID è una reazione emostatica intravasale aberrante, sviluppata in seguito all'estensione dell'infiammazione e delle microlesioni endoteliali (con esposizione di fattori tissutali e collagene)a tutti i vasi del corpo, come reazione alla forte concentrazione di endotossine circolanti secondarie alla disseminazione ematica di batteri patogeni; questo fenomeno porta rapidamente ad esaurire sia le piastrine - trombocitopenia, sia i fattori plasmatici di emostasi secondaria - coagulopatie, determinando emorragie disseminate periferiche, ulteriore ipotensione e shock ipovolemico mortale (se non bloccato in tempo).

Aumentato consumo da alterazione del fattore di vW :

Micro angiopatie trombotiche : ennesimo meccanismo trombocitopenico di consumo delle piastrine, caratterizzato dall'esagerazione dei fenomeni trombotici dovuti alle microlesioni normalmente e fisiologicamente formantisi su tutto l'endotelio vascolare, culminante nell'innalzamento del rischio emorragico e nella lesione intravascolare dei globuli rossi.

Fisiopatogenesi dell'emolisi intravascolare : la coagulazione microangiopatica determina la formazione di piccoli tralci fibrosi circolanti nel plasma che, urtando frequentemente contro i globuli rossi, ne danneggiano la membrana e ne determinano l'emolisi,

Segni e sintomi :

o Aumento del sanguinamento in tutti i letti capillari, anche sottocutanei - porpora
o Anemia emolitica intravascolare con iperbilirubinemia e emoglobinuria

Patogenesi :

o Porpora trombocitopenica trombotica : microangiopatia causata dalla carenza plasmatica di ADAMST13 - almeno il 10-20% della funzionalità normale - sia per fattori ereditari che per patologie autoimmuni acquisite, determinante la disinibizione delle molecole di vWF circolanti che, non più clivate, crescono di dimensione sino alla condizioni di multimeri giganteschi (molecolarmente parlando) che "esagerano" il processo di adesione piastrinica, attaccandosi in massa anche sulle normali microlesioni che si formano nei vasi capillari.

o Sindrome emolitico uremica : sindrome caratterizzata dalla formazione di complessi multimerici di vWF giganti per la carenza circolatoria di ADAMTS13 dovuta a cause prettamente esogene (a differenza della PTT) legate al suo clivaggio da parte di una tossina batterica - tossina shiga - immessa in circolo durante le diarree emorragiche gravi in seguito a tossi-infezioni intestinali da escherichia coli o da shigelliosi; questa patologia comporta (allo stesso modo della porpora trombocitopenica) esaurimento delle piastrine per coagulazione sparsa e una sindrome emolitica meccanica per i frammenti coagulati circolanti.

o Trombocitopenia indotta da eparina : condizione iatrogena di forte diminuzione della popolazione trombocitotica nel plasma, in seguito a somministrazione di eparina in soggetti predisposti, causata dalla formazione di anticorpi circolanti capaci di legare un nuovo complesso antigenico formato da platelet cativating factor 4 (carrier) unito all'eparina somministrata (aptene), responsabili sia della degradazione emocateretica delle piastrine, sia del loro maggiorato consumo.

Degradazione emocateretica delle piastrine : è dovuta, fondamentalmente, alla loro opsonizzazione da parte degli anticorpi anti PF4-eparina, e la conseguente degradazione tramite sistema emocateretico splenico o cascata del complemento.

Aumento del consumo - microtrombosi intravascolare : l'aumento dei complessi PAF4-eparina ne permette l'interazione con i recettori Fc delle piastrine, causandone l'attivazione e l'aggregazione e in piccoli trombi fibrosi circolanti, proprio come fa il collagene.

Disturbi da aumentato sequestro : disturbi caratterizzati da un aumentato sequestro di piastrine in tutti quei distretti vascolari "spugnosi" in grado i presentare una grande ritenzione di elementi figurati del sangue.

• Ritenzione da splenomegalia : un aumento delle dimensioni della milza provoca un aumento delle dimensione dei suoi seni emocateretici, e quindi, una maggiore ritenzione di elementi figurati del sangue nella sua polpa rossa; in particolare delle piastrine, causando trombocitopenia.
• Condizioni di ipotermia : l'abbassamento della temperatura ematica provoca un aumento dell'adesività piastrinica all'endotelio, e quindi, un aumentata ritenzione all'interno delle sedi a maggiore filtraggio sanguigno.
• Neoplasia vascolare benigna - emangioma gigante : la formazione di grossi gomitoli vascolari di origine puramente neoplastica aumenta la ritenzione al loro interno di piastrine, e quindi, lo sviluppo di trombocitopenia da aumentato sequestro

Trombocitosi : situazione patologica di aumento della concentrazione piastrinica sanguigna sino ad oltre 750000 unità/uL.

Eziologia e patogenesi :

Trombocitosi reattive : rappresentano la causa più comune e meno pericolosa di trombocitosi, nella quale l'aumento della conta piastrinica avviene per un aumento della loro produzione in modo secondario a stimoli fisiologici di aumento dell'eritrogenesi o della trombocitogenesi.

Sintomatologia : è sempre caratterizzata da una lievissima ipercoagulabilità che, nella maggior parte dei casi, rimane assolutamente asintomatica.

Cause eziologiche :

• Trombocitosi reattiva da infiammazione cronica : è una maggiore stimolazione dei precursori megacariocitici-eritroidi per un aumentata concentrazione plasmatica di TPO, dovuta a stati cronicamente infiammati, per neoplasie, malattie autoimmuni, o parassiti/virus/batteri difficilmente debellabili tramite sistema immunitario, che possono determinare la costante secrezione delle proteine di fase acuta epatica (tramite stimolazione degli epatociti con citochine proinfiammatorie primarie)
• Trombocitosi reattiva da produzione di EPO : è una maggiore produzione di piastrine in seguito ad una maggiore produzione (alla fonte) di precursori eritroidi-megacariocitici, dovuta alla stimolazione del midollo con l'EPO prodotta durante copiose emorragie o anemie non aplastiche.

Trombocitosi familiari o essenziali : rappresentano le cause meno comuni e più pericolose di trombocitosi, nelle quali l'aumento della conta piastrinica avviene, costitutivamente, al di fuori del fisiologico meccanismo di induzione mediante TPO.

Cause eziologiche :

• Trombocitosi familiare : malattia sintomatica ma abbastanza benigna caratterizzata da un aumento costitutivo della trombopoietina circolante, dovuto ad una mutazione del promotore per il suo gene negli epatociti, che trova un nuovo equilibrio di concentrazione piastrinica e sequestro dello stimolante.

Sintomi e segni clinici : si hanno poche manifestazioni tromboemboliche intravasali, è una malattia abbastanza benigna.

• Trombocitosi clonali : malattie maligne acquisite nelle quali si assiste ad una espansione clonale dei megacariociti per un aumento genetico della loro staminalità costitutiva, al di fuori della stimolazione con fattori TPO o EPO, causante un aumento elevatissimo della conta piastrinica.

Policitemia vera : si presenta un aumento della staminalità dei precursori midollari multipotenti - condizione preneoplastica - con espansione clonale di tutte le cellule del sangue.

Trombocitosi essenziale : si ha una espansione clonale, per aumento della staminalità costitutiva, dei precursori della sola linea eritroide-macrofagica.

Segni e sintomi clinici : si ha un aumento enorme del rischio di trombo-embolia, con frequente formazione di concrezioni piastriniche in circolo.


VARIAZIONE DELLA QUALITA' DELLE PIASTRINE : sono tutti quei fattori, genetici o acquisiti, che mi vanno a ridurre la funzionalità delle piastrine influenzandone le principali caratteristiche fisiologiche - attacco al collagene, degranulazione, attacco alle altre piastrine.

Sindrome di Bernard-Soluier : sindrome caratterizzata dalla diminuita capacità delle piastrine di collegarsi in modo diretto e forte al collagene tissutale scoperto dopo una lesione vascolare; questo vinee determinato dalla mutazione puntiforme nel recettore glicoproteico Ib di legame.

Sindrome o tromboastenia di Glazmann : sindrome caratterizzata da un'invariata capacità delle piastrine di associarsi saldamente al collagene ma da una diminuita capacità di aggregarsi (in seguito ad attivazione) in grossi tappi bianchi; questo viene determinato dalla mutazione puntiforme nel recettore glicoproteico Iib/IIIa delle piastrine.

Sindrome della storage piastrinico : sindrome caratterizzata dalla mancata degranulazione in seguito ad attivazione, caratterizzato dalla formazione di strani trombi bianchi con piastrine ricche di granuli, in seguito alla disfunzione, esogena o endogena, dei recettori per i fattori secretagoghi di attivazione piastrinica - recettori purinergici attivatori per ADP/ATP, recettori per il trombossano.

DIMINUZIONE DELLA FUNZIONEL DEL vWF - MALATTIA DI vW : è una sindrome emorragica con una variabile penetranza data da una mutazione genica in grado di diminuire la funzionalità complessiva pro aggregante piastrinica del fattore vW, o la sua abilità di favorire direttamente la coagulazione plasmatica con protezione del fattore VIII.

Segni e sintomi : la sintomatologia di base è identica a quella della trombocitopenia, poiché vengono ad essere inibite proprio le azione delle piastrine in circolo (emostasi primaria) tuttavia, in determinati quadri clinici di deplezione totale o di soppressione del legame vWF/Fattore VIII, si avrà un concomitante quadro d'insufficiente coagulazione plasmatica, o emostasi secondaria, con un quadro sintomatologico ingravescente.

Eziologia : questa malattia possiede sempre una causa di tipo endogeno genetico, che si può presentare in 2 nature differenti.

Nell'80% dei casi - Delezione AD o AR del gene vW : la delezione del gene vW può determinare una patologia con una differente penetranza a seconda della funzionalità residua del vW e delle piastrine dell'individuo, ma in ogni caso caratterizzata dalla diminuzione della funzionalità complessiva del fattore di vW; la manifestazione patologica, quindi, si può presentare sia in codominanza (Eterozigote AD) sia in omozigosi (omozigote AR)

• Malattia omozigote AR: a differenza della malattia eterozigote quella omozigote possiede una penetranza sempre completa, con una sintomatologia sempre molto grave.

Epidemiologia della mutazione :

• Frequenza allelica : la frequenza allelica stimata (in Europa e America) è di circa 1/1000 (0,1%) ma può salire "fisiologicamente" sino all'1%.
• Frequenza malattia AD : generalmente è minore della frequenza allelica eterozigote poiché la malattia ha una penetranza incompleta (quindi sempre minore del 100%) per via delle molteplicità di fattori che possono aiutarmi la funzionalità del fattore vW.
• Frequenza malattia AR : la malattia AR possiede una penetranza sempre completa (per via della totale deplezione del fattore vW) con un'espressività sempre abbastanza grave; tuttavia la frequenza dell'omozigote, stimata in base alla frequenza allelica, è abbastanza rara - 1/4milioni

Nel 20% dei casi - mutazione puntiforme della qualità di vWF : una mutazione puntiforme missenso del gene vW può determinarne una sua invariata produzione ma una sua variata funzionalità biologica tramite 3 meccanismi differenti di avvelenamento cinetico :

Mutazione GOF del sito di taglio ADAMTS13 : una mutazione puntiforme GOF del sito di taglio per ADAMTS13 determina un aumento della cinetica del suo taglio proteolitico, ovvero della sua presenza sotto forma di piccoli multimeri ipofunzionali; in pratica, il fattore vW si lega sempre alle piastrine, con una cinetica inalterata, ma fa fatica ad aggregarle presso il sito di scopertura del collagene visto le sue piccole dimensioni molecolari (numero di gancetti)

Mutazione LOF del sito di legame con le piastrine : il fattore vW, anche se raggiunge le dimensioni appropriate per legare il collagene e reclutare, potenzialmente, le piastrine, non possiede recettori sufficientemente potenti da legare la glicoproteina Ib delle piastrine stesse.

Mutazione GOF del sito di legame alle piastrine : il fattore vW, normalmente, viene reclutato sulle piastrine solo quando il danno endoteliale scopre sufficientemente il collagene tissutale; tuttavia, siccome questa mutazione aumenta la quantità di vW caricato sulle piastrine, che purtuttavia non si associano al collagene poiché non vi sono lesioni, la normale cateresi splenica dei trombociti comporterà una abnorme diminuzione anche della concentrazione di fattore vW, determinando malattia da vW.

Pseudo malattia di vW : in questo tipo di patologia si ha una un quadro patogenetico e sintomatologico molto simile alla malattia di vW, tuttavia, determinato da una mutazione LOF del ligando piastrinico Ib del fattore di vW che, a propria volta, limita il legame delle piastrine ed il reclutamento nella zona della lesione endoteliale; si avrà, quindi, un uguale inibizione della funzionalità del fattore di vW, ma per una mutazione esterna ad esso.

EMOSTASI SECONDARIA - FASE PLASMATICA : è il fenomeno emostatico terminale, più importante e più potente, situato subito a valle di quello primario piastrinico (dal quale è amplificato), caratterizzato dall'attivazione di due cascate proteolitiche differenti ma parallele, l'una prevalentemente di trigger - via estrinseca - e l'altra di amplificazione - via intrinseca - del processo coagulativo, entrambe convergenti sull'attivazione di un'unica ed ultima cascata proteolitica - fattore X/protrombina - in grado di attivare terminalmente, in modo autoamplificato, la polimerizzazione di una struttura polimerica di fibrina in grado di tappare la falla vascolare - coagulo - e di iniziare il processo di rimarginazione.

Fenotipo endoteliale come principale controllore della coagulazione : l'endotelio vascolare, in ogni momento, ha l'abilità di monitorare la condizione del plasma e dell'epitelio a lui sovrastante in modo che, se l'epitelio è lesionato o il plasma presenta particolari fattori infiammatori, esso può sostituire il proprio fenotipo antitrombotico, che impedisce la coagulazione secernendo numerosi fattori inibitori, con un fenotipo protrombotico, in grado di stimolare la coagulazione tramite (principalmente) attivazione della via estrinseca.

Attivazione della via di coagulazione :

• Via estrinseca - attivazione endotelio dipendente : è la principale cascata proteolitica d'attivazione dell'emostasi, senza la quale il coagulo non si può quasi formare, avviata dalla liberazione di fattore tissutale dall'endotelio con fenotipo protrombotico e responsabile della veloce attivazione tramite pochi passaggi proteolitici del fattore X della coagulazione; consente una rapida la limitata attivazione della via comune.

1. L'endotelio irritato attua lo switching a fenotipo protrombotico e comincia a secernere il fattore tissutale
2. Il fattore tissutale attiva con meccanismo proteolitico il fattore VII della coagulazione
3. Il fattore VII della coagulazione entra in rapporto con il fattore X e lo attiva - attivazione della via comune.

• Via intrinseca - attivazione endotelio indipendente e amplificazione : è la principale cascata di amplificazione della via comune dell'emostasi, una volta avviata, attivata sia da un meccanismo trigger della coagulazione (minoritario), caratterizzato dall'autoclivaggio del fattore XII di Hagemann da parte di una superficie polarizzata (collagene, cristalli di acido urico, lipopolisaccaridi), che fa da proteasi iniziale della cascata ma non essenziale per la coagulazione, sia da un meccanismo di auto amplificazione e mantenimento della via comune, caratterizzato dal clivaggio del fattore IX mediante protrombina attivata; in entrambi i casi permette una massiva ma lenta attivazione della via comune.

Attivazione da zero ma minoritaria :

1. Il fattore XII di Hagemann contatta una superficie negativizzata e si autocliva, attivandosi
2. Il fattore XII attivato va a clivare attivando il fattore XI
3. Il fattore XI attivato cliva ed attiva il fattore IX
4. Il fattore IX attivato si unisce al cofattore XIII e va ad attivare il fattore X - attivazione della via comune.

Attivazione di amplificazione della via comune :

3. La trombina attivata cliva ed attiva il fattore IX
4. Il fattore IX attivato si unisce al cofattore XIII e va ad attivare il fattore X - attivazione della via comune.

NOTA ! Importanza della via intrinseca
La porzione iniziale della via intrinseca non è indispensabile alla coagulazione, essa infatti viene surclassata in velocità dall'attivazione della via estrinseca (filogeneticamente più recente), tuttavia, la porzione della dal fattore IX al fattore X è molto importante per l'ampliamento ed il mantenimento del processo coagulativo; questa viene attivata dalla via comune e, in sua assenza (carenza del fattore VIII), si determinano malattie emofiliche molto importanti.

Via comune della coagulazione : questa via, viene avviata dall'attivazione del fattore X e, tramite l'attivazione della protrombina a trombina, permette sia la trasformazione del fibrinogeno nell'ampio polimero di fibrina del coagulo, sia l'amplificazione del processo coagulativo stesso (tramite via intrinseca)

1. Il fattore X viene attivato a fattore Xa
2. Il fattore X attivato si unisce al cofattore V e va ad attivare la protrombina a trombina
3. La trombina attiva il fibrinogeno a fibrina e attiva la IX ad Ixa (amplificando la via)

Polimerizzazione della fibrina : non appena la protrombina cliva le porzioni cariche amminoterminali, repulsive, del fibrinogeno, si avrà la sua immediata polimerizzazione (poiché tendente naturalmente ad aggregare in complessi) in una rete tridimensionali di fibre unite da interazioni non covalenti

Stabilizzazione del coagulo - fattore stabilizzante : il fattore stabilizzante è una transaminasi in grado di catalizzare dei legami crociati tra lisine e glutammine dei filamenti di fibrina, andando a consolidare il coagulo con interazioni stabili di tipo covalente.

Fattori importanti per la cascata coagulativa :

• Proteasi : sono tutte delle serin-proteasi di tipo zimogeno, attivabili tutte quante solo dal taglio proteolitico ed attive solamente in presenza di calcio (che ne attiva il sito catalitico) derivate tutte da un unico progenitore comune dal quale hanno ereditato la struttura di base, composta da :

Dominio NH2
Dominio Gla : è una sequenza di 10-12 aminoacidi, ricca di acido glutammico modificato dalla vitamina K ad acido alfa carbossiglutammico (con due gruppi negatici COO- al posto di 1) per renderlo più affine al legame con il calcio in grado, che attraverso quest'ultimo, permette alle proteasi di legarsi ai fosfolipidi piastrinici per adsorbirsi sulla membrana plasmatica ed esercitare la propria azione protrombotica.
Dominio EGF x 2 : sono due domini presenti in ogni proteasi ed in grado di legarle fra loro in complessi con un'unica azione protrombotica.
Dominio catalitico : è un dominio contenente serina, e dipendente dal calcio, in grado di clivare sequenze ben determinate.
Dominio COOH

Azione della vitamina K nell'attivazione della trombosi : la vitamina K è essenziale per la formazione di proteine protrombotiche attive : essa si comporta come un cofattore enzimatico capace di veicolare e donare complessi carbossilici agli acidi glutammici delle subunità Gla proteasiche, trasformandoli in acidi alfa carbossiglutammico; in particolare :

a. Una chinone reduttasi produce dalla forma inattiva di vitamina K la sua forma attiva - KH2
b. Una epossido reduttasi permette la formazione di vitamina K e di acido alfa carbossiglutammico.

NOTA MEDICA ! Azione del wafarin come anticoagulante ad azione permanente
Il wafarin possiede la capacità di inibire la chinone reduttasi; questo impedisce la formazione della forma attiva di vitamina K - la KH2 - permettendo una forte, e soprattutto, permanente azione antitrombotica; è utilizzata nelle terapie a lungo termine.

Inibizione e controllo negativo della via di coagulazione :

Fenotipo endoteliale antitrombotico : l'endotelio, quando non è danneggiato o stimolato dal danno al livello dell'epitelio sovrastante (quando è in condizioni normali) presenta l'abilita sia di mantenere la coagulazione del tutto inibita, tramite l'inibizione della via intrinseca, della via estrinseca e della via comune, sia di degradare i coaguli appena formati all'interno dei vasi, tramite l'attivazione del plasminogeno.

Meccanismi d'inibizione della cascata coagulativa :

• TFPI ed inibizione della via estrinseca : è un inibitore delle proteasi dal peso di 43KDa, prodotta principalmente dalle cellule endoteliali sane e dai megacariociti (mantenuta adesa all'endotelio sano) con la caratteristica di presentare 3 sequenze tipiche - sequenze kunitz - in grado di riconoscere e legare, inibendo, il fattore Xa attivato - inibendo l'inizio della via comune - formando un complesso TFPI-Xa in grado di riconoscere, legare e d inibire anche il fattore VII - inibizione della via estrinseca.

• Proteina C attivata ed inibizione della via intrinseca : la proteina C è un zimogeno, prodotto inattivo dal fegato ma attivato sulla superficie dell'endotelio sano tramite il legame con un suo recettore transmembrana- EPCR - e dal successivo taglio proteolitico trombina dipendente catalizzato dalla trombomodulina della superficie endoteliale, responsabile del taglio proteolitico del fattore V - inibendo la via comune - e del taglio proteolitico del fattore VIII - inibendo la via intrinseca.

• Antitrombina III : è una proteina filogeneticamente molto antica (risalente persino ai batteri) appartenente ad un gruppo eterogeneo di inibitrici delle serin-proteasi - serpine - e in grado di essere attivata da molecole glicosamminoglicanico simili, eparina o proteoglicani della superficie endoteliale sana, in un forte inibitore che, competendo con il substrato del fattore Xa e della trombina, si complessa irreversibilmente con la loro tasca catalitica.

Meccanismo di degrado del coagulo post trombotica :

• Ruolo del plasminogeno : il plasminogeno è uno zimogeno fibrinolitico, a produzione epatica, che viene inizialmente intrappolato all'interno del coagulo (inattivo) nella cascata trombotica, per poi essere attivato dall'endotelio tronato sano, tramite la secrezione di attivatore del plasminogeno, catalizzando la degradazione della matrice di fibrina dal suo interno.

DISTURBI DELL'EMOSTASI SECONDARIA : sono dati da alterazione endogene oppure acquisite da fattori esogeni (quindi transitorie) e sono suddivisibili in due grandi famiglie :

Emofilia o carenza dell'emostasi secondaria : sono malattie caratterizzate dalla disfunzione parziale o totale dell'emostasi secondaria, carenza in quantità o funzione di uno dei suoi componenti, determinanti un'impossibilità nella generazione di una robusta matrice fibrinica sulla quale importare la riparazione del tessuto; ogni emorragia sarà seguita (se abbastanza piccola) da un semplice trombo bianco, fragile e soggetto a frequente rottura, con stillicidio continuo del sangue.

Quadro sintomatologico caratteristico : il paziente possiederà solo la riparazione trombotica veloce dei piccoli traumi vascolari, ma, ad ogni trauma di grosso calibro seguirà una perdita di sangue continuativa sino all'evoluzione di ematomi e raccolte di grosse proporzioni; in questi casi le emorragie sono estremamente temibili.

Classificazione per eziologia : come tutte le patologie della coagulazione le emofilie possono avere una causa di tipo endogeno genetico, o una causa di tipo esogeno acquisito.

Emofilie per cause genetiche : sono di gran lunga le emofilie più rare e sono caratterizzate o dalla bassa produzione (o nulla) di un fattore coagulativo o dalla produzione di fattori coagulativi poco funzionali sia come target, sia come effettori.

• Carenza del fattore VIII - carenza della coagulazione intrinseca : è una malattia di tipo ereditario, X-linked recessiva (con tutto ciò che ne deriva), causata dalla mutazione per delezione (con diminuzione del dosaggio genico) di fattore VIII della coagulazione.

Epidemiologia : frequenza allelica 1:5000, con maschi affetti e femmine portatrici sane (in genere)

• Emofilia D : malattia di tipo ereditario, X-linked recessiva

Epidemiologia : frequenza allelica 1:30000, con maschi affetti e femmine in genere portatrici sane.

• Emofilia C : malattia di tipo ereditario, autosomica recessiva (con tutto ciò che ne deriva), causata dalla mutazione per delezione del gene per il fattore XI della coagulazione.

Epidemiologia : frequenza allelica pari a 1:1000000

• Alterazioni di altri elementi : fibrinogeno, trombina, fattore tissutale e transglutaminasi.

Emofilie per cause familiari : sono causate dal contemporaneo calo della funzionalità di più fattori della coagulazione essenziali, tramite alterazioni endogene o esogene (transitorie) di fattori regolanti la quantità e la qualità dei fattori emostatici circolanti : epatopatie, difetti della vitamina K (ipovitaminosi), coagulopatie da consumo.

• Insufficienza epatica : essendo il fegato compreso nella coagulazione a tutti i livelli, sia nella produzione dei fattori basilari che nella messa in circolo dei cofattori fondamentali al loro funzionamento ed alla loro produzione, l'insufficienza epatica grave da una grave emofilia su molti livelli differenti.

Carenza netta della produzione di fattori di coagulazione : siccome il fegato produce, assieme alle proteine di fase acuta, tutti i fattori pro-emostatici delle varie cascate, allora, qualsiasi fattore che mi limiti la capacità biosintetica degli epatociti o il numero stesso degli epatociti mi causa un abbassamento dei fattori emostatici, con conseguente emofilia di vario grado.

Carente attivazione dei fattori di coagulazione : essendo il fegato responsabile della maturazione dei fattori coagulativi secreti a fattori attivi e funzionali, il calo della sua funzionalità determina una diminuzione della concentrazione ematica di fattori attivi, e quindi, emofilia.

Carente reazione di attivazione del glutammico ad alfa carbossiglutammico : essendo il fegato il principale produttore della bile, ed essendo la bile il principale emulsionante dei grassi intestinali facilitante l'assorbimento dei fattori liposolubili, tra i quali la vitamina K, la ridotta funzionalità epatica o eventuali iperbilirubinemie da ostruzione, possono determinarmi una ipovitaminosi K da malassorbimento, con perdita di funzione del fattore IX, X e della protrombina.

Inappropriati fenomeni di coagulazione intravasale ed esaurimento dei fattori : il fegato è il principale produttore anche dei fattori anticoagulanti, e la sua disfunzione biosintetica può determinarmi celle locali diminuzioni dei tono anticoagulativo basale, con conseguente microtrombosi disseminata ed ulteriore esaurimento dei già scarsi fattori emostatici.

Complicazione con trombocitopenia da sequestro : la degenerazione del parenchima epatico, nella maggior parte delle volte rappresentata dalla fibrosi, e quindi, dalla cirrosi, da alterazioni della sua irrorazione con sequestro delle piastrine circolanti in seni displastici e conseguente trombocitopenia aggravante il quadro di emofilia.

• Emofilie ipovitaminosi K : essendo la vitamina K fondamentale per la reazione, catalizzata dall'epossido reduttasi, di trasferimento del gruppo carbossilico agli acidi glutammici della sequenza Gal nelle proteasi pro coagulative, qualsiasi sua carenza può causare una carente attivazione di questi fattori, e quindi, una carente cascata coagulativa.

Fonti di vitamina K : questa vitamina, chiamata anche chinone, viene costantemente assorbita dagli alimenti grassi, vegetali o animali, come principale vitamina liposolubile grazie all'azione emulsionante della bile; e. oltre alla fonte alimentare, ve n'è una endogena sintetizzata continuamente dalla flora batterica intestinale tramite fermentazione dei composti organici; è molto difficile quindi trovare un'ipovitaminosi K da malassorbimento.

Neonato : i neonati possiedono il più alto fattore di rischio per l'ipovitaminosi K : essi, infatti , non possiedono ne flora batterica autosintetica, ne un pannicolo adiposo sufficiente ad immagazzinarla e neppure una dieta estremamente ricca dell'elemento (il latte è piuttosto povero di vitamina K); alla nascita, quindi, viene in genere effettuata una puntura di vitamina K al neonato.

Malassorbimento generalizzato : sono causate da sindromi che riducono la superficie di assorbimento dell'intestino crasso e tenue; come la resezione intestinale iatrogena, il morbo di Chron od il morbo celiaco.

Malassorbimento dei lipidi : sono tutte quelle patologie che riducono la quantità o la concentrazione della bile all'interno del duodeno; viene così a mancare l'emulsione del contenuto grasso, l'assorbimento delle componenti liposolubili, e quindi, l'assorbimento della vitamina K.

• Emofilie da aumento di consumo : qualsiasi patologia che aumenti in modo preponderante la coagulazione intravasale, attivando anche il meccanismo emostatico secondario (otre a quello primario), determina un aumento abnorme del consumo dei fattori coagulativi secondari causandone una successiva carenza e, quindi, una patologia emofilica.

CID o DIC : la coagulazione intravasale disseminata causa la formazione di trombi piastrinici con durata (vita media) sufficiente a triggerarmi il meccanismo dell'emostasi secondaria, con conseguente impoverimento dei fattori di coagulazione, oltre che di quelli trombotici, ed una doppia patologia, trombocitopenica ed emofilica.

Trombofilia o sovrabbondanza di emostasi secondaria : sono malattie caratterizzate dall'iperattività dell'emostasi secondaria, per ultra produzione o mutazione genica qualitativa o fattori esterni agenti sui suoi componenti, caratterizzata da un esagerata tendenza a formare tappi fibrinici trombo-embolici in seguito ad una stimolazione endoteliale lieve o ad una macerazione del sangue fisiologica.

Quadro sintomatologico caratteristico : tutte le malattie caratterizzate da trombofilia (con una differente gravità) possiedono un quadro clinico, costante, con aumento della probabilità di sviluppare fenomeni tromboembolici profondi presso il circolo venoso a bassa velocità, con conseguente possibile evoluzione in trombo-embolia polmonare.

Classificazione per fattori eziologici : i fattori eziologici responsabili di una trombofilia sono quelli già esposti nella triade di Virchow, dalla quale, tuttavia, ogni tipo differente di trombosi intravasale estrarrà un proprio agente eziologico fondamentale ed altri di tipo facilitante, ma non fondamentali.

Trombosi arteriose :

• Danno endoteliale : la principale causa di trombosi arteriosa, visto il costante apporto di fattori anticoagulativi e sequestro dei fattori procoagulativi eseguito dall'elevata velocità di flusso plasmatico, risiede semplicemente nel danno endoteliale da rottura di placca aterosclerotica.

Trombosi venosa :

• Stasi sanguigna : essendo il circolo venoso abbastanza lento e tendenzialmente ristagnate, si può avere un basso apporto e rinnovamento di fattori anticoagulanti come l'antitrombina III, la proteina C e la TFPI, favorendo un processo autonomo di avvio della coagulazione intrinseca; soprattutto in condizioni di allettamento e scarsa mobilità post-intervento chirurgico, dove alla stai sanguigna viene collegato il danno endoteliale.

• Ipercoagulabilità : è una condizione di aumentata tendenza plasmatica intrinseca a formare tappi di fibrina in presenza di fattori come stasi e danno endoteliale; determinata dall'aumentata azione dei fattori procoagulativi, dalla diminuita azione dei fattori anticoagulativi, o dalla scarsa sensibilità dei fattori procoagulativi all'inibizione da parte di quelli anticoagulativi.

Alterazioni acquisite della sintesi endocrina epatica : qualsiasi fattore che mi sposti la sintesi di proteine epatiche verso il corredo di fase acuta, aumentando il fibrinogeno ed i fattori procoagulativi e, diminuendo i fattori anticoagulativi, porterà a vari gradi di ipercoagulabilità (sempre a basso rischio) a seconda dell'intensità e della durata dell'alterazione.

Trombofilia per stati infiammatori cronici : come per le piastrine e gli stati trombotici, qualsiasi infiammazione cronica determina l'espressione delle proteine di fase acuta epatica, aumentando i fattori procoagulativi circolanti e limitando quelli anticoagulanti.

Trombofilia per terapia anticoncezionale estrogenica : la somministrazione di estrogeni per via orale finalizzati all'inibizione dell'ovulazione porta, in genere, all'aumento della produzione epatica di fattori procoagulativi ed alla diminuzione di quelli anticoagulanti, aumentando di 4 volte il rischio di trombosi venosa profonda.

Alterazioni genetiche dello stato coagulativo del plasma : sono una serie di mutazioni genetiche a i fattori procoagulativi o anticoagulanti, nella maggior parte dei casi asintomatiche, che possono divenire pericolose in seguito alla loro sommazione additiva con altri fattori protrombotici, endogeni o esogeni.

Aumento dei meccanismi procoagulativi - aumento della sintesi : patologia causata da una rara mutazione GOF sul promotore del gene per la protrombina, determinante un costitutivo aumento della sintesi della proteina, con l'innalzamento della sua concentrazione plasmatica di circa 1/3.

o Mutazione Padua : mutazione, scoperta da un professore di Padova, che aumenta l'attività protrombotica di un cofattore della coagulazione.

Diminuzione dei meccanismi anticoagulativi - diminuzione della sintesi : patologia causata dalla diminuita concentrazione ematica, e quindi funzione, dei meccanismi anticoagulanti - antitrombina III, proteina C o proteina S; questo per una o più mutazioni LOF che inibiscano, completamente o parzialmente, la loro sintesi epatica.

Diminuita azione dei fattori anticoagulanti su quelli procoagulativi : rosa di alterazioni qualitative geniche GOF caratterizzate da una ridotta attaccabilità dei fattori procoagulativi da parte di quelli anticoagulativi; tra queste, si annovera la comune alterazione missenso del fattore V di Leiden, che lo rende inattaccabile da parte della proteina C attivata, pur non modificandone la cinetica e l'attività, aumentando di 7 volte il rischio di trombosi venosa profonda.

Patologia del rene (da appunti di Mongillo)

IMPORTANZE DEL RENE : il rene è uno degli organi fondamentali per mantenere l'omeostasi di tutte le cellule del corpo, esso, infatti, regola e amministra l'equilibrio idro elettrolitico del fluido extracellulare, l'espulsione dei prodotti di scarto e la quantità di globuli rossi circolanti.

Regolazione dell'equilibrio elettrolitico (volume e concentrazione) : i

• Regolazione della concentrazione del sodio plasmatico
• Regolazione della quantità di acqua libera
• Regolazione della quantità di cationi inorganici - magnesio, calcio, potassio
• Regolazione della quantità di anioni inorganici - fosfati, solfati, cloro, bicarbonato

Espulsione delle sostanze di scarto :

• Espulsione dei cationi organici - prodotti della degradazione delle catecolamine, creatinina, farmaci
• Espulsioni degli anioni non volatili (acidi organici) - farmaci, acido urico, acido lattico, composti detossificati
• Espulsione dell'azoto ematico - urea proteica, ammoniaca

Azione endocrina renale :

• Regolazione dell'eritropoiesi - produzione di EPO
• Regolazione della pressione arteriosa - angiotensina II

DISFUNZIONI DEL RENE : le disfunzione del parenchima renale possono essere di due tipologie, a seconda della patogenesi e della velocità d'insorgenza dei sintomi clinici : insufficienza renale cronica ed insufficienza renale acuta.

Insufficienza renale acuta : è una patologia renale che vede una veloce degenerazione funzionale del tubulo renale prima e del glomerulo poi, per cause esogene o endogene acquisite, con un'inziale danno esclusivamente funzionale (senza intaccare la struttura funzionale) rapidamente terminante in un'alterazione strutturale necrotica/apoptotica permanente o semipermanente del parenchima renale, e quindi della sua funzione.

Insufficienza renale cronica : è una patologia renale caratterizzata da una progressiva ed irreversibile degenerazione dell'interstizio e del parenchima del glomerulo renale e del tubulo renale, progredente lentamente ed in modo piuttosto silente nella degenerazione funzionale di un sempre maggior numero di nefroni renali, sino ad esaurire totalmente la riserva renale funzionale, generando un fenotipo franco di insufficienza scompensata.

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA : (come spiegato da Mongillo)

Meccanismo pre-renale : rappresenta l meccanismo patogenetico più frequente d'insufficienza renale acuta - il 60% dei casi - caratterizzato inizialmente da una degenerazione funzionale della maggioranza dei nefroni, data da un calo pressorio del sangue delle arterie renali ben al di sotto del range di massimo compenso neuroendocrino - 80mmHg - evolventesi terminalmente in un aggravio della misfunzionalità nefronica, per degenerazione necrotica/apoptotica del parenchima tubulare - necrosi tubulare.

Cause eziologiche principali : qualsiasi fattore che mi possa abbassare la pressione di perfusione arteriosa presso le arterie renali.

• Occlusione parziale o totale delle arterie renali : aterosclerosi, tromboembolie renali, stenosi delle arterie renali, lesione delle arterie renali.
• Condizioni di grave abbassamento della pressione sistemica arteriosa : shock cardiogeno, shock ipovolemico, shock settico

Patogenesi fondamentale : la ipoperfusione dei nefroni renali possiede un decorso patologico caratterizzato da una degenerazione funzionale progressiva dei tubuli renali e dei glomeruli renali, sino a progredire ad una conclamata degenerazione strutturale-istologica del parenchima renale, durante la quale il quadro si complica con un'insufficienza acuta su meccanismo renale.

1. Quando la pressione delle arterie renali cala al di sotto del limite di massimo compenso si ha un calo, rapido, della pressione idrostatica del sangue nel glomerulo.

2. Si ha un calo della pressione netta di filtrazione della membrana glomerulare e, quindi, un calo netto della VGF

• Cala la clearance dell'acqua libera
• Cala la clearance dei soluti plasmatici : sodio, urea, potassio, ammoniaca

3. Cala la velocità di scorrimento dell'ultrafiltrato glomerulare attraverso i tubuli renali, al contempo cala la pressione idrostatica dei vasa recta, aumenta quindi il riassorbimento tubulare dei soluti.

• Cala la clearance dell'acqua libera
• Cala la clearance dei soluti plasmatici riassorbibili : sodio ed urea

Azione patogenetica prevalente nel tubulo renale prossimale : essendo il tubulo renale prossimale il principale attore del riassorbimento ureico e sodico, la riduzione dell'escrezione di queste sostanze ha determinante proprio nell'aberrante azione di questa porzione del nefrone.

Passaggio da IRA prerenale a renale : essendo l'IRA prerenale responsabile di un calo della perfusione sanguigna al tubulo renale, e quindi alla midollare del rene, ed in casi gravi anche al glomerulo renale, il mantenimento di questa situazione ischemica per più di 3 giorni può determinare un danno necrotico con degenerazione permanente del rene, e la transizione di un'IRA prerenale funzionale, ad un'IRA renale strutturale.

Meccanismo di mantenimento della vgf in ipovolemia - compenso : durante un'ipovolemia la VGF e quindi la purificazione del plasma, tenderebbe a diminuire per la diminuzione della pressione di irrorazione al livello dei capillari glomerulari; tuttavia, verrà apportata una reazione allostatica su due fronti - ortosimpatico e juxtaglomerulare - in grado di riportare la pressione di filtrazione a livelli normali, in modo da consentire un invariata clearance renale.

Risposta sul fronte ortosimpatico : vene propulsa dall'attivazione dei barocettori e/o dei chemocettori centrali o periferici, e determina una secrezione neuroumorale di catecolamine - noradrenalina - dai terminali autonomi glomerulari, in grado di determinare una vasocostrizione dell'arteriola efferente

Risposta sul fronte renale (juxtaglomerulare) : la risposta sul fronte juxtaglomerulare è triplice : sia una vasodilatazione dell'arteriola afferente , sia una vasocostrizione dell'arteriola efferente, sia un aumento della pressione arteriosa sistemica; tali risposte aumentano (tutte quante e senza distinzioni) la pressione di filtrazione glomerulare.

• Vasocostrizione dell'arteriola efferente : avviene sempre a carico delle cellule mesangiali ma con due vie differenti :

Attivazione del sistema RAAS : la produzione di renina da parte dell'apparato juxtaglomerulare determina l'attivazione dell'angiotensinogeno circolante in Angiotensina II; questo agisce vasocostringendo l'arteriola efferente.

Attivazione intrinseca del mesangio : il mesangio, una volta attivato dalla macula densa, attua esso stesso una risposta miogena di vasocostrizione sulla arteriola efferente.

• Vasodilatazione della arteriola afferente : la produzione di mediatori infiammatori lipidici da parte del mesangio vascolare dell'arteriola afferente - prostaglandine PGE2, PGI - provoca la sua dilatazione, con conseguente aumento del sangue in ingresso nel glomerulo ed aumento della pressione di filtrazione.

• Aumento della pressione arteriosa sistemica : sempre per l'attivazione del sistema RAAS, con produzione di angiotensina I e angiotensina II, viene aumentata la vasocostrizione delle arteriole di tutto il corpo, con conseguente aumento della pressione sistemica.

Range massimo di tamponamento del sistema : il sistema può tamponare una diminuzione massima della pressione di perfusione sino a 80mmhg, dopo la quale non è più possibilità di recuperare la situazione.

• Motivazione molecolare del massimo range di tamponamento : oltre ad un certo valore d'ipotensione al livello del capillare del glomerulo renale è le cellule endoteliali non sono più in grado di secernere prostaglandine vasodilatatrici dell'arteriola afferente.

Recupero con aumento della perfusione glomerulare : essendo l'IRA una patologia essenzialmente funzionale del rene, ovvero condizionata da cause esterne ad esso, ogni metodo iatrogeno o fisiologico che mi restituisca la normale pressione di perfusione glomerulare di 60mmHg mi permette il recupero completo, dopo un breve periodo di stunning, della funzionalità renale.

Periodo di stunning : come per il recupero della funzionalità miocardica contrattile dopo un evento ischemico transitorio, anche il parenchima renale possiede un periodo obbligatorio di attesa prima di poter recuperare la sua piena funzionalità; durante questo periodo, infatti, le cellule utilizzano appieno il nuovo flusso di ossigeno per riparare la propria struttura e ristabilire la propria omeostasi.

Meccanismo renale : meccanismo patogenetico moderatamente comune d'insufficienza renale, caratterizzato da una progressiva degenerazione morfo-funzionale di un numero sempre più elevato di nefroni, per un danneggiamento necrotico/apoptotico sia dei tubuli, che delle membrane di filtrazione glomerulare, per cause prerenali prolungate o per cause citotossiche esogene.

Determinante della gravità sintomatologica : la sindrome da insufficienza renale acuta è tanto più grave quanto sarà la percentuale di glomeruli renali disfunzionanti e degenerati, sino a terminare in quadri di franca e scompensata attività renale con citotossicità a quasi tutti i parenchimi (con prevalenza cerebrale).

Meccanismi patogenetici :

Degenerazione della membrana glomerulare :

• Glomerulonefriti infettive o autoimmuni
• Febbri emorragiche

Degenerazione dell'epitelio tubulare :

• Necrosi tubulare acuta tossica
• Necrosi tubulare acuta ischemica

Meccanismo patogenetico della necrosi tubulare ischemica : il mantenimento della condizione di IRA prerenale per più di 3 giorni, essendo essa responsabile di un calo della perfusione sanguigna alla midollare del rene, specialmente presso l'ansa di henle, già soggetta a numerosi fattori di rischio ischemico, può determinare un danno necrotico con degenerazione permanente del rene su due fronti differenti - danno endoteliale autosostenuto e danno morfo-funzionale dell'epitelio tubulare - quindi, la transizione di un'IRA prerenale funzionale, ad un'IRA renale.

Danno autosostenuto dell'endotelio dei vasa recta : data l'elevata tendenza ischemica fisiologica dei vasa recta, una ipossia prolungata conseguente ad IRA prerenale può determinarmi un iniziale degenerazione endoteliale, con viluppo di un quadro flogistico-edematoso e mantenimento della condizione necrotica ischemica :























Disfunzione tubulare per necrosi ischemica acuta : l'estrema sensibilità dell'interstizio midollare e dell'epitelio tubulare alla necrosi da ipossia/ischemia, sommata alla sua elevata vulnerabilità ipossica a danni citotossici da tossine (normalmente escrete) concentrate nella preurina (dalla scarsa attività del tubulo stesso) determina una perdita netta di cellule tubulari, per necrosi o apoptosi, con loro distacco dalla lamina basale ed aggravio ulteriore dell'insufficienza nefronica per ostruzione deli dotti collettori - cilindri renali.

• Perdita netta di cellule tubulari : il mantenimento dello stato ipossico/ischemico, unito alla secrezione di citochine citotossiche proinfiammatorie primarie dall'epitelio sofferente e dall'endotelio sottostante, determina una necrosi diretta e continua delle cellule tubulari con un lo distacco dalla lamina basale e caduta nel tubulo a formare i cilindri renali.

• Ridotta funzionalità di trasporto ionico : siccome la carenza di ossigeno causa una severa crisi bioenergetica nelle cellule tubulari, e siccome la stimolazione ipossica determina la liberazione in membrana di serin-proteasi in grado di degradare le ancore spectriniche delle Na/K ATPasi basolaterali, facendole diffondere per tutta la membrana con perdita di polarizzazione funzionale delle cellule, si avrà una diminuita capacità tubulare di riassorbimento e di secrezione attiva dei soluti e dell'acqua.

• Cilindri renali e disfunzione nefronica : quando di formano concrezioni solide all'interno del tubulo renale - cilindri renali - capaci di ostruire il flusso in uscita di preurina, aumentando la pressione idrostatica della capsula glomerulare e diminuendo la pressione netta di filtrazione a cavallo della membrana filtratoria, si ha una diminuzione della VGF che limita la capacità di purificazione del plasma.

Fattori di maggiore suscettibilità al danno ischemico dell'epitelio tubulare : soprattutto al livello delle porzioni ascendenti e discendenti dell'ansa di Henle l'epitelio tubulare e l'endotelio vascolare sono estremamente sensibili al danno ischemico; questo per 3 fattori di rischio differenti :

Perfusione fisiologica dei vasa recta : i vasa recta, per la loro struttura, percepiscono normalmente solo il 10% della perfusione renale, partendo svantaggiati in una eventuale ischemia renale.

Resistenza glicolitica all'ipossia : le cellule dell'epitelio tubulare possiedono una ridotta abilità nello shiftare il proprio metabolismo da quello aerobio a quello anaerobio lattacido; questo per la loro intrinseca tendenza ad esprimere PARP, ossia enzimi di riparo del DNA, piuttosto che attivare la risposa HIF1 di aumento della glicolisi durante la sofferenza ischemica.

Perdita di ossigeno dalla arteriola recta : essendo i vasa recta ottimizzati nel retro diffondere i soluti percepiti dall'ansa di Henle nell'arteriola discendente all'interno della vena ascendente, per concentrare maggiormente l'urina, sono soggetti una discreta perdita di ossigeno secondaria allo stesso fenomeno di shunt diffusivo artero-venoso (per la vicinanza tra vene ed arterie) non permettendo alla midollare di trattenere tutto l'ossigeno arterioso giungente; questo la rende molto più suscettibile a fenomeni ipossici.

Integrità della lamina basale e ripopolamento cellulare del tubulo renale : l'integrità della lamina basale, dopo un evento di necrosi tubulare acuta, è fondamentale per catalizzare e guidare la migrazione e l'insediamento delle nuove cellule staminali tubulari originate dalla de-differenziazione di quelle precedenti (anche se non è ancora del tutto certa la possibilità rigenerativa intrinseca dell'epitelio tubulare)

Meccanismo post-renale : meccanismo patogenetico responsabile della minoranza delle insufficienze renali, caratterizzato da un'iniziale e massiva insufficienza nella produzione di VGF da parte del glomeruli renali, causato da una riduzione del gap pressorio plasma-preurina per un aumentata pressione dell'ultra-filtrato glomerulare, raggiunta nel tubulo per l'ostruzione postrenale del flusso di urina nelle vie escretrici.

Cause eziologiche :

• Calcoli renali
• Stenosi degli ureteri e dell'uretra (prostatite)
• Vescica neurogena.

Segni e sintomi :

Fisiopatogenesi

• Ridotta filtrazione glomerulare : uremia, uricemia, iperazotemia

• Ridotto riassorbimento tubulare : ipocalcemia, poliuria

• Ridotta secrezione tubulare : iperkaliemia, ipefosfatemia

Sintomatologia e segni clinici :

Fase iniziale :

• Oliguria - anuria : non si ha la VGF, riduzione della diuresi a meno di 500ml giorno.

Fase conclamata ingravescente :

• Oliguria
• Iperazotemia

Sindrome neurotossica : si ha una neurotossicità con alterazioni dello stato di vigilanza, perdita di coscienza, coma e morte per il progressivo e duraturo accumulo di urea e ammoniaca nel plasma sanguigno.

• Edema : si ha per una aumento della natremia e della ritenzione idrica

Sindrome cardio-renale o reno-cardiaca : è più specifica dell'insufficienza renale cronica, ma per una acuta può sopraggiungere più rapidamente; è caratterizzata dalla perdita, per apoptosi, ci cardiomiociti in seguito all'aumento eccessivo del precarico, e quindi dello sforzo cardiaco, per aumento della volemia in seguito a ritenzione idrica.

Fase rigenerazione e normalizzazione della funzione tubulare :

• Poliuria : principalmente per il ritorno della piena funzionalità filtrante della membrana glomerulare senza, tuttavia, il ritorno della capacità riassorbente del tubulo renale, che per il processo di stunning o rigenerazione attiva non può ancora svolgere la propria azione..

Metodi d'indagine generali e specifici :

Valutazione della funzionalità filtrante del rene :

• Livello di elettroliti plasmatici : Na, K, Ca, Mg, HCO3
• Livello del pH plasmatico
• Livello della pCO2 plasmatica
• Livello si saturazione dell'HB
• Livello dell'azoto uremico : l'urea è filtrata attivamente dal glomerulo e riassorbita lungo tutto il tubulo del nefrone; è informativa per il livello d'insufficienza renale poiché, in caso si calo della pressione di perfusione glomerulare, si ha sia un calo della sua filtrazione per riduzione della VGF, sia un aumento del suo riassorbimento per riduzione del flusso di preurina.
• Livello della creatinina nell'urina : la creatinina viene prodotta in modo pressoché costante (in quasi tutti gli uomini= dal metabolismo delle proteine, e viene escreta sia tramite la sua filtrazione glomerulare, sia tramite una minima secrezione tubulare, tuttavia, non è per nulla riassorbita; il suo livello urico, quindi, è informativo per il livello d'insufficienza renale grave poiché, una riduzione uguale o maggiore del 50% della VGF causa un accumulo renale della creatinina.

Valutazione microscopica dell'origine di una insufficienza acuta su base renale :

Cilindri urinari come metodo di diagnosi : siccome i cilindri urinar so formano dalla perdita infiammatoria di materiale nel tubulo renale dall'epitelio tubulare, e siccome la composizione del materiale perso varia a seconda della patologia, allora, a seconda della composizione dei cilindri urinari è possibile diagnosticare la causa di sindrome renale.

ES : pielonefrite da batteri piogeni
Siccome durante la pielonefrite si ha l'ingresso all'interno del tubulo di macrofagi o polimorfonucleati, assieme ad essudato infettivo (a volte purulento) si potrà riconoscere tale stato osservando nel sedimento urinario cilindri con leucociti e batteri.

• Cilindri cerei : sono dei cilindri semplici formati da una matrice di proteine sieriche e presenti nell'insufficienza acuta avanzata.
• Cilindri epiteliali : matrice variamente ricolma di cellule cilindriche tubulari, patognomica di glomerulonefriti necrosi tubulari acute, e sindromi nefrosiche.
• Cilindri granulosi : matrice con gocce proteiche provenienti dai tubuli in qualsiasi nefrite che provochi sofferenza e danneggiamento dei tubuli.

ACUTE KIDNEY INJURY (come spiegato dal Robbins)

Sindromi da IKA : le sindromi da Acute Kidney Injure possono suddividersi in due grandi famiglie, quelle con coinvolgimento tubulare o necrosi tubulari acute (NTA) e quelle con coinvolgimento essenzialmente glomerulare o glomerulonefriti o sindromi nefritiche; entrambi le sindromi sono caratterizzate da una veloce degenerazione della funzione renale (tubulare, glomerulare o entrambe)

Sindromi renali con NTA : l'IKA con NTA si può considerare come una disfunzione essenzialmente di tipo tubulare o necrosi tubulare acuta, con due esiti principali, entrambi possedenti una fisiopatogenesi quasi interamente incentrata sulla disfunzione tubulare :

NTA non oligurica (necrosi tubulare acuta) anche detta nefrite tubulo interstiziale: è una NTA non associata a IKA (impropriamente IKA poiché non ho azoturia e oliguria) associata a poliuria visto il mantenimento della VGF ma l'abolizione del riassorbimento tubulare; questa sindrome caratterizza il 50% dei casi di IKA ed è causata dalla necrosi non ischemica dei tubuli renali dovuta ad accumulo di molecole tossiche (principalmente nel tubulo prossimale e porzione discendente spessa dell'ansa di Henle poiché possedente una più elevata concentrazione ed attività dei trasportatori) e non da cause prerenali.

• Mezzi di contrasto
• Molecole tossiche antibiotiche
• Metalli pesanti
• Tetracloruro di carbonio o glicole etilenico

Sintomatologie tipiche : escludendo un successivo coinvolgimento glomerulosclerotico da perdita ed ipercarico dei nefroni rimanenti (in seguito ai processi di compenso) si avranno sintomatologie acute di insufficienza funzionale tubulare quali :

• Insufficiente concentrazione delle urine : quindi poliuria, isostenuria, iponatremia e ipovolemia
• Insufficiente secrezione di cationi : quindi iperkaliemia con rischio aritmico, elevate concentrazione di tossine uremiche organicate
• Insufficiente secrezione di anioni : quindi iperfosfatemia, elevata concentrazione di tossine uremiche organicate
• Insufficiente recupero di bicarbonato : acidosi da tubulo prossimale senza gap anionico
• Insufficiente secrezione di idrogenioni e insufficiente produzione di NH3 : acidosi da tubulo distale con gap anionico

NTA oligurica o IKA propriamente detto ischemico : è un NTA associata a IKA poiché è determinata da un'iniziale riduzione della pressione di perfusione del glomerulo renale, con conseguente 3 fasi ben distinte e transizione da IKA prerenale a IKA renale ischemica; questa NTA possiede oliguria e azoturia per via A (alto riassorbimento glomerulare da Angiotensina II-aldosterone) B (Bassa VGF da bassa Pa e riassorbimento tubulare da bassa velocità) C (bassa Pa VGF da feedback tubulo glomerulare); la necrosi è concentrata nelle porzioni dell'ansa di Henle midollari poiché maggiormente soggette a ischemia.

a. La bassa Pa renale, al di sotto di 80mmHg
a. determina una ridotta VGF
b. l'ipossia del mesangio e dell'endotelio
c. perdita della produzione di PGI e NO
d. bassa VGF
e. Angiotensina II alta e alto aldosterone
f. Vasocostrizione efferente
g. Ischemia tubulare
h. Basso flusso tubulare

Bassa VGF (oliguria, ipernatremia, ritenzione idrica, iperfosfatemia, iperuremia, ipercreatininemia)

Iniziale riassorbimento di sodio e urea per basso flusso e aldosterone

Parziale perdita della funzione secretiva del tubulo prossimale (iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia)

b. Perdita della polarità funzionale (ancora di spectrina) dei tubuli prossimali e distali.
a. Minore riassorbimento di sodio prossimale
b. Maggiore sodio tubulare distale
c. Feedback tubulo glomerulare ATPergico con vasocostrizione afferente
d. Abolizione del flusso glomerulare
e. Ischemia glomerulare con edema infiammatorio
f. Vasocostrizione miogena infiammatoria del mesangio e compressione edematosa glomerulo
g. Molto bassa VGF
h. Ischemia tubulare necrotica.
i. Perdita dell'epitelio tubulare.
j. Otturazione del flusso distale con cilindri renali.
k. Traslazione del poco filtrato tutto nell'interstizio (per perdita dell'isolamento epiteliale tubulare)
l. Maggiore edema interstiziale (coadiuvando l'infiammazione) e necrosi.

VGF bassissima (anuria, ritenzione idrica, iperazotemia, iperfosfatemia, tossine uremiche, ipercreatininemia)

Riassorbimento non tubulare e passivo di acqua, sodio, tossine e urea nel sangue.

Perdita totale della funzione di riassorbimento e secrezione tubulare (iperkaliemia, con ipercalcemia e calcificazioni metastatiche, iperfosfatemia)

Fattore eziogenico esemplare :

• Sindrome da schiacciamento : è una sindrome causata dallo schiacciamento ischemico, per lungo tempo (più di 9 ore) del tessuto muscolare scheletrico di un arto; questo determina due importanti fattori di rischio per l'IKA : una ipotensione in seguito ad infiammazione sistemica per liberazione di DAMPs in circolo ed una liberazione di mioglobina in circolo in grado di danneggiare un tubulo già indebolito dall'ischemia; si avrà quindi una collaborazione di due fattori patogenetici nella generazione di un quadro patologico da IKA renale acuto e, talvolta, mortale rapidamente.
• Rabdomiolisi da ipertermia maligna : anche in questo caso si ha un aumento della vasodilatazione periferica con shock distributivo ed un effetto tossico sul tubulo renale catalizzato dalla mioglobinemia secondaria alla rabdomiolisi.

Sindromi nefritiche : le sindromi nefritiche sono delle patologie che vedono una acuta riduzione della VGF con o senza lieve proteinuria, ma sempre con marcata azoturia, per degenerazioni infiammatorie del glomerulo e della slitta di filtrazione glomerulare; queste possono essere glomerulonefriti semplici oppure glomerulonefriti a rapida progressione (ossia rapidamente mortali nell'arco di poche ore)

Patogenesi : al patogenesi è essenzialmente immunologico-infiammatoria, e più viene richiamata immunità acuta più la progressione della glomerulonefrite si avvicina a quella a rapida progressione con elevata mortalità; in ogni situazione si ha :

a. La noxa immunostimolante si deposita solitamente nell'interstizio del glomerulo, ossia nella membrana basale glomerulare, stimolando a volte una destabilizzazione ed una lesione iniziale dell'endotelio e dei podociti con liberazione di DAMPs ulteriori.
b. I DAMPs e la noxa immunostimolante (es immunocomplessi) permette il richiamo delle cellule dell'immunità acuta e adattativa, a volte questo richiamo è mediato dalla formazione di complessi del complemento nella membrana basale.
c. Le cellule dell'immunità si infiltrano nel glomerulo nella lamina basale e proliferano ispessendo la lamina basale, creando semilune nel glomerulo e collassandone i vasi - diminuisce la filtrazione e la VGF.
d. La produzione di mediatori infiammatori ed ossidanti stimola ulteriore infiammazione ed edema e la degenerazione dell'endotelio, della lamina basale e dei podociti, con proteinuria (non alta da sindrome nefrosica) e ulteriore infiammazione.
e. La proteinuria da ialinosi nella capsula del Bowman, quindi ulteriore otturazione e riduzione della VGF, mentre la proliferazione del mesangio, attivato dall'infiammazione, e delle cellule della difesa immunitaria forma semilune che collassano i capillari glomerulari e otturano il glomerulo riducendo definitivamente la VGF
f. L'immunità adattativa, in seguito, potrà stimolare fibrosi permanente con glomerulosclerosi obliterativa non reversibile.

Caratteristiche : problemi di VGF con bassa proteinuria, azoturia, tossine uremiche ed ipertensione massiva; la funzione tubulare è mantenuta prima che la proteinuria causi tubulosclerosi.

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA (come spiegata dal Mongillo) : fenomeno originato e mantenuto, nella maggioranza delle volte, dal proseguo delle cause eziologiche di un'insufficienza renale acuta, nel quale, tuttavia, il meccanismo patogenetico di danno renale è abbastanza lieve ma duraturo da causare una lenta ma costante perdita di nefroni funzionali dal parenchima renale "meccanismo un nefrone alla volta" esaurendo progressivamente la riserva funzionale di compensazione renale, sino all'insufficienza renale scompensata con fenotipo clinico evidente.

PATOGENESI GENERALIZZATA DELLA INSUFFICIENZA CRONICA : il processo patogenetico causa la lenta degenerazione permanente e morfo-funzionale dei nefroni rimanenti tramite un primo processo che distrugge direttamente i nefroni, andandone a diminuire la popolazione funzionale rimanente, e un secondo processo compensatorio che causa inizialmente ipertrofia e secondariamente nefrosclerosi - cicatrizzazione dell'interstizio - sia delle membrane glomerulari - glomerulosclerosi - sia dell'epitelio e dell'interstizio midollare - tubulosclerosi- determinando l'esaurimento della riserva funzionale.

Nefrosclerosi : processo fibrotico cicatriziale propulso dallo stimolo compensatorio dell'ipertrofia nefronica da sovraccarico che, tramite l'induzione di sofferenza e di uno stato infiammatorio nelle cellule parenchimali ed interstiziali permette di attivare sia una maggiore deposizione di collagene, migrazione e moltiplicazione dei fibroblasti e del mesangio nell'interstizio, sia un richiamo di cellule immunitarie attivate che auto mantengono l'infiammazione, occupando spazio e stimolando ulteriore fibrosi; si avrà, quindi, un quadro di inspessimento della lamina basale glomerulare - glomerulosclerosi, dell'interstizio tubulare - tubulosclerosi ed un riempimento fibrotico-infiammatorio della capsula do Bowman - ipertrofia nefronica.

Auto mantenimento della degenerazione nefronica : l'insufficienza renale è un meccanismo di tipo continuativa di tipo irrefrenabile; dopo che la riserva nefronica renale scende al di sotto del 50% si avrà un sovraccarico dei nefroni rimanenti ed una loro conseguente lenta degenerazione morfo-funzionale, destinata ad aumentare progressivamente di velocità.

Meccanismo ipertensivo : meccanismo patogenetico avviato dall'aumento della pressione nell'arteria renale, per aumento della pressione sistemica o stenosi nella vena renale, caratterizzato da un'inziale ipertrofia del glomerulo, per stretching dei propri capillari, un secondario danno dilatativo-flogistico della stessa membrana glomerulare - sclerosi glomerulare - ed una terziaria sclerosi ischemica del tubulo renale - tubulosclerosi - per attivazione dei sistemi di cicatrizzazione; questo porta sia ad una riduzione della funzionalità glomerulare, sia di quella del tubulo renale.

Meccanismo di danno ipertensivo glomerulare :

1. Aumento dello stiramento dei vasi glomerulari
2. Compenso con vasocostrizione mesangiale dell'arteriola afferente e vasodilatazione della efferente.
3. Adattamento renale per cronicizzazione dell'elevato tasso pressorio arterioso con rilassamento dell'arteriola afferente ed aumento della pressione capillare glomerulare.

Adattamento renale a condizioni pressorie maggiorate : il rene considera come nuova pressione sistemica "normale" quella nuova e aumentata, agendo per mantenerla in ogni situazione.

4. Danneggiamento del mesangio con ulteriore inibizione della sua capacità di limitare la pressione nei capillari glomerulari
5. Danneggiamento dei processi podocitari e morte dei podociti con danneggiamento della slitta di filtrazione.

Slitta podocitaria selettiva di filtrazione glomerulare : le cariche negative del glicocalice presente sulla superficie cellulare dei processi podocitari permette di creare un filtro selettivo in grado di ostacolare il passaggio, e quindi la fuoriuscita, della maggior parte delle proteine plasmatiche, tutte caratterizzate da una carica negativa.

1. Poliuria per aumento della VGF in seguito all'ampliamento della tensione colloido-osmotica della preurina per via della sua aumenta concentrazione proteica.
2. Stimolazione infiammatoria cronica per la sofferenza e la degenerazione delle cellule mesangiali e podocitiche.
3. Reclutamento di cellule interstiziali, infiammatorie e ipertrofia secretagoga fibrotica del mesangio
4. Sclerosi fibrosa della membrana filtratoria del glomerulo con ipertrofia di tutta la struttura
5. Oliguria e diminuzione della VGF ossia della filtrazione e purificazione del plasma

Meccanismo di danno ischemico tubulare :

1. Ischemia duratura (iniziale) dell'interstizio e delle cellule del tubulo renale per via della vasocostrizione compensativa dell'arteriola afferente, da parte del mesangio a monte.
2. Aumentata richiesta metabolica delle cellule tubulari per il loro accentuato carico in seguito a poliuria per ampliata proteinuria.
3. Necrosi cronica dell'epitelio tubulare con distacco e perdita delle cellule nel tubulo renale.
4. Stimolazione infiammatoria cronica del richiamo di cellule infiammatorie e di deposizione di matrice fibrosa, con ipertrofia delle cellule interstiziali
5. Inspessimento sclerotico dell'interstizio con ulteriore danneggiamento della funzione e della struttura delle cellule tubulari.
6. Diminuzione dell'azione di secrezione e riassorbimento tubulare della preurina

Patogenesi da diabete : il principale effetto eziologico del diabete sull'integrità dei nefroni si basa sulla produzione di AGE plasmatici circolanti che effettuano, in primo luogo, un danno da glomerulosclerosi su due fronti : danneggiamento diretto intracellulare e danneggiamento da stretching ipertrofico da stimolazione mesangiale per flogosi cronica, e danno secondario tubulare per ischemia e sovraccarico poliurico

Cinetica di creazione degli AGE (Es: emoglobina glicata) : gli advanced glicosilation end-products - AGE - non sono frutto di una reazione enzimatica, bensì, di una reazione spontanea che avviene nel plasma di ogni individuo con cinetica linearmente dipendente dalla glicemia plasmatica; questa reazione, quindi, non avendo alcuna soglia minima d'attivazione, è tanto più grave quanto più grave è lo stato diabetico del paziente

Ruoli patogenetici degli AGE : gli AGE non si comportano come le proteine originarie dalle quali derivano, tuttavia, a seconda della loro forma e della loro dimensione possiedono degli uguali meccanismi patogenetici in grado di esercitare un ruolo di tipo citotossico.

• Stimolazione infiammatoria RAGE : gli AGE sono riconosciuti dall'endotelio e da tutte le cellule della difesa immunitaria di tipo innato - macrofagi, APC e polimorfonucleati - come DAMPs utilizzando specifici recettori di tipo scravenger - recettori RAGE - fungenti, normalmente, per il riconoscimento dei formil-peptidi di origine batterica e, per questo motivo, in grado di attivare la secrezione di citochine proinfiammatorie primarie e di fattori di fibrosi interstiziale pel le cellule mesenchimali (mesangio e fibroblasti interstiziali)

• Danno intracellulare ossidativo : gli AGE intracellulari posso andare ad interagire con il meccanismo enzimatico di stoccaggio e trasporto delle specie ossidanti, promuovendo la formazione citosolica di ROS e NO in grado di danneggiare direttamente la cellula ed i suoi componenti interni - azione necrotico/apoptotica - o di stimolarne la sua attivazione fitogena ed ipertrofica compensatoria - azione iperplastica/ipertrofica - azione preferenzialmente effettuata sulle cellule mesenchimali del mesangio glomerulare o dell'interstizio midollare.

• Modificano cinetica proteica : in quasi tutti gli ambienti, sia intracellulari che extracellulari, ed in quasi tutti i tessuti, gli AGE sono in grado di complessarsi ed interagire con una grande moltitudine di proteine andandone a modificare, permanentemente o transitoriamente, la funzionalità fisiologica e facendone acquisire, a volte, una di nuova.

Causa duplice della glomerulo-sclerosi : il danno alla slitta di filtrazione podocitaria avviene secondo due meccanismi additivi, il primo riguarda l'azione citotossica-infiammatoria degli AGE sui podociti stessi, la seconda riguarda la lesione meccanica degli stessi secondaria all'ipertrofia flogistica del mesangio; si ha quindi una perdita di selettività del filtro glomerulare, con proteinuria e glicuria.

• Differenza con la lesione da ipertensione : mentre la lesione ipertensiva determinava prevalentemente una degenerazione della slitta di filtrazione per morte dei podociti, la degenerazione diabetica comporta preferenzialmente una degenerazione per perdita di processi podocitari.

Azione citotossica degli AGE sui podociti :

• Gli AGE penetrano nei podociti
• Gli AGE causano un danno per produzione di ROS/NO e per interazione funzionale con le altre proteine citosoliche.
• Sofferenza dei podociti e ritrazione dei processi di filtrazione, o morte delle cellule epiteliali.

Azione ipertrofico-sclerotica sul glomerulo :

• Gli AGE stimolano i recettori RAGE delle cellule endoteliali, facendole slittare a proflogistiche.
• Reclutamento delle cellule macrofagiche che penetrano all'interno del mesangio glomerulare.
• Attivazione delle cellule macrofagiche tramute stimolazione dei recettori RAGE.
• Secrezione di mediatori proinfiammatori quali citochine IL-1beta, TNFalfa e IL-6 e di chemochine mediando sia ulteriore danno citotossico ai podociti, sia ulteriore reclutamento di cellule infiammatorie.
• Secrezione di mediatori fitogeni secretagoghi per le cellule mesenchimali - FGF, PDGF, e TGFbeta
• Attivazione delle cellule mesenchimali che acquistano fenotipo moltiplicativo, ipertrofico e secernente.
• Ipertrofia del mesangio glomerulare.
• Stretching dei podociti, con un danneggiamento dei processi ed una perdita netta per morte cellulare.
• Sclerosi con inspessimento fibroso della lamina basale filtrane.
• Diminuzione della selettività con passaggio di più glucosio e proteine e poliuria.

Cause della tubulo-sclerosi : danno progressivo all'epitelio tubulare tramite tre meccanismi differenti : un'ischemia della midollare del rene, per inspessimento fibrotico dell'interstizio e per vasocostrizione glomerulare, ed un sovraccarico delle cellule tubulari per poliuria da glomerulosclerosi.

Ischemia da vasocostrizione glomerulare :

1. Si ha la produzione di prostanoidi, agenti sull'arteriola afferente, e di angiotensina II (per la disfunzione infiammatoria della macula densa) vasocostringenti l'arteriola efferente.
2. Si ha un aumento della VGF e quindi del volume della preurina.
3. Si ha un'ischemia conclamata all'epitelio tubulare, soprattutto dell'ansa di Henle, con iniziale perdita proinfiammatoria necrotica delle cellule tubulari.
4. Lo stato infiammatorio promosso dagli AGE nell'urina e dalla necrosi tubulare determina una fibrosi flogistica dell'interstizio midollare.
5. l'ipertrofia infiammatoria interstiziale determina uno strozzamento dei vasa recta con un ulteriore ischemia.
6. La necrosi e la tubulosclerosi infiammatoria determina una riduzione della funzione tubulare di riassorbimento.

Sovraccarico del tubulo di tipo metabolico :

1. La poliuria determinata dalla proteinuria e dalla glicuria causa un aumento della preurina tubulare.
2. Il metabolismo delle cellule tubulari aumenta in condizioni ischemiche.
3. Aumenta la sofferenza e la morte delle cellule tubulari, con tubulosclerosi.

Compenso funzionale del rene "riserva funzionale" : il rene possiede molti glomeruli ed un'importante capacità compensatoria : quando si ha la degenerazione funzionale di alcuni glomeruli renali, infatti, per cause non note avviene un sovraccarico filtratorio ed idrostatico - ipertrofia - dei glomeruli e dei tubuli renali nei nefroni rimanenti, in modo da mantenere la funzionalità renale ad uno stadio costante; tuttavia, quando la compensazione è troppo durevole si potrà avviare un processo di sclerosi degenerativa anche dei nefroni rimanenti, con riduzione della capacità compensatoria.

SEGNI LABORATORISTICI PER VALUTARE L'INSUFFICIENZA RENALE :

Creatinina ureica e uremia : come per l'insufficienza renale acuta si può misurare la funzionalità renale residua in base al livello di escrezione, esemplificante quello di filtrazione glomerulare e (per l'urea) di non riassorbimento tubulare, sia della creatinina plasmatica, sia della urea plasmatica.

Vi sono vari stadi di progressione della IRC (secondo le slide del Mongillo)

• Stadio di riserva funzionale ridotta : riduzione della VGF > 50% non si ha variazione dei parametri
• Insufficienza renale compensata : riduzione della VGF 50-15% cominciano a comparire i primi segni dell'insufficienza, con una produzione di filtrato glomerulare di soli 20ml/min; si ha un lieve aumento dell'uremia e diminuzione della creatinuria
• Insufficienza renale avanzata : riduzione della VGF 15-5% si ha iperazotemia, anemia e squilibri elettrolitici per isostenuria (incapacità di concentrare le urine) con insufficienza renale acuta ad ogni piccola disfunzione renale - febbre, lieve ipotensione.
• Uremia : riduzione della VGF < 5% : stadio immediatamente prima della morte dell'individuo, caratterizzato da neuropatie, encefalopatie, versamenti pleurici, sindrome nefrosica.

Vari stadi di progressione della IRC secondo l'Harrison :
• Ridotta funzionalità renale : VGF del 100-90% compensa benissimo, poliuria e proteinuria - malattia renale cronica.
• Danno renale lieve : VGF del 89-60% il rene comincia ad avere difficoltà nel mantenere il calcio, poliuria minore - malattia renale cronica
• Insufficienza renale lieve : VGF del 59-30 % il rene non filtra più bene - oliguria, azoturia, fosfaturia, ipertensione - insufficienza renale
• Insufficienza renale moderata : VGF da 29 a 15% il rene peggiora la sintomatologia sopra elencata
• Insufficienza renale grave : VGF inferiore al 15% si ha uremia, sintomatologia gravissima con tossicità da tossine uremiche, ipertensione

Uremia : è una condizione citotossica di concentrazione di azoto ureico nel plasma, caratterizzane il quadro terminale d'insufficienza renale cronica, influenzante la funzionalità e la vitalità delle cellule di quasi tutti i parenchimi del corpo umano

CONSEGUENZE DI IRC
Sia per cause ipertensive o per diabete o per danno acuto non risolto correttamente, l'insufficienza renale cronica porta ad una riduzione del numero di nefroni attivi sino ad esaurire completamente la riserva renale (il soggetto utilizza pochi nefroni e pure male) causando dei sintomi lentamente ingravescenti.
• Alterazione dell'equilibrio del ricambio idrico : durante la riparazione del danno renale il rene è in grado fi filtrare le sostanze tossiche dal plasma, ma non è più in grado di concentrare l'urina (come nell'insufficienza renale acuta) che diverrà uguale all'ultrafiltrato glomerulare (o pre-urina); quindi, nel caso dell'insufficienza renale cronica, avrò una funzione escretoria alterata e, se ciò determinasse anche ipovolemia, avrei vasocostrizione delle arteriole del glomerulo con ulteriore ischemia (e disfunzione) della midollare del rene (l'ipovolemia conduce sempre ad un certo grado d'ischemia nella midollare del rene)
• Sodio : pochi nefroni funzionanti sono già sufficienti a regolare il riassorbimento del sodio nel rene, ma se la malattia è estesa, e mi coinvolge anche il tubulo distale (nonostante il sodio venga riassorbito dal tubulo prossimale, ne permane una discreta quantità nel tubulo distale riassorbibile con meccanismi aldosterone-dipendenti) non si avrà più risposta renale all'aldosterone; ho quindi una costante perdita di una porzione di sodio in modo non regolato.
• Potassio : sempre per il danneggiamento del tubulo distale diminuirà l'escrezione tubulare del potassio con un iperpotassiemia o iperkaliemia.
• Carenza di calcio : siccome la conversione della vitamina D nel suo prodotto attivo avviene principalmente nel rene, un danno ai nefroni, che non rispondono e non secernono più PTH, determina sia un calo di calcio dal plasma, sia un calo della stimolazione dell'assorbimento del calcio nelle cellule intestinali; questo determinerà una liberazione di calcio dal riassorbimento dell'osso (tramite osteoclasti) determinando osteomalacia (è una variante nell'adulto del rachitismo con alterata deposizione di idrossiapatite nell'osso, riducendone la componente inorganica indebolendone la struttura scheletrica)
• Regolazione del fosfato : la distruzione del parenchima renale tubulare porta alla cessazione dell'escrezione del fosfato tramite regolazione PTH dipendente; avviene, quindi, un accumulo di fosfato al livello plasmatico che stimola le paratiroidi a secernere una maggiore quantità di PTH; tuttavia, questo ormone, stimola il riassorbimento dell'osso a partire dagli osteoclasti, generando l'impoverimento dell'osteoide - osteodistrofia - e l'ulteriore aumento del fosfato ematico.
• Ipocalcemia da calcificazioni metastatiche : l'aumento del riassorbimento dell'osso da parte dell'ipersecrezione del PTH determina un aumento, contemporaneo a quello del fosfato, anche del calcio ematico; tuttavia, siccome dopo una certa concentrazione di equivalenti il calcio ed il fosfato tendono a formare Sali insolubili di fosfato di calcio avviene, sia la precipitazione di questi Sali nelle zone a più alta acidità (ovvero l'interstizio articolare e del sottocute) compromettendone struttura e funzione, sia l'abbassamento della quantità di calcio libero circolante, abbassando pericolosamente la calcemia.
• Meccanismo acido base : si ha sia una riduzione della secrezione tubulare dei protoni, sia della formazione di ammoniaca nel tubulo, che a propria volta aumenta la ritenzione dei protoni del plasma e, quindi, la sua acidità - acidosi; liberarsi dei protoni prodotti dal metabolismo non è una banalità, se inibisce la secrezione di specie tamponanti nel tubulo diminuisce anche la velocità di secrezione protonica (il rene potrebbe secernere liberamente ioni nel tubulo, ma se lo facesse, acidificherebbe così tanto l'urina da rendere impossibile l'azione della pompa ATPasica (per il gradiente tropo elevato contro cui funzionare), quindi, ci sono tamponi NH3 nel tubulo che catturano i protoni, diminuendone la concentrazione e rendendo più facile la secrezione di ioni)
• Meccanismo di espulsione delle scorie : il rene non riesce più ad espellere i prodotti del catabolismo proteico : l'urina, le amine e gli aminoacidi aromatici (molto pericolosi) quelli del metabolismo degli acidi nucleici : composti guanidinici, acido urico ed i prodotti del metabolismo dei farmaci (questo da la lunga serie di sintomi dell'insufficienza renale).

Alterazioni metaboliche : si ha un calo della componente lipoproteica ad elevata densità, ossia le HDL, associata ad una marcata iperglicemia, principalmente per:
• Insulinoresistenza - diabete di tipo 2 - data dall'iperstimolazione dei recettori insulinici per una ridotta degradazione dell'insulina (causa non del tutto chiarita)
• Aumentata sintesi epatica di trigliceridi e di LDL per bilanciare (afferma il professore anche se, ammette, la causa di ciò non è del tutto compresa) la perdita di proteine nel tubulo tramite apolipoproteine a bassa densità.
• Aumento della secrezione di catecolamine e glucagone per la cronica (anche se lieve) acidosi metabolica.

Alterazioni della funzionalità cardiovascolare : aumenta vertiginosamente il rischio cardiovascolare, soprattutto a carico del cuore, con un quadro molto drammatico causato da :
• Ipertensione costitutiva data dall'Iperproduzione di renina (almeno nella fase iniziale della nefropatia, prima di perdere completamente i nefroni e la secrezione di renina) per contrastare il basso livello di sodio nella macula densa.
• Ipertrigliceridemia con aumentato rischio di arteriosclerosi
• Riduzione della capacità di sintetizzare eritropoietina, anemizzazione e induzione di una maggiore attività cardiaca
• Iperpotassemia con facilitazione del meccanismo aritmico

Sindrome cardiorenale di tipo IV o reno-cardiaca : all'aumentato rischio cardiovascolare, per motivi non del tutto noti, si può avere una secondaria insufficienza cardiaca con progressiva morte dei miocardiociti (per apoptosi) sia per cause ischemiche, sia per cause dirette derivate dal dialogo che il rene sostiene con tutti gli altri organi del corpo (con il cuore e con il fegato - sindromi epatorenali)
Altre alterazione delle funzionalità fisiologiche : il professore consiglia di approfondire, in modo facoltativo, le cause molecolare di questi ultimi due sintomi
• Riduzione dell'emostasi con immunodeficienza
• Alterazioni neuromuscolari

Tossine uremiche che vengono accumulate nel plasma : serie di sostanze, concentrate nel plasma dei soggetti con insufficienza renale cronica, derivate dal catabolismo di grassi, polifenoli, indoli, nucleotidi, aminoacidi, AGE, che mi causano un danno cellulare diretto; essi, a basse concentrazione, hanno un'elevata affinità per molte componenti cellulari, tra le quali spicca la pompa sodio potassio, portando direttamente al danno ed alla disfunzione cellulare; queste tossine mi possono giustificare come, in presenza d'insufficienza renale cronica, possano verificarsi danni diretti ai cardiomiociti, e sui neuroni, nei quali l'accumulo di tossine altera la capacità di regolare i flussi e l'equilibrio ionico transmembrana dando sintomi neurotossici e neurologici.
NOTA ! Essendo queste tossine uremiche agenti prevalentemente sulle pompe sodio potassio, la loro maggiore azione patogena sarà eseguita su tutte le cellule possedenti membrane eccitabili.
Sindrome nefrosica : la sindrome nefrosica è un quadro sintomatologico con origine eziologica nel rene, che comprende :
• Proteinuria : questo per la ridotta capacità del filtro glomerulare di trattenere le proteine plasmatiche, principalmente l'albumina (che è la più piccola proteina plasmatica)
• Edema : la diminuzione della proteinemia, specialmente dell'albumina, determina una riduzione della concentrazione plasmatica, e quindi un passaggio di siero dal plasma all'interstizio per aumento della pressione netta di filtrazione; questo, si autoalimenta tramite un processo di aumento della pressione plasmatica tramite il sistema RAAS mediato, sino a che, le condizioni di nefrosclerosi non raggiungano una dimensione tale da eliminare anche la produzione di renina.
• Ipercolesterolemia : come già visto, si ha un aumento della quantità di LDL ed una diminuzione netta di HDL, con un elevatissimo rischio aterosclerotico, per meccanismi ancora non del tutto noti ma, in ogni caso, sicuramente responsabili di un aumentata sintesi epatica parallela ad una diminuita distruzione epatica delle LDL.
REGOLAZIONE ACIDO BASE DEL CORPO : il pH del plasma e quindi del liquido interstiziale deve permanere all’interno di un intervallo molto stretto, con variazioni massime nell’ordine del 2% dal valore standard ritenuto fisiologicamente neutro - - questo per l’estrema importanza della concentrazione di protoni per la struttura, e quindi per la cinetica, delle proteine del corpo; questo mantenimento può essere attuato tramite una regolazione rapida basata sui sistemi tampone ed una regolazione attiva basata su rene e sistema respiratorio.
Bilancio acido base dell’organismo : ogni giorno, come frutto di tutti i suoi processo metabolici, supponendo alcuna interferenza dall’esterno, con una dieta caratterizzata dall’introiezione di 70-100g di proteine al giorno di ha la produzione di 240 mEq di protoni e di 170 mEq di basi, con un eccesso giornaliero di 70 mEq di protoni (in media) che tenderebbero a diminuire il pH plasmatico; questi si possono suddividere in :
Acidi volatili : è essenzialmente l’acido carbonico, che dipende direttamente dalla concentrazione plasmatica di CO2 con la quale è in equilibrio.
Acidi fissi : sono tutti quegli acidi che non possono essere escreti al corpo se non con la rimozione di liquido, ovvero tramite il meccanismo renale, si suddividono in :
Acidi inorganici : sono essenzialmente l’acido fosforico, derivato dal metabolismo degli aminoacidi fosforati, dell’osteoide dei nucleotidi, e l’acido solforico, derivato dal metabolismo dei composti amminoacidici solforati nel catabolismo proteico.
Acidi organici : sono tutti quei composti complessi e tossici per il corpo prodotti dal metabolismo di sostanze endogene o esogene – acido lattico, farmaci metabolizzati, composti glucuronizzati, metaboliti degli acidi grassi, chetoacidi, acido urico (principale catabolita della xantina, ovvero della degradazione dei nucleotidi)
Regolazione rapida tramite sistemi tampone – principio dell’isoelettricità : la concentrazione generale dei protoni H+ contenuti all’interno del plasma sanguigno è in equilibrio, senza preferenza di sorta ma seguendone le cinetiche di tipo molecolare, con un sistema di differenti tamponi molecolari in grado di ammortizzarne qualsiasi variazione di concentrazione in modo piuttosto rapido, tuttavia, con un limite di efficienza ben prestabilito e non superabile.
Tamponi organici : è uno dei principali tamponi del plasma, di tipo essenzialmente monofasico, reso possibile dalla capacità zwitterionica delle proteine che, per via della loro doppia carica intramolecolare, possono comportarsi sia come basi deboli, andando o ad assorbire protoni in caso di eccessivo aumento dell’acidità, sia come acidi deboli, andando a donare protoni in caso di eccessivo aumento della basicità.
Tampone dell’emoglobina : è un tampone caratterizzato dalla capacità dell’emoglobina di comportarsi come una base, in condizioni di desaturazione (utile nei territori a basso contenuto di ossigeno), o come un acido in condizioni di saturazione con l’ossigeno, utile nei territori ad alto contenuto di ossigeno.
Tamponi inorganici : sono certamente i tamponi più utili e più abbondanti nell’intero plasma umano; essi sono sistemi molecolari composti da un acido debole in equilibrio cinetico con una base forte ad esso collegata e servono sia come rapido metodo di tamponamento di eventuali aumento o riduzioni del numero di protoni nel corpo, sia come unica via attraverso la quale il rene ed il polmone possono variare la concentrazione di protoni nel corpo.
Tampone bicarbonato : è il tampone inorganico più concentrato del plasma, viene composto da acido carbonico, direttamente dipendente dalla concentrazione di anidride carbonica disciolta nel plasma e quindi direttamente regolato attraverso la ventilazione polmonare, e dall’anione bicarbonato, direttamente regolato dall’azione escretrice del rene.
Regolazione attiva e fine del pH : la regolazione del pH plasmatico e della dissociazione di tutti gli altri tamponi, essendo questi in equilibrio tra loro attraverso un comune pool di protoni, avviene tramite la modulazione della concentrazione degli intermedi appartenenti al tampone bicarbonato attraverso l’attività del sistema di escrezione renale e del sistema di escrezione polmonare, regolati a propria volta con meccanismi di tipo omeostatico.
Regolazione del tampone bicarbonato tramite la ventilazione polmonare : la ventilazione polmonare è in grado di regolare la pCO2, e quindi la concentrazione di acido carbonico, e quindi di protoni, del plasma attraverso la modulazione della ventilazione, ossia dello scambio gassoso tra aria e sangue, tramite la sua modulazione mediata dal sistema neuronale chemocettori-centri respiratori midollari.
Regolazione del tampone bicarbonato tramite rene : il rene attua una regolazione piuttosto fine della concentrazione sia degli anioni bicarbonato, sia dei protoni idrogeno, tramite un’azione di recupero dei bicarbonati persi durante la filtrazione glomerulare, a fronte di un escrezione attiva di ioni H+ tramite un sistema di pompaggio ATPasico tubulare.
• Meccanismo del tubulo prossimale – riassorbimento del bicarbonato
Meccanismo shutteling dell’idrogeno per il recupero del bicarbonato filtrato : meccanismo di recupero degli anioni bicarbonato, tipico delle cellule del tubulo prossimale, in grado di recuperare, senza alcun problema, tutti i 450 mEq di anioni bicarbonato persi, all’interno del tubulo, nei 180L del filtrato glomerulare.
1. Il bicarbonato, che è impermeabile alle membrane delle cellule epiteliali tubulari, viene filtrato all’interno della preurina dal glomerulo renale.
2. Il bicarbonato, all’interno del tubulo, assorbe un protone idrogeno divenendo acido carbonico
3. Le anidrasi acide della porzione luminale dell’epitelio tubulare scindono l’acido carbonico in acqua e CO2
4. Queste due specie solo altamente permeabili tramite la membrana plasmatica luminale dell’epitelio tubulare, ed entrano nel citoplasma delle cellule.
5. Nelle cellule una seconda anidrasi acida converte CO2 e acqua in acido carbonico
6. L’acido carbonico si dissocia in bicarbonato e ione idrogeno
7. Lo ione idrogeno viene scambiato, con spesa di energia, all’interno del tubulo prossimale facendo entrare un catione Na.
8. Il bicarbonato viene espulso all’esterno della cellula, nel torrente plasmatico, accoppiandone l’uscita con l’ingresso di un sodio.

• Limite del meccanismo di recupero : il meccanismo di recupero degli anioni funziona in modo eccelso sino alla concentrazione di 22-23 mM di bicarbonati plasmatici; dopo questa concentrazione il meccanismo si satura e non riesce più a recuperare – meccanismo a tracimazione.

• Meccanismo che condizionano il processo :

Ipokaliemia : una diminuzione del potassio plasmatico spinge verso un aumento del suo riassorbimento, questo scalza i protoni dalle cellule renali al lume del tubulo e, contemporaneamente, permette una maggiore captazione degli anioni bicarbonato per il cotrasporto HCO3/K del tubulo distale e collettore.

Aumento della pCO2 : quando aumenta le pressione parziale di anidride carbonica, aumenta anche il contenuto plasmatico di acido carbonico e quindi di protoni idrogeno; questo causa un aumentato pH già nel filtrato glomerulare, responsabile dell’aumento dello shutteling del bicarbonato, che sarà riassorbito completamente.

Diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare : una diminuita velocità di scorrimento del filtrato glomerulare all’interno del tubulo prossimale renale determina un maggiore riassorbimento di sodio all’interno del citoplasma delle cellule tubulari; siccome la fuoriuscita del bicarbonato dalla cellula (nella sua porzione basale) viene propulso dal cotrasporo con gradiente di un catione sodio, allora sarà espulso nel plasma una maggiore quantità di anione.

Secrezione di Angiotensina II : l’angiotensina stimola sia le cellule principali del tubulo renale distale a potenziare il loro riassorbimento di potassio, e quindi, la loro espulsione di anioni bicarbonato nell’interstizio con il cotrasporto HCO3/K.

• Meccanismi del tubulo distale-collettore
Meccanismo di secrezione dell’idrogeno titolabile : meccanismo che avviene all’interno delle cellule principali del tubulo collettore, caratterizzato dalla espulsione attiva di un idrogeno all’interno del lume plasmatico andando a tamponare la sua concentrazione con un tampone fosfato per limitare il gradiente protonico e renderne più facile l’escrezione; questo sistema converte uno ione idrogeno in un bicarbonato plasmatico, facendo perdere al plasma 2 cariche acide.
9. Allo stesso modo che nella porzione luminale del tubulo una molecola di CO2 ed una di H2O diffondono all’interno della membrana plasmatica basale delle cellule tubulari.
10. All’interno delle cellule una anidrasi carbonica converte CO2 e H2O in acido carbonico, che si dissocia in bicarbonato ed uno ione idrogeno.
11. Il protone idrogeno viene pompato nell’ambiente luminale del tubulo tramite una pompa H ATPasica sulla superficie luminale.
12. Il protone idrogeno sparisce dal gradiente inverso poiché viene tamponato dall’anione fosfato

• Corrispondenza tampone idrogeno : per ogni molecola di acido fosforico che si forma all’interno dell’urina corrispondono 2 protoni idrogeno persi dal plasma.
Meccanismo di tamponamento aggiuntivo di plasma e urina : le cellule principali del tubulo distale-collettore sono in grado di convertire, catabolizzandola, una molecola di glutammina in due anioni ammonio, immessi nel tubulo per andare a tamponare altre due cariche H+ ciascuno (abbassando il gradiente protonico di 1) permettendo al plasma di perdere 4 cariche acide, ed in un anione bicarbonato neogenerato, che verrà immesso nel plasma facendogli perdere altre 2 cariche acide; si avrà quini un bilancio netto di 6 cariche acide perse dal plasma.
ALTERAZIONE FISIOLAPOLOGICA DELLO EQUILIBRIO ACIDO BASE E COMPENSO :
TIPOLOGIE DI ALTERAZIONE NETTA DEL pH PLASMATICO : sono delle condizione, al limite della disfunzione dei meccanismi di compenso (tamponi, e meccanismo rene-polmone), nelle quali si ha l’alterazione netta del pH plasmatico in varie direzioni :
Acidemia : condizione di diminuzione del pH plasmatico al di sotto di 7,35
Alcalemia : condizione di aumento del pH plasmatico oltre al di sopra di 7,45
Compenso renale-respiratorio alla variazione di pH : sia il rene, sia il polmone, compensano in modo contemporaneo qualsiasi variazione nella concentrazione di ioni idrogeno agendo, entrambi, sul tampone bicarbonato; la particolarità è che qualsiasi variazione di uno dei due sistemi può, entro certi limiti, essere tamponata dall’altro.
ES : se aumenta la concentrazione di CO2 da aprte del sistema respiratorio per una soppressione della ventilazione alveolare, dal punto di vista renale, si avrà un maggiorato riassorbimento di anioni bicarbonato ed una maggiorata secrezione di ioni idrogeno, andando a tamponare immediatamente (entro un certo margine) la variazione del pH.
Alcalemia :
Tamponamento renale :
• Diminuzione dell’HCO3 : Aumento dell’espulsione del HCO3 per saturazione del sistema di shutteling – meccanismo a tracimazione.
• Limitata produzione di HCO e ammoniaca tubulare : viene limitato il catabolismo della glutammina all’interno delle cellule principali del tubulo distale.
• Limitata escrezione di idrogeno titolabile : viene limitata la secrezione di idrogeno da parte delle cellule principali del tubulo.
Tamponamento respiratorio :
• Riduzione della ventilazione polmonare : questo determina un aumento della concentrazione di CO2, andando a diminuire il pH plasmatico.
Acidemia :
Tamponamento renale :
• Aumento del riassorbimento di HCO3 : per l’aumentata concentrazione di protoni idrogeno nella preurina viene aumentato il riassorbimento per shutteling del bicarbonato escreto.
• Aumentata produzione di HCO3 e ammoniaca : viene aumentato il catabolismo della glutammina nelle cellule principali del tubulo distale, aumentando la liberazione di bicarbonato, de novo, nel plasma ed il tamponamento del gradiente in escrezione di H+.
• Aumentata escrezione di idrogeno titolabile : viene accelerata l’azione delle pompe H ATPasi nell’espulsione dell’idrogeno nel lume tubulare.
Tamponamento respiratorio :
• Aumento della ventilazione polmonare : si ha una diminuzione della concentrazione di CO2 plasmatica, aumentando il pH per riduzione delle specie acide
Fenotipo compensatorio misto nella patologica clinica : molto raramente, quando un paziente giunge dal medico con una lieve alterazione del pH plasmatico, si è in grado di individuare con sicurezza la disfunzione che la genera; molto più comunemente, infatti, è presente un compenso misto, sia renale, che respiratorio, in grado di nasconderne il fenotipo.
Meccanismi fisiopatogenetici che portano alla variazione delle specie ioniche (acidosi e alcalosi) : non sono delle condizioni di variazione del pH ma, piuttosto, i meccanismi fisiopatogenetici che mi variano l’equilibrio acido-base del corpo verso o l’acidemia – acidosi – o verso l’alcalemia – alcalosi – senza, tuttavia, una obbligata variazione del pH; possono, infatti, esserci ancora meccanismi di compenso che evitino la variazione del pH.
Meccanismi metabolici : sono tutti quei meccanismi che mi permettono di causare acidosi o alcalosi tramite la variazione diretta della concentrazione di anioni bicarbonato o di protoni provenienti da acidi non volatili, generalmente insorgono per una disfunzione dei meccanismi di compenso renale.
Meccanismi respiratori : sono tutti quei meccanismi che mi permettono di causare acidosi o alcalosi tramite la variazione diretta della concentrazione di anidride carbonica, e quindi di acido carbonico, disciolto nel plasma; generalmente insorgono dalla disfunzione dei meccanismi di compenso respiratorio.
NORMOGRAMMA DI DAVENPORT : diagramma ad area, con indicata la concentrazione di HCO3 in ordinata ed il pH in ascissa, in grado di seguirà la variazione del pH plasmatico alla variazione di HCO- in condizione di costante pCO2 plasmatica; ovvero di valutare e seguire quanto una concentrazione di CO2 plasmatica può influenzare il pH data una certa concentrazione di HCO3, ossia con tamponamento renale attivo.

ACIDOSI RESPIRATORIA : condizione nella quale vi è un aumento della pCO2 plasmatica superiore ai normali 44mmHg, tendente all’acidemia.
Meccanismo patogenetico :
Meccanismo respiratorio : l’aumento veloce della pCO2 plasmatica è data dall’inibizione della sua espulsione respiratoria, a fronte di una produzione uguale o aumentata, per via della riduzione dello scambio gassoso alveolo capillare:
• Soppressione dei centri respiratori : sedativi, etanolo, eroina
• Limitazione del flusso respiratorio : ostruzione delle vie aeree, COPD
• Limitazione della diffusione alveolo-capillare : inspessimento del setto alveolare, riempimento degli alveoli di essudati
• Condizioni ambientali : aumentata concentrazione di CO2 ambientale (rara)
Meccanismo di compenso :
Compenso renale : il rene compensa lentamente tramite un aumento della concentrazione di bicarbonato plasmatico ed una diminuzione della concentrazione di H+ complessivo.
• Aumentata ricaptazione di HCO3 via shutteling
• Aumentato catabolismo della glutammina ad HCO3 ed ammoniaca
• Aumentata secrezione di idrogeno titolabile in tamponi tubulari
Peculiarità : il compenso renale è più lento del meccanismo respiratorio di aumento del pH plasmatico, quindi, si possono distinguere due situazioni plasmatiche a seconda che il fenomeno sia acuto o cronico.
Acidosi respiratoria acuta : siccome si ha un rapido aumento della concentrazione di CO2 si genera un bassissimo aumento della concentrazione di HCO3, allora, il pH del plasma sarà meno compensato e tenderà ad una maggiore acidemia.
• Sul normogramma di Davenport : occupa un area corrispondente a alla porzione più orizzontale e sinistra dalla normalità, ovvero, una condizione nella quale, a parità di aumento di pCO2 (aumento di curva isocapnica) si avrà una maggiore diminuzione del pH; questo per una minore concentrazione di HCO3.
Acidosi respiratoria cronica : siccome si ha un graduale aumento della concentrazione di CO2 si avrà un più ampio aumento della concentrazione di HCO3, allora, il pH del plasma sarà più compensato dal rene e tenderà ad una minore acidemia.
• Sul normogramma di Davenport : occupa un area discretamente più verticale e alta (maggiore HCO3), ma solo lievemente a sinistra dalla normalità, ovvero, una condizione nella quale, a parità di aumento della pCO2 (aumento della curva isocapcnica) si avrà una minore diminuzione del pH; questo per una maggiore concentrazione di HCO3.
Segni e sintomatologia :
Sintomatologia acidosi respiratoria acuta :
• Tremori
• Stato stuporoso, agitazione, coma
• Alterazioni del visus
• Cefalea
• Ipotensione
Sintomatologia alcalosi respiratoria cronica :
• Dispnea
• Stato stuporoso, agitazione, coma
• Segni e sintomi della pneumopatia di base
• Segni e sintomi del cuore polmonare cornico
Segni patognomici caratteristici :
• Aumentata pCO2
• Aumentata concentrazione di HCO3 plasmatico
ACIDOSI METABOLICA : condizione caratterizzata da una diminuzione del pH plasmatico, a pCO2 fissata e costante, per un aumento dei protoni o per una diminuzione delle basi in circolo.
Meccanismo patogenetico :
Aumento della concentrazione di protoni (aumento delle specie acide plasmatiche)
Immissione di acidi in circolo : a funzionalità renale di escrezione acida costante avviene un accumulo netto di nuove specie acide all’interno del plasma, con una velocità maggiore dei sistemi di purificazione plasmatica.
• Acidi endogeni organici : veloce aumento della produzione metabolica di acidi cellulari di tipo non volatile, a fronte di una bassa o di un lento aumento della loro escrezione renale-fecale.

Acidosi metabolica lattacida : anomalo aumento della produzione cellulare di acido lattico, molto più velocemente o in quantità maggiore alla massima escrezione o metabolizzazione possibile, per due meccanismi fondamentali.

Acidosi lattica di tipo A : acidosi lattica da ipossia sistemica.

13. Inizialmente si ha la stimolazione della glicolisi, con maggiore produzione di piruvato, per la stimolazione allosterica della fosfofruttochinasi in seguito all’aumento del rapporto AMP/ATP

14. Secondariamente si ha l’aumento dell’attività della lattato deidrogenasi per accumulo del piruvato nel citoplasma, con sblocco alternativo della glicolisi e maggiore produzione di ATP-

Acidosi lattica di tipo B : acidosi lattica data da altre cause : patologie mitocondriali, miopatie, tumori maligni, patologie da metabolismo del glicogeno (con aumentata glicolisi.

Acidosi metabolica chetonica (chetoacidosi) da diabete mellito I : acidosi per abnorme accumulo di chetoacidi al livello plasmatico in seguito a totale sregolazione del metabolismo lipidico per iperproduzione di glucagone e catecolamine, con accumulo di acetil-CoA nel fegato, per assenza di stimolazione insulinica degli epatociti.

• Accumulo di acidi esogeni : veloce accumulo di specie acide all’interno del plasma sanguigno, estranee al metabolismo cellulare; questo avviene per assunzione di sostanza non facilmente detossificabili dal fegato ed espellibili da rene.

Assunzione orale del glicole etilenico : quando questo elemento viene metabolizzato dal fegato viene generato acido glicolico ed acido ossalico che aumentano l’acidità del plasma in modo grave e duraturo (oltre ad esplicare una tossicità intrinseca) poiché non sono facilmente espellibili.

Assunzione dell’alcol metilico : quando questo elemento viene processato dalla alcol deidrogenasi epatica viene prodotto acido formico e formaldeide, entrambi molto tossici ed in grado di aumentare di molto l’acidità plasmatica.
Ridotta escrezione di acidi da parte del rene : si ha un problema al meccanismo di secrezione netta di acidi nel tubulo distale del rene, per meccanismo a idrogeno titolabile con tampone ammoniacale o fosforico, determinando un accumulo di protoni nel plasma.
• Acidosi del tubulo distale : patologia causata dalla ridotta funzionalità – endogena (genetica) o esogena (acquisita) – della pompa ATPasica H+ delle cellule principali, abolendo totalmente la capacità del tubulo di secernere acidi in modo attivo.
• Acidosi metabolica : condizione nella quale, accoppiata o meno con un altro problema, vi è la ridotta o nulla ammoniogenesi per catabolismo della glutammina, acquisita o endogena, impedendo di tamponare l’aumento dell’acidità dell’urina, e quindi, impedendo il funzionamento della pompa H ATPasica.
Diminuzione della concentrazione die bicarbonati plasmatici (diminuzione delle specie basiche) :
Meccanismo renale :
• Acidosi del tubulo prossimale : incapacità del meccanismo di shutteling di recuperare il bicarbonato filtrato dal plasma all’interno del tubulo renale prossimale (principalmente) o dell’ansa di Henle (secondariamente) per :

Difetti dell’anidrasi carbonica luminale
Difetti nello scambiatore Na/H
Difetti dell’o scambiatore Na/HCO3
Difetti nell’anidrasi carbonica cellulare
Meccanismo extrarenale :
• Perdita peritoneale per versamenti o lavaggi
• Perdita intestinale : diarrea, fistole enteriche, uterosigmoidostomie
Meccanismo di compenso : il compenso è differente a seconda che la disfunzione sia renale o sia di altra natura; ad ogni modo vi è sempre un compenso di tipo respiratorio.
Compenso respiratorio : è veloce e semplicemente basato sull’aumento della ventilazione polmonare finalizzata all’aumento dello scambio gassoso della membrana alveolo capillare; questo, infatti, determina una riduzione della pCO2 plasmatica con diminuzione dell’acidità.
Compenso renale : il rene compensa lentamente tramite un aumento della concentrazione di bicarbonato plasmatico ed una diminuzione della concentrazione di H+ complessivo.
• Aumentata ricaptazione di HCO3 via shutteling
• Aumentato catabolismo della glutammina ad HCO3 ed ammoniaca
• Aumentata secrezione di idrogeno titolabile in tamponi tubulari
Acidosi metabolica sul normogramma di Davenport : è l’andamento del pH può essere più o meno grave a seconda del surplus di specie acide plasmatiche, tuttavia, in ogni caso segue molto la medesima curva isocapnica (questo per la scarsa capacità compensativa del sistema respiratorio) divenendo molto grave in casi di diminuzione della concentrazione di HCO3 (questo per la diminuita capacità del sistema respiratorio di bilanciare tramite escrezione di CO2)
Segni e sintomatologia :
Sintomatologia generalizzata :
• Dolore diffuso al corpo
• Dolore addominale
• Affaticamento
Segni clinici :
• Respiro di Kussmaul
• Vomito
• Effetto inotropo negativo
• Costrizione venosa periferica
• Dilatazione arteriosa periferica e costrizione polmonare
Segni laboratoristici e diagnosi differenziale :
Diagnosi differenziale fra acidosi da aggiunta di acido o rimozione di basi (bicarbonato) :

Principio dell'elettro neutralità : siccome il plasma è per forza, oltre che per definizione, un liquido di tipo elettro-neutro, qualsiasi variazione delle sue cariche, positive o negative, sarà bilanciata con un uguale variazione delle cariche corrispettivamente opposte.

Gap anionico : è la differenza tra le cariche positive plasmatiche, calcolate principalmente rilevando la concentrazione di sodio disciolto (essendo questo la principale fonte di cariche positive tampone) e le cariche negative rappresentate dal bicarbonato; normalmente il bilancio è sempre a favore della positività per un margine di 10-12 mEq/L, questo per l'esclusione (dal calcolo degli anioni totali) delle cariche proteiche plasmatiche.

• Gap anionico aumentato (con bicarbonati stabili) : si ha l'aggiunta al plasma di acidi differenti dal bicarbonato - acidosi metabolica endogena (lattica, chetoacidosi) o esogena (intossicazione)
• Gap anionico normale (con bicarbonati diminuiti) : si ha la rimozione dal plasma dei bicarbonati – acidosi renale da tubulo prossimale.
• Gap anionico normale (con bicarbonato aumentato) : si ha la cessazione della secrezione acida del tubulo distale – acidosi renale da tubulo distale o metabolica.

Base strumentale per la diagnosi da Gap anionico :

• Emogasanalisi
• Sodiemia
• Cloremia

ACIDOSI RESPIRATORIA : condizione nella quale vi è una riduzione della pCO2 plasmatica inferiore ai normali 44mmHg, tendente all’alcalemia.
Meccanismo patogenetico :
Meccanismo respiratorio : diminuzione veloce della pCO2 plasmatica è data dall’accentuazione della sua espulsione respiratoria, a fronte di una produzione uguale o diminuita, per via dell’aumento dello scambio gassoso alveolo capillare (solo dell’anidride carbonica o anche dell’ossigeno)
• Iperstimolazione no neurogena dei centri respiratori : pneumopatie, anemie, sepsi, intossicazione da salicilati, compenso respiratorio dell’acidemia, insufficienza epatica.
• Iperventilazione da stati ansiogeni
• Condizioni ambientali : diminuita concentrazione di CO2 ambientale (rara e per rarefazione dei gas atmosferici)
Meccanismo di compenso :
Compenso renale : il rene compensa lentamente tramite una riduzione della concentrazione di bicarbonato plasmatico ed un aumento della concentrazione di H+ complessivo.
• Diminuita ricaptazione di HCO3 via shutteling (meccanismo a tracimazione)
• Diminuito catabolismo della glutammina ad HCO3 ed ammoniaca
• Diminuita secrezione di idrogeno titolabile in tamponi tubulari
Peculiarità : il compenso renale è più lento del meccanismo respiratorio di aumento del pH plasmatico, quindi, si possono distinguere due situazioni plasmatiche a seconda che il fenomeno sia acuto o cronico.
Acidosi respiratoria acuta : siccome si ha una rapida riduzione della concentrazione di CO2 si genera una bassissima riduzione della concentrazione di HCO3 – 0,2 mEq/mmHg - allora, il pH del plasma sarà meno compensato e tenderà ad una maggiore alcalemia.
• Sul normogramma di Davenport : occupa un area corrispondente a alla porzione più orizzontale e destra dalla normalità, ovvero, una condizione nella quale, a parità di diminuzione di pCO2 (diminuzione di curva isocapnica) si avrà un maggiore aumento del pH; questo per una maggiore concentrazione di HCO3.
Acidosi respiratoria cronica : siccome si ha una graduale riduzione della concentrazione di CO2 si avrà una più ampia diminuzione della concentrazione di HCO3 – 0,4 mEq/mmHg - allora, il pH del plasma sarà più compensato dal rene e tenderà ad una minore alcalemia.
• Sul normogramma di Davenport : occupa un area discretamente più verticale, ma solo lievemente a destra dalla normalità, ovvero, una condizione nella quale, a parità di diminuzione della pCO2 (diminuzione della curva isocapcnica) si avrà un minore aumento del pH; questo per una minore concentrazione di HCO3.
Segni e sintomatologia :
Sintomatologia acidosi respiratoria acuta :
Parestesie periferiche
Sintomatologie da ipocalcemia – tetanismo e spasmi muscolari : quando aumenta di molto il pH del plasma vi è una ionizzazione delle proteine plasmatiche (in particolare dell’albumina) che, comportandosi da Zwitterioni e perdendo le ceriche positive, divengono negative andando a chelare all’interno della propria struttura proteica il calcio, sequestrandolo dal circolo plasmatico.
Sovraeccitazione del sistema nervoso centrale con rischio di epilessia, confusione, ansia
Sintomatologia alcalosi respiratoria cronica :
Segni patognomici caratteristici :
• Diminuzione pCO2
• Diminuzione concentrazione di HCO3 plasmatico
ALCALOSI METABOLICA : condizione caratterizzata da un aumento del pH plasmatico, a pCO2 fissata e costante, per una diminuzione dei protoni o per un aumento delle basi in circolo.
Meccanismo patogenetico : il meccanismo patogenetico dell’alcalosi metabolica, essendo questa condizione difficile da mantenere per la patologia vista la veloce e passiva eliminazione di basi attraverso il filtrato glomerulare, necessita di un meccanismo di creazione dell’eccesso di basi rispetto agli acidi plasmatici e di un secondo meccanismo di mantenimento di tale gap tramite azione (attiva) renale.
Aumento della concentrazione di basi rispetto ai protoni :
Diminuzione dei protoni acidi plasmatici :
• Meccanismo extrarenale – vomito : siccome le cellule principali dello stomaco vanno a secernere protoni nel lume e ad immettere anioni bicarbonato nella circolazione portale – marea alcalina – che, normalmente, verrebbero tamponati dalla secrezione biliare basica; una escrezione di succhi gastrici, ricchi di protoni, all’esterno del sistema digestivo determina uno scompenso di basi nell’intestino che, quindi, verranno riassorbite e determineranno un aumento del pH plasmatico.

• Meccanismo renale – diuretici dell’ansa : alcuni diuretici dell’ansa sono in grado di diminuire la concentrazione di protoni tramite due meccanismi differenti e separati : il primo riguarda una diminuzione dell’acqua libera nel fluido interstiziale, e quindi un aumento della concentrazione di bicarbonato, che va a sequestrare una maggiore quantità di protoni, ed il secondo, riguarda un aumento della secrezione di cloro, e quindi di ioni idrogeno, al livello dell’ansa di Henle, determinando un costante abbassamento del pH.

• Iperaldosteronismo reale o apparente : una maggiore quantità di mineralcorticoidi o di glucocorticoidi (in grado di agire come i mineralcorticoidi sul tubulo distale) determina una maggiore attività sia delle Na/K ATPasi basolaterali, sia delle H ATPasi luminali, determinando un aumentata perdita di protoni nelle urine e quindi un eccesso di bicarbonato.
Aumento degli anioni plasmatici :
• Alcalosi post-ipercapnica : l’aumento della produzione compensativa di bicarbonato da parte delle cellule principali del tubulo distale, quando esagera, determina un sovrappiù di anioni che si riflesso in alcalosi metabolica.
Mantenimento renale attivo della concentrazione elevata di basi : qualsiasi fattore che mi aumenti la soglia massima di funzionamento del sistema si recupero HCO3 tramite shutteling di ioni H; quindi, che mi aumenti un fenomeno di tipo attivo del tubulo renale
Diminuzione della volemia : una diminuzione della volemia va a rallentare la filtrazione della membrana glomerulare, permettendo una maggiore permanenza della preurina all’interno del tubulo renale, e quindi, un maggiore riassorbimento del bicarbonato; questo inoltre stimola altri due meccanismi : aumento dell’angiotensina II e aumento dell’aldosterone.
Ipokaliemia : l’aumento della ritenzione del potassio dalla preurina all’interno del citosol delle cellule tubulari determina un aumento del riassorbimento del bicarbonato ed un aumento della secrezione dei protoni nell’urina (principalmente nel tubulo distale)
Iperaldosteronismo : determina un aumento della funzionalità in espulsione della pompa H ATPasica delle cellule principali del tubulo distale, permettendo sia una maggiore perdita nell’urina di protoni sia, creando un gradiente elettrico favorevole, un aumentato riassorbimento di bicarbonato nella cellula.
Vomito come causa esemplare di alcalosi metabolica : il vomito permette di generare alcalosi metabolica visto i suoi 3 processi fondamentali :
• Aumenta la concentrazione relativa di basi espellendo acidi
• Riduce la volemia mantenendo l’eccesso di basi
• La riduzione del volume aumenta l’aldosterone permettendo una maggior escrezione di ioni H e ipokaliemia.
Meccanismo di compenso :
Compenso respiratorio : è veloce e semplicemente basato sulla diminuzione della ventilazione polmonare finalizzata alla soppressione dello scambio gassoso della membrana alveolo capillare; questo, infatti, determina un aumento della pCO2 plasmatica con aumento dell’acidità.
Compenso renale : il rene compensa lentamente tramite una diminuzione della concentrazione di bicarbonato plasmatico.
• Diminuita ricaptazione di HCO3 via shutteling
• Diminuito catabolismo della glutammina ad HCO3 ed ammoniaca
• Diminuita secrezione di idrogeno titolabile in tamponi tubulari
Acidosi metabolica sul normogramma di Davenport : è l’andamento del pH può essere più o meno grave a seconda del surplus di specie basiche plasmatiche, tuttavia, in ogni caso segue molto la medesima curva isocapnica (questo per la scarsa capacità compensativa del sistema respiratorio) divenendo molto grave in casi di aumento della concentrazione di HCO3 (questo per la diminuita capacità del sistema respiratorio di bilanciare tramite escrezione di CO2 per ridotti idrogeni)
Segni e sintomatologia :
Segni laboratoristici e diagnosi differenziale :
Diagnosi differenziale dell’alcalosi :

• Aumentata pCO2 plasmatica pari a 0,7 x l’aumento di HCO3
• pCO3 uguale al valore delle 2 cifre decimali del pH

Patologia del rene secondo il Robbins

MALATTIA RENALE ACUTA :

Rene IKA : le sindromi da Acute Kidney Injure possono suddividersi in due grandi famiglie, quelle con coinvolgimento tubulare o necrosi tubulari acute e quelle con coinvolgimento essenzialmente glomerulare o glomerulonefriti o sindromi nefritiche; entrambi le sindromi sono caratterizzate da una veloce degenerazione della funzione renale (tubulare, glomerulare o entrambe)

Sindromi con NTA : l'IKA con NTA si può considerare come una disfunzione essenzialmente di tipo tubulare o necrosi tubulare acuta, con due esiti principali, entrambi possedenti una fisiopatogenesi quasi interamente incentrata sulla disfunzione tubulare :

NTA non oligurica (necrosi tubulare acuta) anche detta nefrite tubulo interstiziale: è una NTA non associata a IKA (impropriamente IKA poiché non ho azoturia e oliguria) associata a poliuria visto il mantenimento della VGF ma l'abolizione del riassorbimento tubulare; questa sindrome caratterizza il 50% dei casi di IKA ed è causata dalla necrosi non ischemica dei tubuli renali dovuta ad accumulo di molecole tossiche (principalmente nel tubulo prossimale e porzione discendente spessa dell'ansa di Henle poiché possedente una più elevata concentrazione ed attività dei trasportatori) e non da cause prerenali.

• Mezzi di contrasto
• Molecole tossiche antibiotiche
• Metalli pesanti
• Tetracloruro di carbonio o glicole etilenico

Sintomatologie tipiche : escludendo un successivo coinvolgimento glomerulosclerotico da perdita ed ipercarico dei nefroni rimanenti (in seguito ai processi di compenso) si avranno sintomatologie acute di insufficienza funzionale tubulare quali :

• Insufficiente concentrazione delle urine : quindi poliuria, isostenuria, iponatremia e ipovolemia
• Insufficiente secrezione di cationi : quindi iperkaliemia con rischio aritmico, elevate concentrazione di tossine uremiche organicate
• Insufficiente secrezione di anioni : quindi iperfosfatemia, elevata concentrazione di tossine uremiche organicate
• Insufficiente recupero di bicarbonato : acidosi da tubulo prossimale senza gap anionico
• Insufficiente secrezione di idrogenioni e insufficiente produzione di NH3 : acidosi da tubulo distale con gap anionico

NTA oligurica o IKA propriamente detto ischemico : è un NTA associata a IKA poiché è determinata da un'iniziale riduzione della pressione di perfusione del glomerulo renale, con conseguente 3 fasi ben distinte e transizione da IKA prerenale a IKA renale ischemica; questa NTA possiede oliguria e azoturia per via A (alto riassorbimento glomerulare da Angiotensina II-aldosterone) B (Bassa VGF da bassa Pa e riassorbimento tubulare da bassa velocità) C (bassa Pa VGF da feedback tubulo glomerulare); la necrosi è concentrata nelle porzioni dell'ansa di Henle midollari poiché maggiormente soggette a ischemia.

a. La bassa Pa renale, al di sotto di 80mmHg
a. determina una ridotta VGF
b. l'ipossia del mesangio e dell'endotelio
c. perdita della produzione di PGI e NO
d. bassa VGF
e. Angiotensina II alta e alto aldosterone
f. Vasocostrizione efferente
g. Ischemia tubulare
h. Basso flusso tubulare

Bassa VGF (oliguria, ipernatremia, ritenzione idrica, iperfosfatemia, iperuremia, ipercreatininemia)

Iniziale riassorbimento di sodio e urea per basso flusso e aldosterone

Parziale perdita della funzione secretiva del tubulo prossimale (iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia)

b. Perdita della polarità funzionale (ancora di spectrina) dei tubuli prossimali e distali.
a. Minore riassorbimento di sodio prossimale
b. Maggiore sodio tubulare distale
c. Feedback tubulo glomerulare ATPergico con vasocostrizione afferente
d. Abolizione del flusso glomerulare
e. Ischemia glomerulare con edema infiammatorio
f. Vasocostrizione miogena infiammatoria del mesangio e compressione edematosa glomerulo
g. Molto bassa VGF
h. Ischemia tubulare necrotica.
i. Perdita dell'epitelio tubulare.
j. Otturazione del flusso distale con cilindri renali.
Traslazione del poco filtrato tutto nell'interstizio (per perdita dell'isolamento epiteliale tubulare)
k. Maggiore edema interstiziale (coadiuvando l'infiammazione) e necrosi.

VGF bassissima (anuria, ritenzione idrica, iperazotemia, iperfosfatemia, tossine uremiche, ipercreatininemia)

Riassorbimento non tubulare e passivo di acqua, sodio, tossine e urea nel sangue.

Perdita totale della funzione di riassorbimento e secrezione tubulare (iperkaliemia, con ipercalcemia e calcificazioni metastatiche, iperfosfatemia)

Fattore eziogenico esemplare :

• sindrome da schiacciamento : è una sindrome causata dallo schiacciamento ischemico, per lungo tempo (più di 9 ore) del tessuto muscolare scheletrico di un arto; questo determina due importanti fattori di rischio per l'IKA : una ipotensione in seguito ad infiammazione sistemica per liberazione di DAMPs in circolo ed una liberazione di mioglobina in circolo in grado di danneggiare un tubulo già indebolito dall'ischemia; si avrà quindi una collaborazione di due fattori patogenetici nella generazione di un quadro patologico da IKA renale acuto e, talvolta, mortale rapidamente.

Sindromi nefritiche : le sindromi nefritiche sono delle patologie che vedono una acuta riduzione della VGF con o senza lieve proteinuria, ma sempre con marcata azoturia, per degenerazioni infiammatorie del glomerulo e della slitta di filtrazione glomerulare; queste possono essere glomerulonefriti semplici oppure glomerulonefriti a rapida progressione (ossia rapidamente mortali nell'arco di poche ore)

Patogenesi : al patogenesi è essenzialmente immunologico-infiammatoria, e più viene richiamata immunità acuta più la progressione della glomerulonefrite si avvicina a quella a rapida progressione con elevata mortalità; in ogni situazione si ha :

a. La noxa immunostimolante si deposita solitamente nell'interstizio del glomerulo, ossia nella membrana basale glomerulare, stimolando a volte una destabilizzazione ed una lesione iniziale dell'endotelio e dei podociti con liberazione di DAMPs ulteriori.
b. I DAMPs e la noxa immunostimolante (es immunocomplessi) permette il richiamo delle cellule dell'immunità acuta e adattativa, a volte questo richiamo è mediato dalla formazione di complessi del complemento nella membrana basale.
c. Le cellule dell'immunità si infiltrano nel glomerulo nella lamina basale e proliferano ispessendo la lamina basale, creando semilune nel glomerulo e collassandone i vasi - diminuisce la filtrazione e la VGF.
d. La produzione di mediatori infiammatori ed ossidanti stimola ulteriore infiammazione ed edema e la degenerazione dell'endotelio, della lamina basale e dei podociti, con proteinuria (non alta da sindrome nefrosica) e ulteriore infiammazione.
e. La proteinuria da ialinosi nella capsula del Bowman, quindi ulteriore otturazione e riduzione della VGF, mentre la proliferazione del mesangio, attivato dall'infiammazione, e delle cellule della difesa immunitaria forma semilune che collassano i capillari glomerulari e otturano il glomerulo riducendo definitivamente la VGF
f. L'immunità adattativa, in seguito, potrà stimolare fibrosi permanente con glomerulosclerosi obliterativa non reversibile.

Caratteristiche : problemi di VGF con bassa proteinuria, azoturia, tossine uremiche ed ipertensione massiva; la funzione tubulare è mantenuta prima che la proteinuria causi tubulosclerosi.

MALATTIA RENALE CRONICA :

Il Robbins sottolinea una peculiare differenza rispetto all'Harrison, ovvero la presenza di danno tubulare per tubulosclerosi interstiziale e cicatrizzazione anche in assenza di una glomerulosclerosi sostanziale; questo può avvenire per due fattori patogenetici principali stimolanti entrambi i meccanismi di difesa cellulare adattativa cronica principalmente al livello dell'interstizio tubulare :

• Infezioni pielonefritiche successive e multiple con risalita dei batteri nell'uretere o infezione cronica da micobacterium tubercolosis
• Presenza di farmaci e di tossine che, essendo prevalentemente secrete al livello del tubulo renale, ed in esso concentrare, concentrano cronicamente la propria azione tossica in quel determinato punto.

Sovrapposizione del fenomeno glomerulosclerotico : la presenza di tubulosclerosi può, a volte, determinare glomerulosclerosi per sovraccarico ematico dei capillari glomerulari.

Principale sintomatologia : nella maggior parte dei casi, se la tubulosclerosi è isolata, si avrà una problematica caratterizzata dalla diminuzione dell'efficienza dell'attività tubulare, ovvero, poliuria, isostenuria, acidosi ecc…tuttavia non so come si classifica, quindi è meglio non considerarla ai fini dell'interrogazione.

Diabete mellito

DIABETE MELLITO : disordine metabolico, ad eziologia multifattoriale, caratterizzato da iperglicemia cronica unita ad alterazione metabolica complessa (disturbi del metabolismo dei carboidrati, lipidi e proteine) dipendente da un'alterazione della secrezione o dell'efficacia dell'insulina; è caratterizzato da :

• Iperglicemia a digiuno : glicemia > 125 mg/dL [normalità = 70-99, alterata tolleranza al glucosio = 100-125]
• Iperglicemia post prandiale : glicemia > 200 mg/dL [normalità < 140 mg/dL, alterata tolleranza al glucosio = 140-199]

Classificazione del diabete per meccanismo e processo patogenetico : è possibile distinguere 3 tipi di diabete, a seconda dei fattori eziologici e del processo patogenetico : diabete transitorio, diabete giovanile genetico MODY, diabete tipo 1 e diabete tipo 2.

Diabete transitorio : condizione caratterizzata da un'insufficiente secrezione o azione dell'insulina, per via di un alterato quadro endocrino generale o per via di transienti patologie a carico del pancreas che, agendo su un substrato genetico predisponente, rendano insufficiente il meccanismo di compensazione della glicemia.

Alterato quadro endocrino - diabete gestazionale: si verifica in tutte le donne predisposte geneticamente ad un'insufficiente compensazione pancreatica, quando, durante la gravidanza, il feto comincia a produrre ormoni iperglicemizzanti immettendoli nel circolo sanguigno della madre (ES : gonadotropina corionica, relassina)

Diabete secondario a patologie pancreatiche - pancreatite acuta : si verifica per un calo della secrezione d'insulina in seguito a condizioni d'infiammazione acuta del parenchima pancreatico - pancreatite acuta - in grado di determinare una transitoria insufficienza nel meccanismo di bilancio della glicemia.

Diabete genetico giovanile o MODY : è un diabete (classificabile come di tipo II) ad insorgenza connatale o molto precoce, caratterizzato da un'insufficiente o nulla produzione/azione dell'insulina sulle cellule del corpo, per via di una causa endogena monogenica che mi condizioni o l'azione e la vitalità delle beta cellule, o l'azione dell'insulina sul suo recettore.

Meccanismi patogenetici e fattori eziologici :

• Fattori che mi condizionano la secrezione d'insulina : fattori che mi condizionano il sensing del glucosio delle beta cellule pancreatiche, o che mi condizionano la loro vitalità.

Mutazione alla fosfofruttochinasi : la fosfofruttochinasi delle beta cellule pancreatiche è estremamente rallentata, questa, quindi, trattiene meno glucosio al loro interno e permette una minore sensibilità all'aumento del glucosio circolante ovvero, una sensibilità solo a livelli maggiorati.

Mutazione al DNA mitocondriale : qualsiasi mutazione che possa rendere meno efficiente il catabolismo respiratorio mitocondriale dei derivati glicolitici può, con infinite gradazioni patologiche differenti (come tutte le patologie mitocondriali) rallentare l'accoppiamento metabolico-trasduttivo del sensing del glucosio, determinando l'attivazione della secrezione insulinica a livelli più alti di glicemia, e quindi diabete costitutivo.

Mutazione dei fattori di trofismo : la mutazione in uno dei fattori di trascrizione promuoventi il trofismo e la replicazione delle beta cellule - HNF-1alfa, HNT-1beta, HNF-4alfa, IPF-1 - in un ambiente lipotossico com'è quello pancreatico, può determinare il veloce assottigliamento del numero di cellule funzionanti, con conseguente calo della secrezione insulinica e sviluppo di diabete per insufficienza pancreatica.

• Fattori che mi condizionano la funzionalità dell'insulina : fattori che mi condizionano l'efficienza della segnalazione stessa dell'insulina sul proprio recettore, rendendomi l'azione del pancreas insufficiente nel determinare la riduzione della glicemia.

Mutazione nel gene per l'insulina
Mutazione del recettore per l'insulina
Mutazione per l'IRS
Mutazione nel trasportatore del glucosio GLUT2
Mutazione nella PI3K

Diabete mellito di tipo I : è una malattia irreversibile ad esordio giovanile, su base multifattoriale ma con una grossa componente ereditaria, caratterizzato dalla soppressione completa della secrezione omeostatica dell'insulina per una distruzione autoimmune selettiva e giovanile delle cellule beta pancreatiche.
• Non sono più presenti cellule beta pancreatiche (o quasi)
• Abolizione completa della secrezione di insulina - diabete insulino-dipendente.
Fattori eziologici : i fattori eziologici del diabete I sono di tipo multifattoriale : sia genetico-ereditario, a seconda dell'aplotipo HLA più predisposto alla reazione autoimmune, sia di tipo puramente ambientale-infettivo, per lo scatenante virale della reazione alle beta cellule.
Patogenesi : la patogenesi della malattia è molto semplice (più semplice del diabete mellito II) e avviene in 3 fasi ben differenti e cronologicamente distinte
1. Sensibilizzazione del sistema immunitario : vi è un'infezione contro le cellule pancreatiche che ne esponga gli antigeni in una condizione d'infiammazione generalizzata (adiuvante) attivando il sistema immunitario adattativo contro gli antigeni del virus e contro gli antigeni delle beta-cellule; è una fase facilitata dalla particolare predisposizione del fenotipo HLA del soggetto.
2. Produzione di ICA e fase compensata "luna di miele" : fase degenerativa a feedback positivo, durante la quale vengono prodotti auto-anticorpi e CTL reattive contro le beta cellule, guidandone una rapida distruzione citotossica che alimenta, a propria volta, l'infiammazione acuta, determinando una diminuzione nella secrezione d'insulina, tuttavia, ancora compensata dall'aumento del carico secretivo delle altre cellule sane, mantenendo (per breve tempo) la glicemia sotto controllo ed il fenotipo silente.
3. Insufficienza secretiva e diabete franco : fase terminale della degenerazione autoimmune delle beta-cellule pancreatiche, raggiunta in pochi anni-mesi dall'inizio della malattia, nella quale le cellule beta-pancreatiche sono così poche da non poter più bilanciare la carenza d'insulina; si ha quindi disregolazione della glicemia e fenotipo franco.
Valutazione laboratoristica :
• Presenza di ICA : si può osservare e valutare la velocità della progressione della seconda fase, quella di distruzione compensata, andando a controllare la concentrazione plasmatica degli islet-cells autoantibodies - ICA - valutano, così, l'intensità della risposta autoimmune diretta contro le cellule beta pancreatiche.
Segni e sintomatologia :
1. Luna di miele : in genere dura i primi anni di vita, ed è caratterizzata da un lento aumento del valore normale di glicemia - alterata tolleranza al glucosio - con una diminuzione progressiva dell'insulinemia, tuttavia, senza ancora superare il limite di diabete franco.
2. Diabete mellito franco : quadro terminale di completa insufficienza pancreatica, con sviluppo di un'iperglicemia permanente
Trattamento : il trattamento, ad oggi, può essere solamente di tipo sintomatico; ovvero, l'immissione d'insulina esogena nel sistema circolatorio per l'incapacità del soggetto di generarne di propria.
Diabete mellito di tipo II : malattia irreversibile ed automantenuta (nella maggior parte dei casi) sino alla condizione di diabete mellito di tipo I, su base multifattoriale ma con una grossa componente ambientale, caratterizzata dall'insufficiente secrezione di insulina dalle isole pancreatiche per un aumentata resistenza del corpo all'insulina e per una perdita, per sovraccarico funzionale, della popolazione di beta cellule pancreatiche.
• Incompleta abolizione (almeno nelle prime fasi della malattia) della secrezione di insulina
• Presenza di una ridotta popolazione di cellule beta pancreatiche - diabete insulino-indipendente.
Fattori eziologici : i fattori eziologici sono di tipo multifattoriale; vie è una predisposizione genetica alla maggiore suscettibilità trofico-proliferativa delle cellule pancreatiche e alla maggiore tendenza all'obesità, ed un condizionamento ambientale per le cattive abitudini socio-culturali di tipo alimentare.
Patogenesi : la patogenesi del diabete di tipo II è più complessa di quella del diabete di tipo primo; essa è suddivisibile in una prima fase di compenso, a patologia avanzata ma silente, ed in una seconda fase di diabete franco, per cessazione del compenso (a malattia conclamata)
1. Fase di compenso-danno pancreatico : fase dalla durata di molti anni, nella quale l'aumento del tessuto adiposo nel soggetto obeso causa una condizione infiammatoria cronica capace di determinare un vario grado d'insulino-resistenza, questa aumenta la secrezione compensatoria delle beta cellule del pancreas con una lenta perdita cellulare per sovraccarico secretorio.
Alterata tolleranza al glucosio : dopo i pasti il livello glicemico si alza oltre alla norma, mantenendosi tuttavia, ancora al di sotto della soglia diabetica.
2. Fase di scompenso e diabete franco : fase terminale, caratteristica della senescenza (60-75 anni), dove la perdita delle cellule pancreatiche ha raggiunto proporzioni tali da aumentare il sovraccarico e quindi la perdita delle rimanenti cellule - meccanismo a feedback positivo - determinando rapidamente una fase d'insufficiente secrezione insulinica a fronte delle aumentate richieste in un organismo insulino-resistente - diabete insulino indipendente
Valutazione laboratoristica dell'evoluzione della malattia : si valuta, semplicemente, il livello glicemico postprandiale che, in assenza di un pancreas completamente funzionante poiché già sforzato al massimo dal compenso metabolico, salirà molto oltre la norma, sottolineando un'alterata tolleranza al glucosio.
Segni e sintomatologia :
1. Fase di compenso : sarà caratterizzata da un effetto insulinico minimamente sufficiente a contrastare l'aumento glicemico post-prandiale.
2. Fase sintomatica : sarà caratterizzata da un effetto insulinico insufficiente a contrastare l'aumento della glicemia post ed interprandiale, con iperglicemia franca e sintomatologia ad essa collegata.
Trattamento : essendo ancora presente una popolazione di cellule pancreatiche in grado di secernere insulina si può :
• Limitare l'insulino-resistenza : andando ad eliminare massa grassa o a contrastare il contesto proinfiammatorio cronico.
• Aumentare la secrezione insulinica : si danno degli ormoni secretagoghi in grado di aumentare il numero e la secrezione d'insulina delle cellule beta pancreatiche rimanenti.
Complicazioni : in seguito alla terapia, con l'aumentata stimolazione delle cellule pancreatiche rimanenti, si avrà una lenta ma inevitabile morte cellulare con evoluzione del diabete II in diabete I insulinodipendente.
Epidemiologia :
• Malattia comune nella cultura occidentale dell'iperalimentazione : è una malattia con un elevato tasso nei paesi industrializzati, per la cultura dell'iperalimentazione e l'elevato tasso di obesità (principale fattore di rischio) tuttavia presenta più elevati tassi nei paesi in via di sviluppo, soprattutto nelle fasce più agiate, per un aumento dell'alimentazione non contrastato da un aumento della condizioni sanitarie di terapia e prevenzione.
• Nel 2010 200 milioni di persone affette - 1/3 se superiore ai 75 anni di età
• E' una malattia della vecchiaia, insorge dopo i 60-75 anni.
SINDROME METABOLICA COME PATOGENESI DEL DIABETE MELLITO II : alterazione del bilancio metabolico complessivo dell'organismo, causata da un'iperalimentazione spinta (aggravata da una leptino resistenza endogena), determinante sia una diretta alterazione dell'azione insulinica nel corpo, sia una indiretta alterazione nella regolazione metabolica endocrina per induzione di obesità viscerale.

Caratteristiche associate per definizione alla sindrome metabolica :

• Obesità viscerale (conditio si ne qua non) : obesità ipertrofica metabolicamente attiva
• Alterazione del metabolismo lipidico - sviluppo di ipertrigliceridemia e riduzione delle HDL
• Intolleranza al glucosio (stadio prediabetico) o diabete franco II - ridotta funzionalità insulinica
• Ipertensione costitutiva - aumento della produzione di angiotensina II
• Infiammazione cronica - maggiore quantità di citochine proinfiammatorie primarie

Diretta alterazione della funzionalità insulinica nel corpo : l'aumento della concentrazione di nutrienti all'interno del plasma, in modo cronico ed in persone predisposte ad un basso flusso catabolico (sia per cause ambientali, sedentarietà, o per cause genetiche, asset endocrino/metabolico) può determinare, alla lunga, sia un aumento diretto dell'insulinoresitenza, in seguito alla risposta da stress dei tessuti target della stimolazione insulinica, sia un aumento diretto dell'apoptosi delle cellule beta-pancreatiche.

Aumento diretto dell'insulino-resistenza epato-muscolare : questo sistema permette di diminuire l'efficienza e la reattività del recettore per l'insulina nelle sue principali cellule target, ossia nel muscolo o nel tessuto epatico, per via di un comune meccanismo di stress cellulare in grado di attivare una chinasi specifica (inibitoria) per il recettore dell'insulina che diminuisca sistemicamente l'effetto dell'insulina.

Meccanismo d'insulino-resistenza epatica : l'iperconcentrazione metabolica plasmatica provoca un surplus energetico (di ATP) nella cellula capace di silenziare la stimolazione pro-catabolica mediata dall'AMPK e id polarizzare le attività epatiche verso l'anabolismo lipidico e glucidico; questo determina l'aumento dello stress cellulare sia per un meccanismo di stress del reticolo rugoso tipo UPR, che per un meccanismo di accumulo di intermedi della lipogenesi in grado di stimolare i meccanismi di stress cellulare.

• Stress del reticolo rugoso tipo UPR : la maggiore sintesi di trigliceridi epatici supera di gran lunga la massima capacità di stoccaggio del fegato; questo determina una maggiore produzione di apolipoproteine per espellere la maggiore quantità di lipidi possibili, tuttavia, la maggiore sintesi proteica conseguente può determinare un intasamento reticolare con un accumulo di proteine unfolded ed una stimolazione massiva della risposta da stress UPR (capace di attivare la chinasi stress sensibile in grado di inattivare il recettore per l'insulina)
• Stress di tipo lipidico : l'aumento della lipogenesi determina un accumulo citosolico di precursori lipidici - malonil CoA e DAG - in grado di stimolare, in modo autonomo, i meccanismi di stress intracellulare, con conseguente attivazione della chinasi stress sensibile.

Meccanismo di insulino-resistenza muscolare : l'iperconcentrazione metabolica plasmatica, in regimi di scarsa attività fisica e quindi d'inattivazione della via procatabolica dell'AMPK, determina un anomalo accumulo di lipidi e glucidi sarcoplasmatici con l'induzione di stress cellulare tramite un meccanismo pro ossidativo-mitocondriale ed un meccanismo di degenerazione steatotica.

• Meccanismo di stress ossidativo : una maggiore quantità di acidi grassi e di glucidi all'interno delle cellule muscolari determina la maggiore permanenza degli elementi respiratori in condizioni chimiche ridotte, queste, alla lunga, determinano un accumulo di specie chimiche ossidanti all'interno della cellula - ROS - con l'attivazione dei meccanismi scravenger intracellulari e la risposta da stress citoplasmatico, con conseguente attivazione della chinasi inibitrice del recettore insulinico.
• Meccanismo steatotico : coadiuvata dalla ridotta sensibilità (per predisposizione genetica) alla leptina, l'elevato accumulo di acidi grassi nel sarcoplasma cellulare determina l'attivazione della via anabolica di sintesi di trigliceridi di stoccaggio, con conseguente infarcimento citosolico, steatosi muscolare, ed induzione di stress ipertrofico con attivazione della chinasi inibitoria per il recettore insulinico.

Aumento diretto della morte apoptotica delle cellule beta del pancreas : l'aumento della glicemia e della lipidemia in modo cronico, sia per l'iperalimentazione che per il cambiamento nella capacità di stoccaggio del tessuto lipidico, epatico e muscolare - obesità viscerale - determina una citotossicità nelle cellule beta pacreatiche accelerante il loro naturale esaurimento funzionale e proliferativo; questo avviene sia per un meccanismo da iperlavoro dell'ER, sia per un meccanismo diretto di gluco-lipotossicità.

Glucolipotossicità : visto la sostanziale deregolazione del catabolismo glucolipidico nelle cellule pancreatiche, l'aumento della concentrazione metabolica del citoplasma cellulare è sempre seguito da un parallelo aumento nella funzionalità mitocondriale; questo, se mantenuto in modo cronico come avviene nell'obeso viscerale, determina un accumulo di ROS nelle cellule Beta con un accelerazione della loro morte apoptotica e, quindi, della loro rigenerazione cellulare, con veloce esaurimento delle capacità mitotiche staminali e progressiva diminuzione della popolazione insulinergica.

Tossicità da iperlavoro : l'ipersecrezione di insulina nelle condizioni sindromiche di tipo metabolico determina un danno diretto alle cellule beta del pancreas, con induzione di apoptosi, tramite due processi separati ma sinergici : un intasamento del reticolo endoplasmico con accumulo di proteine mal ripiegate - UPR - ed una polimerizzazione citotossica extracellulare dell'amilina secreta normalmente assieme all'insulina.

Alterazione endocrina indiretta da obesità viscerale : per l'intrinseca tendenza degli adipociti di tipo viscerale o sottocutaneo, la risposta al sovraccarico metabolico plasmatico, se favorita da fattori eziologici ereditari, acquisiti (fumo, cultura alimentare) o legati al sesso, può determinare un'adiposità di tipo essenzialmente ipertrofico-viscerale, caratterizzata secondariamente da uno shifting nella secrezione endocrina adiposa da uno stato favorente il catabolismo dei nutrienti ed uno stato proinfiammatorio e pro-anabolico con azione anti-insulinica.

Adipe : l'adipe è un tessuto connettivo terminalmente specializzato in grado di svolgere 3 importanti funzioni omeostatiche : permette, per la propria struttura cellulare, l'immagazzinamento di grandissime riserve energetiche sotto forma di trigliceridi e colesterolo, l'isolamento termico o la termogenesi (per il tessuto adiposo bruno) e la regolazione endocrina del bilancio metabolico cellulare (e dell'appetito) in modo sinergico all'insulina; durante l'adipogenesi di suddividono due tipologie di tessuto adiposo - adipe viscerale o adipe sottocutaneo - con una prevalenza legata al sesso e all'asset genetico dell'individuo e con due risposte differenti al sovraccarico metabolico.

• Adipocita bianco : è la principale cellula del tessuto adiposo, dei mammiferi adulti di grandi dimensioni, specializzata nella massimizzazione dello stoccaggio energetico cellulare, a scapito delle funzioni metaboliche basali : essa contiene una grandissima gocciola lipidica centrale, occupante la maggioranza del citoplasma, pochissimi mitocondri periferici, al fine di limitare l'assorbimento energetico ed un nucleo, con un apparato perinucleari associato, schiacciato in periferia, per fare più spazio alla goccia centrale di lipidi.

• Adipocita bruno : è la cellula secondaria e più rara del tessuto adiposo degli adulti, molto più comune nei bambini e nei piccoli mammiferi, specializzata nella termogenesi per disaccoppiamento del metabolismo mitocondriale : essa contiene tante piccole gocciole lipidiche sparse ed intervallate da una fitta popolazione mitocondriale modificata e molto voluminosa, possedente sulle proprie membrane una grande quantità di proteine disaccoppianti - UCP - finalizzate all'aumento del metabolismo basale della cellula, sprecandone parte dell'energia NADH-dipendente nella termogenesi corporea.

Adipogenesi : è quel processo, contemporaneo all'accrescimento corporeo dell'individuo, che vede la crescita e la specializzazione progressiva dai precursori mesenchimali (connettivali) di popolazioni adipocitiche definitive, topologicamente distinte, con un differente metodo d'immagazzinamento lipidico in grado di condizionarne la risposta patologica o meno allo stoccaggio da sovraccarico metabolico :

1. Nel neonato : la popolazione adiposa neonatale si presenta principalmente bruna e voluminosa (percentualmente parlando), permettendo una maggiore termogenesi corporea in attesa di una muscolatura efficientemente sviluppata; questo tessuto presenta un elevata potenzialità staminale ed un'attività iperplastica in risposta all'aumento dei metaboliti plasmatici.
2. Nel bambino in accrescimento : la popolazione adiposa, sia viscerale, sia sottocutanea, comincia a polarizzarsi verso la struttura di stoccaggio ossia "bianca", abbandonando proggressivamente la termogenesi neonatale, ma trattenendo una discreta staminalità e capacità di espansione iperplastica.

Periodo più pericoloso per l'obesità infantile ed adulta : siccome negli adipociti viscerali permane una minima risposta iperplastica all'aumento dello stoccaggio adiposo, la somministrazione di diete ipercaloriche in contesti di predisponenti di basso metabolismo da fattori genetici o da scarsa attività fisica, può determinare un'espansione permanente della popolazione adiposa omentale, con conseguente maggiori probabilità di sviluppare obesità viscerale nell'adulto piuttosto di una "più sana" obesità sottocutanea.

3. Nell'adulto : la popolazione adiposa diviene stabilmente polarizzata in due differenti popolazioni con differente metodologia di stoccaggio e patogenicità :

Adipe sottocutaneo o "benevolo" : rappresenta tutto il pannicolo adiposo localizzato nell'ipoderma dell'individuo e caratterizzato da uno stoccaggio lipidico di tipo essenzialmente iperplastico ma non ipetrofico; i suoi adipociti, infatti, conservano ancora una tendenza intrinseca alla staminalità in grado di minimizzarne l'ipertrofia e quindi la sofferenza cellulare di tipo patologico.

Adipe viscerale o "malevolo" : rappresenta tutto il tessuto adiposo associato alle sierose dell'organismo, in particolare al grande e piccolo omento, caratterizzato dall'esaurimento totale delle potenzialità staminali , e quindi della risposta iperplastica, a favore di una risposta essenzialmente iperplastica e patologica che, nel caso di diete ipercaloriche, può andare a massimizzare quella risposta infiammatoria cronica in grado di shiftare la secrezione pro-catabolica ad una condizione anabolica ed insulino-antagonista.

Normali funzioni endocrine dell'adipe nella sinergia con l'insulina : il tessuto adiposo è in grado di secernere una certa quantità di ormoni specifici - adipochine - a seconda della stimolazione endocrina in ingresso o del suo stato di riempimento anabolico, con la finalità di aumentare l'efficienza dell'azione catabolica/anoressizzante insulinica in caso di aumentato ingresso o stoccaggio metabolico; questa funzione viene espletata da due ormoni differenti fra loro :

Adiponectina e sensing dell'AMP : quando una cellula aumenta il proprio metabolismo, e quindi il consumo di ATP e di NADH, essa deve ricostituire le proprie riserve energetiche per non andare in contro a morte; questo avviene attivando due vie di che mi aumentano il catabolismo e mi riducono l'anabolismo : una prima via dipendente dall'AMP - via della MAPK - ed una seconda via dipendente dal NAD+ - via della sirtuina.

• Via di sensing del metabolismo via AMP : siccome una cellula sana è una cellula con buoni livelli di ATP citoplasmatico e siccome quando la cellula compie uno sforzo aggiuntivo rispetto alla propria omeostasi basale necessita di una maggiore quantità di ATP allora, al fine di mantenere costante la disponibilità energetica cellulare, dovrà percepire quando la quantità totale di ATP scende per regolarne di conseguenza una maggiore sintesi, questo è il sensing dell'AMP, e avviene in 2 passaggi fondamentali che culminano nell'attivazione della AMPK :

AMPK : è una chinasi citoplasmatica cellulare, in grado di essere attivata se in stato fosforilato - per via di chinasi calcio-calmodulina dipendenti CaMKKB - o allostericamente se legata all'AMP, che avvia due vie di trasduzione intracellulare che modificano l'asset metabolico della cellula permettendo la :

Soppressione dei processi anabolici : sopprime la sintesi proteica, la sintesi dei trigliceridi e degli acidi grassi, la gluconeogenesi.

Aumento dei processi catabolici : aumenta il catabolismo aminoacidico, la glicolisi, la glicogenolisi, la lipolisi e la beta ossidazione degli acidi grassi

a. Produzione dell'AMP in seguito al metabolismo (salvataggio energetico) : tutti i processi energeticamente dispendiosi della cellula convertono l'ATP in ADP non più utilizzabile tendendo a perdere 1 fosfato altamente energetico ad ogni ATP consumato; per salvaguardare l'energia cellulare, quindi, un'adenosina chinasi permette la conversione di 2 ADP in AMP + ATP permettendo :

Minore spreco energetico nella cellula

Maggiore concentrazione di AMP come segnalatore finale del maggiore consumo energetico.

a. Attivazione della AMPK : l'aumento della concentrazione di AMP all'interno della cellula determina l'attivazione allosterica dell'AMPK e l'inibizione della sua defosforilazione, permettendo l'accumulo di AMPK in stato attivo fosforilato.

Indipendenza muscolare dall'adipe - ruolo duplice del calcio : importante concetto della regolazione metabolica cellulare che sottolinea come il messaggero principale dell'attivazione del muscolo scheletrico, è in grado sia di attivare il metabolismo cellulare, e quindi il consumo energetico, sia di attivare i processi di compensazione allo stesso consumo con l'aumento della AMPK fosforilata nel citoplasma :

a. Aumento della fosforilazione della AMPK : il calcio è in grado di attivare, tramite la formazione del complesso calcio-calmodulina, le numerose chinasi CaMKKB della cellula, permettendo un maggiore tasso di attivazione delle AMPK cellulari.

b. Diminuzione della defosforilazione della AMPK : la maggiore concentrazione di AMP dovuta al metabolismo spinto dal Ca, determina l'inibizione della defosforilazione delle AMPK attivate, con la conseguente maggiore concentrazione di AMPk attiva.

Controllo dell'adipe nel metabolismo cellulare Ca indipendente : nelle cellule dove il calcio non è collegato con l'aumento del lavoro metabolico - cellule non muscolari - non si potrà avere una parallela attivazione delle CaMKKB con l'aumento dell'AMP; quindi, l'adiponectina funge da indicatore del metabolismo tissutale permettendo un rilascio di Ca citosolico in grado di attivare le CaMKKB con l'aumentare del consumo energetico.

• Regolazione NAD+ dipendente : quando una cellula aumenta di molto la porpria attività metabolica, aumenta velocemente l'attività di fosforilazione ossidativa nei mitocondri cellulari, questa attivazione comporta un maggiore consumo del NADH ed una maggiore concentrazione di NAD+ che può essere sfruttata per bilanciare la produzione di ATP in base al sensing dell'attività metabolica.

Sirtuine : sono delle deacetilasi cellulari, presenti al livello del mitocondrio e del citoplasma, in grado di attivarsi allostericamente ad alti livelli di NAD+, ovvero ad alti livelli metabolici cellulari, permettendo di eseguire 3 azioni sinergiche all'AMPK per l'aumento del catabolismo :

Deacetilazione dei FOXO3 e del complesso di nucleazione : determina l'attivazione delle proteine del fagoforo autofagico, permettendo un maggiore catabolismo cellulare di tipo autofagico.

Attivazione di PGC1alfa nella biogenesi mitocondriale : l'attivazione di questo gene master mitocondriale permette di aumentare il consumo metabolico della cellula andando, parallelamente, ad aumentare l'estensione delle membrane mitocondriali e ad aumentare la quantità di disaccoppianti termogenetico della fosforilazione ossidativa - UCP.

Deacetilazione dell'AMPK nella collaborazione proteica : la deacetilazione delle AMPK determina un aumento della loro attività chinasica, con una conseguente aumento della va di sensing metabolico via AMP per una collaborazione con le sirtuine.

Leptina e principale sinergia all'azione insulinergica : la leptina è forse il più importante ormone dell'adipe, essa possiede sia la funzione di aumentare l'azione dell'insulina, andando a potenziarne la secrezione dalle beta cellule pancreatiche e a renderne più efficace il recettore sulle cellule target (in particolare la filiera di trasduzione del segnale, sia la funzione di aumentare i processi catabolici cellulari, soprattutto lipidici (con un azione quindi parallela all'insulina) tramite un aumento della lipolisi periferica ed un aumento della biogenesi e quindi del metabolismo mitocondriale, andando principalmente a moltiplicarne le UCP membranarie.

• Azione della leptina insulinotropica sull'ipotalamo laterale : la leptina ha un'azione molto importante nel controllo dei neuroni oressizzanti del centro della fame ipotalamico, essa è in grado di bypassare il controllo glucostatico attivando direttamente il centro della sazietà e permettendo la soppressione dello stimolo alla fame in modo direttamente dipendente dalla massa dei depositi grassi.

Patogenesi endocrina dell'obesità "maligna" viscerale : quando, per fattori eziologici endogeni o acquisiti, il processo di iperalimentazione determina un accumulo lipidico di tipo prevalentemente ipertrofico si determina una sofferenza delle cellule adipose con conseguente variazione patologica nel quadro di secrezione endocrina adiposa, che da un asset procatabolico antifiammatorio, diviene proanabolico (anti-insulinico) proinfiammatorio cronico.

Induzione dell'asset proinfiammatorio cronico anti-insulinico : la sproporzionata ed inevitabile crescita ipertrofica degli adipociti viscerali in soggetti predisposti, sottoposti ad iperalimentazione, determina un'iniziale sofferenza cellulare che, oltre ad un certo livello, può determinare occasionale lisi cellulare necrotica con conseguente infiammazione acuta, infiltrazione di macrofagi attivati (tramite la forte azione chemotattica dei lipidi complessi) e cronica secrezione, ed immissione in circolo, di citochine proinfiammatorie primarie; grazie a queste, infatti, si andrà terminalmente ad inibire l'azione dell'insulina sulle cellule, peggiorando il quadro patologico.

Diminuita secrezione di adiponectina "buona" : l'induzione dello stato proinfiammatorio cronico nelle masse di tessuto adiposo ipertrofico può determinare un calo ponderale nella secrezione di adiponectina, con diminuzione del catabolismo cellulare, ed un aumento nella secrezione di angiotensina II, in grado di peggiorare lo stato cardiocircolatorio dell'obeso.

Aumento della secrezione di angiotensina II : il tessuto adiposo è responsabile, già al livello basale, della secrezione di una buona fetta di angiotensinogeno plasmatico e, addirittura, di una piccola porzione di angiotensina II; tuttavia, in risposta all'espansione ipertrofica del grasso viscerale, si avrà una maggiore secrezione di angiotensina II circolatoria che stimola sia un feedback positivo per la stessa ipertrofia adiposa, sia l'aumento della pressione arteriosa sistemica.

Fattori eziologici che mi determinano la sindrome metabolica : la sindrome metabolica, condizionata dall'insorgenza dell'obesità viscerale, è una malattia multifattoriale; con una serie di fattori eziologici endogeni (genetici) o acquisiti come fattori di rischio ambientale.

Fattori eziologici genetici :

• Resistenza alla leptina
• Basso livello di metabolismo basale mitocondriale
• Maggiore tendenza ad una adiposità viscerale - sesso maschile (le donne tendono ad avere una maggiore protettiva adiposità sottocutanea)
• Resistenza all'insulina
• Bassa vitalità delle cellule beta pancreatiche
• Alta secrezione di angiotensina II adiposa

Fattori eziologici ambientali :

• Cultura dell'iperalimentazione
• Alimentazione iperlipidica
• Condizione di tossicità (come il fumo di sigaretta) che portano ad una maggiore adiposità viscerale

RUOLO ENDOCRINO DELL'ANGIOTENSINA II NELLA REGOLAZIONE DEL METABOLISMO
Ruolo dell'angiotensina II nell'infiammazione :
• Promuove l'infiammazione del tessuto adiposo - inibisce l'azione dell'insulina e promuove ipertrofia del tessuto adiposo
• Promuove l'infiltrazione macrofagica del tessuto adiposo
Ruolo dell'angiotensina II nel metabolismo dei grassi : promuove l'obesità, ovvero, la ritenzione di energia nei tessuti periferici.
• Promuove l'ipertrofia (differenziazione) tramite recettore AT2 e l'iperplasia (ma solo tramite il recettore AT1) nel tessuto adiposo, aumentandone i depositi grassi.
• Promuove la steatosi muscolare liscia e scheletrica
• Promuove l'angiogenesi nel tessuto adiposo, e quindi la sua ipertrofia
• Promuove la sintesi dei trigliceridi epatici e la steatosi epatica
• Promuove l'assorbimento dei trigliceridi nel tratto gastroenterico
• Stimola il metabolismo termogenetico (producendo più UCP) nell'adipe bruno
Ruolo dell'angiotensina II nel diabete :
• Diminuisce con infiammazione, azione vasocostrittiva ed azione diretta l'azione dell'insulina sulle cellule periferiche.
• Diminuisce l'uptake di glucosio intestinale.
• Diminuisce la secrezione di insulina pancreatica, limita il circolo sanguigno alle isole del langherans e fa danni ossidativi alle beta cellule pancreatiche.
• Diminuisce la secrezione di adiponectina che favorisce l'azione dell'insulina, aumenta la produzione di leptina.
Ruolo dell'angiotensina II centrale :
• Diminuisce il senso di fame
Ruolo dell'angiotensina II sul circolo :
• Aumenta la pressione sistemica
Ruolo dell'angiotensina sulla secrezione di angiotensina II :
• Aumenta la secrezione di angiotensina II nel grasso bianco endocrino

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20381510




SEGNI E SINTOMI DIRETTI DEL DIABETE MELLITO : le condizioni di diabete mellito di tipo I e II comportano dei segni e delle sintomatologie immediate molto simili fra loro e dovute a due soli fattori : aumento della glicemia, diminuzione dell'insulina

Fattori determinati dall'aumento della glicemia :

• Poliuria : è un aumento del volume delle urine prodotte nel corso della giornata, soprattutto in condizione postprandiale, per via di un aumento della filtrazione del glucosio all'interno del tubulo prossimale in grado di saturare la massima velocità di riassorbimento dei trasportatori tubulari GLUT; questo determina un aumentato contenuto in glucosio ed un'aumentata osmolarità delle urine, che si traduce in un maggiore richiamo osmotico nel tubulo distale e nel dotto collettore, diminuendo l'intensità del processo di disidratazione ed aumentando il volume d'acqua espulso dal rene.
• Polidipsia : è un fattore direttamente determinato dalla poliuria; questa, infatti, tende a diminuire progressivamente la volemia dei fluidi extracellulari, aumentandone contemporaneamente l'osmolarità, sino a stimolare prepotentemente la segnalazione nervosa degli osmocettori della sete; il soggetto, quindi, tenderà a reintegrare i liquidi persi bevendo grosse quantità d'acqua nel corso della giornata.

Fattori determinati dalla diminuzione dell'insulina :

• Polifagia : la diminuita insulinemia, per degenerazione delle cellule beta insulari, determina un minore ingresso di glucosio all'interno dei glucostati ipotalamici del centro della sazietà; si avrà, quindi, una minore inibizione del centro della fame ed un maggiore appetito durante tutto il corso della giornata.

Segni misurabili del diabete mellito :

• Iperglicemia a digiuno > 125 mg/dL
• Iperglicemia postprandiale > 200 mg/dL

COMPLECANZE DEL DIABETE : le complicanze del diabete sono date da 3 fattori : l'aumento del metabolismo lipidico, la diminuzione del metabolismo glucidico e l'aumento della glicemia, e possono essere classificate in 2 modalità differenti :

Complicanze acute : sintomatologie ad insorgenza molto rapida e pericolosa per la capacità di alterare le funzionalità fisiologiche basali dell'organismo, date, quasi sempre, dall''aumento della concentrazione di glucosio o di acidi chetonici nel plasma.

Chetoacidosi metabolica - diabete mellito di tipo I :grave complicanza acuta caratterizzata dalla repentina diminuzione del pH plasmatico per l'abberrante aumento della concentrazione dei corpi chetonici, causata dall'aumento del catabolismo glucidico e lipidico in condizioni postprandiali di ricchezza metabolica, per assenza della regolazione insulinica ed aumento, relativo, della stimolazione iperglicemizzante di glucagone, catecolamine e glucocorticoidi; questa complicanza si accompagna a 3 condizioni fondamentali :

• Iperglicemia con ipovolemia da iperosmolarità
• Acidosi metabolica plasmatica
• Chetosi plasmatica

Segni e sintomatologia : sono dati dalla chetosi anomala, dall'acidosi metabolica e dall'ipovolemia.

• Depressione dell'SNC : comparsa di nausea, vomito, stato letargico e coma (terminalmente)
• Alito chetonico : data la volatilità della maggior parte dei corpi chetonici contenuti nel sangue l'alito del soggetto espelle molto acetone e, di conseguenza, ne acquista l'odore.
• Dolore viscerale addominale : siccome i corpi chetonici irritano le terminazioni nocicettive viscerali si avrà una sintomatologia caratterizzata da un sordo e permanente dolore addominale.
• Respiro di Kussmaul : forma iperventilatoria di tipo compensatorio all'acidosi metabolica plasmatica, finalizzata all'espulsione della massima quantità possibile di anidride carbonica e caratterizzata da una lenta e profonda inspirazione, seguita da una breve pausa, dopo la quale inizia una veloce espirazione seguita da una lunga pausa post-espiratoria (decisamente anomale)
• Segni di compensazione ipovolemica : si ha compensazione neuroumorale, con accelerazione tachicardica e vasocostrizione periferica.

Imp : la chetoacidosi diabetica non avviene in condizioni di diabete mellito di tipo II poiché la seppur minima insulinemia, dovuta alla residua attività delle cellule beta-pancreatiche, determina un minimo, ma ancora presente, sensing del glucosio da parte degli epatociti in grado di ridurre la produzione di corpi chetonici.

Sindrome iperglicemica iperosmolare - diabete mellito di tipo II : sindrome caratterizzata da una forte ipovolemia ed emoconcentrazione (iperosmolarità), in seguito ad una fortissima diuresi osmotica, data da una altrettanto forte iperglicemia postprandiale; questa sindrome può proseguire sino allo shock ipovolemico con morte dell'individuo.

• Fortissima iperglicemia > 600 mg/dL
• Fortissima iperosmolarità plasmatica > 320 mOsm
• Assenza di acidosi : pH > 7,3 e HCO3- > 15mg/dL
• Fortissima disidratazione poliurica per iperosmolarità ureica.

Sintomatologia : la sintomatologia è quella dello shock ipovolemico, quindi fenomeni di compensazione cardiocircolatoria e fenomeni di sofferenza tissutale ischemica; è altresì assente la classica sintomatologia determinata dall'aumentata concentrazione di acidi plasmatici.

Complicanze croniche : sono delle modificazioni morfofunzionali permanenti della fisiologia di alcuni organi e apparati date dal cronico mantenimento di una condizione iperglicemica ed iperlipidiemica; ovvero, rappresentanti il risultato visibile dell'integrazione di tutti gli eventi iperglicemici che l'organismo ha avuto nel tempo, e quindi, caratterizzati da un'intensità e velocità d'insorgenza direttamente proporzionale alla durata e all'intensità complessiva della somma di tali eventi; tali manifestazioni possono essere suddivise in macrovascolari o in microvascolari-parenchimatose a seconda dei tessuti colpiti.

Patogenesi : la patogenesi di tali fenomeni ha sempre un movente iperglicemico cronico, il quale agisce su due fronti di danno morfofunzionale differenti : un danno diretto alle cellule, con morte cellulare e sostituzione fibrosa dei parenchimi, ed un danno indiretto/infiammatorio, tramite la stimolazione di vie della rigenerazione fibrosa - fibrosi - e vie dell'infiammazione cronica.

Danno da metabolizzazione alternativa del glucosio : l'accumulo di substrati al livello cellulare o interstiziale, molte volte, ha la funzione di attivare vie cataboliche (magari tossiche) alternative che, in un soggetto sano, sarebbero normalmente silenti o poco utilizzate; nel caso del glucosio, quand'esso è accumulato nel citoplasma in grande quantità (specialmente nelle cellule nervose e nello schwannoma) si attiva una sua via alternativa di degradazione riduttiva tramite l'aldolo reduttasi, producendo sorbitolo con il consumo di NADP cofattoriale; questo porta a due danni principali nella cellula :

• Danno osmotico : essendo il sorbitolo un alcol atipico, non soggetto a regolazioni cinetiche del proprio accumulo citoplasmatico, può innalzare considerevolmente l'osmolarità del citosol cellulare, permettendone una lisi o una sofferenza osmotica piuttosto marcata.

• Danno da ROS : siccome la reazione di riduzione del glucosio a sorbitolo consuma una grande quantità di NADPH cofattoriale, e siccome quest'ultimo rappresenta l'unica fonte di rigenerazione del glutatione intracellulare, l'eliminazione scravenger dei ROS viene meno e si ha un accumulo di danni ossidativi radicalici alla membrana cellulare, con sofferenza e addirittura morte.

Danno da attivazione della via della PKC : essendo la PKC dipendente essenzialmente dalla concentrazione del DAG intracellulare, invece che del calcio o della fosfatidilserina, ed essendo responsabile dell'attivazione di numerose vie proinfiammatorie, rigenerative e fibrotiche dei tessuti; l'accumulo intracellulare di DAG, conseguentemente ad un'aumentata lipogenesi e catabolismo dei glucidi (presenti in largo eccesso), determina l'aumento sproporzionato della via di segnalazione PKC dipendente con induzione di :

• Fibrosi tissutale dell'interstizio

• Infiammazione cronica dei tessuti

• Vasocostrizione periferica con risposta ischemica tissutale

Danno da glicazione delle proteine : quando le proteine circolanti, specialmente LDL, subiscono un elevato processo di glicazione spontanea in seguito al mantenimento dello stato iperglicemico del paziente; sia ha un danno microvascolare (infiammatorio) e macrovascolare (aterosclerotico) tramite l'attivazione di due principali caratteristiche delle proteine glicate :

• Elevata affinità per l'intima vascolare : le proteine glicate possiedono un elevata capacità di penetrare le discontinuità endoteliali, per aderire terminalmente (in modo saldo) all'intima vascolare che, impossibilitata nel loro rilascio, ne accumula una grossa quantità in modo molto veloce, accelerando il processo naturale di aterosclerosi delle grandi arterie.

• Riconoscimento infiammatorio dei RAGE : le proteine glicate sono efficacemente riconosciute dai recettori RAGE proinfiammatori dell'endotelio e dei macrofagi tissutali, avviando un contesto d'infiammazione cronica capace di degenerare una moltitudine di parenchimi differenti.

Danno da aumentata glicosamminazione proteica : l'aumentata quantità di glucosio intracellulare aumenta i substrati agli enzimi sintetizzanti i glicosamminoglicani; questo determina un aumento della concentrazione intra ed extracellulare di proteoglicani, con una maggiore modificazione proteica e danno cellulare da stimolazione di vie di trasduzione proinfiammatorie e profibrotiche.

Sindromi microvascolari caratteristiche del diabete :

Nefropatia diabetica : è una complicanza cronica e molto comune del diabete che, attraverso il danno ipertensivo ed infiammatorio mediato da AGE di tipo cronico al parenchima renale, induce un'insufficienza renale cronica diabetica caratterizzata da nefrosclerosi e tubulosclerosi, con peggioramento della poliuria, isostenuria e proteinuria, sino a quadri di scompenso renale e di uremia grave.

Neuropatia diabetica : è una degenerazione della trasmissione negli assoni dei lunghi nervi corporei, causata da un danno aldolo-reduttasi mediato. di tipo osmotico e ossidante, delle cellule di schwann e degli stessi neuroni, che media un'iniziale perdita del senso dolorifico alle terminazioni distali seguita da una disfunzione motoria totale o parziale dei muscoli periferici.

Retinopatia diabetica : è una patologia su base infiammatoria e neoangiogenica presente in tutti i gradi di diabete, caratterizzata da un danno ischemico alla retina, seguito da perdita funzionale ed infiammazione cronica, determinante angiogenesi compensatoria con opacizzazione della retina ed ulteriore perdita funzionale, sino alla cecità completa e permanente.

Sindromi macrovascolari caratteristiche :

Aterosclerosi delle grandi arterie accelerata : per il fenomeno già descritto, la glicazione delle lipoproteine, in particolare LDL, ne accelera l'accumulo intimale e l'attivazione infiammatoria conseguente, determinando un processo aterosclerotico rapido e violento; si avranno, quindi, complicazioni giovanili di tipo tromboembolico più spesso riguardanti la circolazione arteriosa polmonare o il circolo periferico.

Sindromi composte - piede diabetico : sindrome caratterizzata da una perdita della sensibilità dolorifica del piede e da una parallela degenerazione multi-ischemica della sua struttura; questi due fattori, quindi, favoriscono una lenta necrosi suppurativa del piede - piede diabetico - senza che il soggetto si accorga di nulla (specialmente nei soggetti allettati o negli anziani)

Metodi di medicina di laboratorio per valutare le complicanze diabetiche :

Indici di concentrazione glicemica istantanea :

• Stick computerizzato per la misurazione della glicemia : molto utile nel monitoraggio della condizione istantanea glicemica e la conseguente regolazione della dose insulinica
• Esame delle urine : è un test per nulla invasivo, utile solo nei casi di gravi crisi iperglicemiche, in grado di valutare la concentrazione di glucosio nelle urine
• Curva glicemica : è utile nella diagnosi della glicemia, ovvero nella rilevazione assoluta della disfunzione insulinica

Indice di concentrazione cronica :

• Livello di emoglobina glicata : siccome il livello di emoglobina rimane piuttosto costante nel tempo, con uguale velocità sia di sintesi e sia di distruzione dei globuli rossi, la concentrazione di emoglobina glicata può valutare nel tempo l'integrale di tutte le variazioni glicemiche del paziente, ossia, l'effetto risultante della storia glicemica plasmatica sulle conseguenze croniche tipiche del diabete.

Patologie della funzione tiroidea

TIROIDE : la tiroide è una ghiandola endocrina pari, situata anteriormente alla trachea e caudalmente alla cartilagine cricoide, composta da due lobi oblungati verticalmente e disposti ai due lati dell'asse esofago tracheale e collegati l'un l'altro da un ponte parenchimatoso orizzontale - istmo - dal quale può dipartire un terzo lobo craniale (residuo del dotto tireoglosso) - lobo piramidale; il parenchima è fittamente vascolarizzato ed innervato, e si compone di tanti piccoli nuclei sferoidali di una gelatina di stoccaggio per gli ormoni tiroidei - colloide - ricoperti esternamente da uno strato di cellule epiteliali cubiche o cilindriche (a seconda dell'attività metabolica) secernenti e polarizzate - tireociti - con apice rivolto alla cavità follicolare e base poggiante su di una lamina basale d'involucro per i follicoli, lambita esternamente da numerosi sinusoidi fenestrati dove vengono secreti gli ormoni.

FISIOLOGIA NORMALE DELLA TIROIDE :

Regolazione della secrezione tiroidea : la secrezione tiroidea è controllata dall'asse ipotalamo-ipofisi-surrene tramite due vie parallele :

Via discendente : presenta la capacità di modulare la secrezione di ormoni tiroidei con una finalità allostatica, ovvero, modulando il metabolismo in base ai mutamente dell'ambiente esterno (aumento dell'attività fisica, condizioni di stress psichico, climi rigidi)

1. l'ipotalamo secerne il TRH che entra nel circolo portale per stimolare le cellule tireotrope dell'adenoipofisi.

TRH : è un ormone glicoproteico, dimerico, della famiglia delle stimuline.

2. Le cellule tireotrope dell'adenoipofisi secernono TSH che entra nel circolo sistemico per stimolare le cellule dei follicoli tiroidei.

TSH : è un ormone glicoproteico dimerico, composto da una subunità alfa, condivisa con la maggior parte degli ormoni adenoipofisari, ed una subunità beta caratteristica del TSH, agente su un recettore 7TM associato positivamente all'adenilato ciclasi e alla fosfolipasi C, posizionato sulla membrana dei tireociti, ed stimolante sia una via di trasduzione trofica sia una metabolica.

Ipertrofia ed iperplasia dei tireociti

Aumento della filiera di formazione della tireoglobulina iodata (aumento delle iodinasi o tireoperossidasi, del trasportatore e della sintesi proteica)

Aumento dei pedicelli pinocitotici in grado di endocitare colloide da degradare.

Via ascendente : presenta la capacità di modulare la secrezione di ormoni tiroidei, con una regolazione semplicemente allostatica basata sulla quantità di ormoni tiroidei già in circolo.

1. Gli ormoni tiroidei T4 e T3 determinano un inibizione sulla secrezione ipotalamica di TSH.

Inibizione del gene del TSH

Inibizione del metabolismo delle cellule tireotrope adenoipofisarie.

Caratteristiche degli ormoni tiroidei : tutti gli ormoni tiroidei sono delle tironine, ovvero delle molecole composte da due tirosine iodate sui gruppi OH, condensate al livello della tireoglobulina e poi clivate dallo scheletro proteico principale per diffondere all'esterno della cellula; questi sono estremamente idrofobici e liposolubili e si suddividono per struttura ed efficacia in 2 tipologie :

• Tiroxina o T4 : formata dalla condensazione di due diiodotirosine e rappresentante i 90% del secreto tiroideo, purtuttavia, recettorialmente poco attiva e effettuante solo il 10% dell'azione tiroidea totale nell'organismo.

• Triiodotironina o T3 : formata dalla condensazione di una diiototirosina con una monoiodotirosina e rappresentante solo 10% del secreto tiroideo; tale ormone è il più attivo recettorialmente e permette il 90% dell'azione complessiva ormonale sulle cellule dell'organismo

Conversione locale della T4 nella T3 : nei tessuti periferici, soprattutto quelli dotati di maggiore attività metabolica, sono presenti un gran numero di deiodasi in grado di convertire, in loco ed in modo regolato, la forma poco attiva di T4 nella forma più attiva di T3, in modo da esercitare una seconda regolazione sull'azione degli ormoni tiroidei in periferia.

Trasporto degli ormoni tiroidei : gli ormoni tiroidei sono liposolubili, e quindi poco miscibili nella soluzione idrosalina plasmatica; sono necessarie proteine a tasca idrofobica - principalmente Tiroxine Binding Globulin (TBG) e plasmina - per veicolarli nei tessuti periferici, costituendo parallelamente un tampone plasmatico a lento rilascio ormonale.

Processo di sintesi degli ormoni tiroidei :

1. Il trasportatore per lo iodio concentra lo iodio captato dal circolo sanguigno nel tireocita con una cinetica infinita, ovvero, viene captato tutto lo iodio circolatorio senza limitazioni.
2. Viene sintetizzata la tireoglobulina all'interno del tireocita con 121 residuo tirosinici diodinabili.
3. Le iodoperossidasi vanno ad attivare lo iodio e le tirosine permettendone la fusione sino a formare monoiodo e diiodotirosine.
4. Le iodoperossidasi vanno ad attivare le diiodotirosine limitrofe catalizzandone la fusione a tironine condensate (nella maggioranza T4 in un rapporto 1:10 con T3)
5. La tireoglobulina viene secreta nella colloide del follicolo dove permane stabile in stato di stoccaggio.
6. La tireoglobulina viene riassorbita, a comando, dai tireociti che ne condizionano la lisi lisosomiale proteolitica liberandone le tironine.
7. Le tironine T3 e T4 sono secrete in modo passivo, vista la loro lipofilicità, mentre le T1 e T2 sono deiodate per recuperarne il contenuto in iodio attivato.

Azione fisiologica degli ormoni tiroidei :

Via di trasduzione : gli ormoni tiroidei possiedono genericamente un attività procatabolica e prometabolica in molte cellule dell'organismo; essi vanno a stimolare una via lenta ma duratura, influenzante l'espressione genica della cellula, ed una via veloce ma poco duratura, influenzante l'attività metabolica e membranaria.

Via lenta : è una via che sfrutta la lipofilicità degli ormoni tiroidei, e loro derivata capacità di permeare facilmente la membrana cellulare, per andare a stimolare recettori intracellulari-intranucleari capaci di volgere una regolazione genica diretta, comportandosi da fattori di trascrizione non appena legano il T3 o il T4, permettendo una modifica strutturale e funzionale a lungo termine della cellula.

Via veloce : è una via abbastanza complessa che sfrutta il principale prodotto del catabolismo intracellulare degli ormoni tiroidei, la tironamina, per andare a legare dei recettori transmembrana 7TM, associati ad una Gs, e quindi all'adenilato ciclasi, in grado di aumentare il cAMP intracellulare, di attivare la PKA e di determinare una modifica postraduzionale della funzionalità metabolica dei canali ionici transmembrana.

• Ruolo nei miocardiociti : upregolando la funzionalità dei canali ionici del calcio si ha l'aumento inotropo dell'attività contrattile cardiaca.

• Ruolo nell'eccitabilità neurale : nel cervello, upregolando i recettori del calcio sinaptici, si ha l'aumento della loro efficienza e l'aumento dell'eccitabilità, e quindi della trasmissione, neuronale; con un miglioramento dei riflessi e dello stato di veglia.

Effetti di tipo fisiologico :

Effetti sul metabolismo basale e sulla termogenesi : effetto di tipo genetico che consente di massimizzare il catabolismo lipidico e glucidico cellulare basale, tramite la dissipazione del gradiente protonico della catena respiratoria mitocondriale, per un aumento del ciclo futile attraverso l'espressione di più proteine disaccoppianti mitocondriali - UCP.

Effetti sulla funzionalità cardiaca : la sommatoria dell'effetto genetico a lungo termine, e dell'effetto metabolico a breve termine sull'azione delle cellule cardiache determina una stimolazione inotropa positiva del miocardio.

Effetti sulle cellule staminali midollari : l'azione genetica di T3 e T4 sulle cellule staminali midollari determina un aumento dell'emopoiesi.

Effetti sul sistema nervoso centrale : l'azione essenzialmente metabolica ma non genetica di T3 e di T4 sui neuroni permette, nell'adulto un aumento dell'eccitabilità neurale e dello stato di veglia, mentre, nel bambino in crescita, un aumento della sinaptogenesi con la normalizzazione della funzionalità cognitiva.

Bilancio fisiologico e ciclo dello iodio : il corpo umano possiede uno stoccaggio di grandi quantità di iodio fisiologico - 8000ug - all'interno di tutti i follicoli tiroidei ghiandolari, tuttavia, deve assumerne giornalmente circa 500 ug con la dieta per pareggiare la sua continua escrezione quotidiana, per il catabolismo degli ormoni tiroidei, tramite via fecale (minoritaria) e via renale (maggioritaria)

Fonti naturali e quotidiane di iodio :

• Sale marino o sal gemma iodato
• Alimenti ittici marini o d'acqua dolce

PATOLOGIE TIPICHE DELLA SECREZIONE TIROIDEA

IPOTIROIDISMO : condizione associata ad uno scarso effetto tiroideo sulle cellule dell'organismo per due condizione differenti ma con una patogenesi simile : una diminuzione dell'effetto tiroideo sulle cellule dell'organismo, oppure, una scarsa secrezione tiroidea della ghiandola.

Quadro sintomatologico costante : sono tutta una serie di segni e sintomi associati ad una diminuita funzione dell'ormone tiroideo sulle cellule periferiche dell'organismo.

Alterazione del metabolismo basale dell'organismo :

Ipometabolismo : il metabolismo basale è ridotto rispetto al normale e si ha un minor consumo di nutrienti al livello basale.

Aumento di peso : aumenta l'anabolismo lipidico piuttosto che l'utilizzo catabolico di lipidi e glucidi di stoccaggio

Ipotermia basale : il basso disaccoppiamento dei trasportatori sulla membrana mitocondriale, ed il basso metabolismo mitocondriale conseguente, determina una bassa termogenesi basale con una minore temperatura corporea a riposo.

Reattività del sistema nervoso :

Cretinismo : la mancanza dell'azione tiroidea sui neuroni del sistema nervoso centrale provoca una bassa sinaptogenesi ed organizzazione degli assoni cerebrali, con conseguente cretinismo nell'età adulta.

Alterato stato di veglia : la mancanza di azione metabolica tiroidea sui neuroni di un adulto determina una sintomatologia caratterizzata da costante torpore, sonnolenza, reattività e velocità dei processi intellettuali, dei processi motori e disturbi della memoria a breve e lungo termine.

Attività contrattile cardiaca :

Riduzione inotropa e cronotropa : diminuisce di molto la frequenza ed il polso del cuore sia allo stato basale, sia in seguito a stimolazione con catecolamine (essendo gli ormoni tiroidei degli agonisti delle catecolamine surrenaliche.

Stato di costante anemizzazione :

Riduzione dell'eritrogenesi e dell'emopoiesi : essendo gli ormoni tiroidei direttamente attivi nell'iperplasia delle cellule midollari e nella stimolazione della secrezione renale di EPO, una loro eventuale diminuzione determina un calo anche nella generazione di elementi figurati ematici.

Basso catabolismo proteico nel liquido interstiziale :

Mixedema : si ha il frequente sviluppo di edema nella cute del volto e degli arti inferiori per il ridotto catabolismo proteico interstiziale ed il collegato aumento della tensione osmotica all'interno dell'interstizio.

Classificazione dell'ipotiroidismo da scarsa secrezione tiroidea :

Ipotiroidismo primario : è una carente secrezione di ormoni tiroidei per un'incapacità dei tireociti stessi, acquisita o endogena, nella ricezione della stimolazione ipofisaria, nella captazione dello iodio e nella sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei; questa forma patologica è la più comune ed è caratterizzata da un inalterato asse ipotalamico-ipofisario (motivo per il quale si può formare il gozzo)

• Gozzo definizione e fisiopatogenesi : il gozzo è un recesso della cute della gola, localizzato subito sotto alla cartilagine tiroide, nei pressi della cartilagine cricoide, causato da un'ipertrofia iperplastica della tiroide in seguito a stimolazione trofica compensativa del TSH ipofisario (stimolato dalla supersecrezione di TRH ipotalamico) alla bassa secrezione di ormoni tiroidei nell'ipotiroidismo primario di tipo non sclerosante (senza degenerazione del parenchima della tiroide); più precisamente, la supersecrezione di TRH, e quindi di TSH, è stimolata dall'assopimento del meccanismo di feedback negativo tiroido ipotalamico in seguito alla scarsa funzionalità primaria.

Disgenesia della tiroide : condizione connatale di mancato sviluppo embriologico del dotto tireoglosso e quindi, della ghiandola tiroidea.

Difetti biochimici della tiroide : difetti nei processi di sintesi e iodinazione della tireoglobulina e di clivaggio e secrezione degli ormoni tiroidei

Condizioni iatrogene di distruzione ghiandolare : può avvenire una distruzione della ghiandola totale o parziale in seguito al trattamento non chirurgico - con iodio 131 - della tireotossicosi grave o in seguito alla rimozione chirurgica della tiroide per terapia neoplastica.

Ipotiroidismo da carenza di iodio - fisiopatogenesi : è una scarsa secrezione di ormoni tiroidei causata da uno scarso apporto, nella dieta, di iodio ad una quantità tale da compensare il normale depauperamento escretorio; si ha inizialmente una compensazione iperplastica della tiroide, tramite un'aumentata secrezione di TRH ipotalamico e di TSH ipofisario, che può culminare in un gozzo compensato - eutiroideo o in un gozzo scompensato - ipotiroideo.

• Patogenesi dell'ipotiroidismo da ipoiodemia : la carenza di iodio all'interno del plasma determina una carente iodinazione delle tironine tiroidee, quindi, aumenta la produzione di T1 e T2, che non verranno secreti poiché immediatamente deiodinati; verrà quindi ridotta di molto la produzione di T3 e T4, e quindi la stimolazione a feedback negativo dei neuroni ipotalamici; questi, maggiormente attivi, cominciano a secernere una maggiore quantità di TRH, che stimola una maggiore quantità di TSH, che a propria volta aumenta il metabolismo complessivo della tiroide e la produzione complessiva di ormoni tiroidei.

• Manifestazione clinica specifica : clinicamente la carenza di ionio, vista l'inalterata capacità trofica dei tireociti e capacità di recepire segnali ipofisari, sono superstimolati a proliferare, causano il tipico gozzo tiroideo; tuttavia questo può essere :

Gozzo compensato - eutiroideo : l'ipertrofia della tiroide permette di generare ormoni tiroidei sino ad eguagliare il fabbisogno dell'organismo, quindi, si ha normale stimolazione tiroidea endocrina dell'organismo.

Gozzo scompensato - ipotiroideo : l'ipertrofia della tiroide non permette di eguagliare il fabbisogno minimo dell'organismo, per via di una grave ipoiodemia, causando una continua ipersecrezione compensatoria di TSH, e quindi, un loop autoriverberante iperplastico della ghiandola.

• Epidemiologia : le situazioni di lieve carenza di iodio non sono rare persino nei paesi industrializzati, dove sembra che almeno il 30% dei bambini ne soffra in modo subclinico, purtuttavia, la condizione endemica di gozzo ipotiroideo o cretinismo infantile è molto più comune in tutte quelle popolazioni di paesi in via di sviluppo situati lontani dai bacini marittimi - africa centrale, Sudamerica, Nord d'Asia.

Ipotiroidismo infiammatorio da tiroidite di Hashimoto : è l'accentuazione clinicamente e funzionalmente rilevante della comune tendenza (soprattutto nel sesso femminile) a sviluppare un certo grado di reazione autoimmune contro i tireociti ed infiltrazione linfocitaria, culminante, terminalmente, nella distruzione autoimmune del parenchima tiroideo follicolare attivo, con riparazione cicatriziale, diminuzione della secrezione e scomparsa della ghiandola

• Patogenesi della tiroidite di Hashimoto : l'evoluzione fisiopatologica della tiroidite si esplica in due fondamentali passaggi con sintomatologie e segni clinici differenti :

1. Fase compensata : la progressiva distruzione del parenchima tiroideo, ed il conseguente calo della concentrazione ormonale di T3 e T4 all'interno del plasma, causa una maggiore stimolazione compensatoria del trofismo tiroideo da parte di un'aumentata segnalazione ipotalamica del TRH; questo consente, nell'6-8 % dei soggetti una compensazione quasi totale della funzione tiroidea; con lo sviluppo di un gozzo eutiroideo.

2. Fase scompensata : la distruzione autoimmune del parenchima tiroideo coinvolge presto la maggioranza della ghiandola, con progressiva diminuzione della massima velocità crescita iperplastica al di sotto della velocità di cicatrizzazione parenchimale; questo determina una progressiva diminuzione della secrezione tiroidea a condizioni di ipotiroidismo assoluto, con riduzione del volume della ghiandola sino a dimensioni impalpabili.

• Epidemiologia : una lieve situazione di danno autoimmune alla tiroide è comune in una considerevole percentuale di donne - 6-8% - tuttavia solamente in rari casi si ha un'evoluzione patologica dell'ipotiroidismo.

Ipotiroidismo da neutralizzazione del TSH : ipotiroidismo dato dallo sviluppo di anticorpi anti TSH in grado di determinare una ridotta stimolazione della ghiandola tiroide.

Ipotiroidismo secondario : è una carente secrezioni di ormoni tiroidei per una carente stimolazione della tiroide stessa mediante una carente secrezione di TSH da parte dell'ipofisi, sia per motivi endogeni, che per motivi esogeni; è la patologia a frequenza intermedia ed è caratterizzata da un'inalterata secrezione ipotalamica, e tiroidea e da un funzionante asse inverso tiroido-ipotalamico (in questa patologia non si può formare il gozzo)

Panipopituarismo : condizione lievemente più comune, caratterizzata dalla perdita totale della funzionalità pituitaria, compresa la secrezione di TSH, da una patologia che coinvolga tutta l'ipofisi o i suoi collegamenti ipotalamici.

• Quadro clinico : viene sempre accompagnato da un ipocorticosurrenalismo, per diminuzione della secrezione di ATCH, ipogonadismo, per diminuita sintesi di ormoni sessuali, nanismo bilanciato, per diminuzione della sintesi di GH, ipotiroidismo, per diminuzione della sintesi di TRH,

Ipotiroidismo secondario isolato : condizione estremamente rara caratterizzata dalla perdita selettiva delle cellule ipofisarie tireotrope, principalmente per agenesia delle stesse, patologia specifica endogena o danno immunitario.

Ipotiroidismo terziario : è una carente secrezione di ormoni tiroidei per una carente stimolazione dell'ipofisi da un problema secretivo, endogeno o acquisito, nei neuroni ipotalamici secretori di TRH; è la più rara patologia ed è caratterizzata da un inalterato asse secretivo ipofisi-tiroideo ma da un'inesistente asse inverso tiroido-ipotalamico.

Traumatismo, ischemie o infezioni ipotalamiche

Diagnosi differenziale e specifica dell'ipotiroidismo :

Diagnosi generale di ipotiroidismo : si misurano ematicamente i livelli di ormoni tiroidei in base ai sintomi clinici visibili

Diagnosi differenziale dell'ipotiroidismo primario : vi è almeno una situazione nella quale è comparso il gozzo.

Diagnosi della tiroidite di Hashimoto : infiammazione e fibrosi cronica alla tiroide con presenza di infiltrazione immunitaria

Diagnosi dell'ipotiroidismo da diminuzione dello iodio : misura del bilancio ematico dello iodio.

TIREOTOSSICOSI : aumento elevato della concentrazione plasmatica di ormoni tiroidei, per un altrettanto elevato rilascio di tali ormoni dai follicoli ghiandolari, determinato o da casi di iperfunzionalità tiroidea - ipertiroidismo - o da casi di danni infiammatori al parenchima tiroideo - tiroidite.

Sintomatologia clinica della tireotossicosi :

Influenze sul metabolismo : il metabolismo basale ed il consumo dei nutrienti aumenta di molto.

• Aumentata temperatura corporea basale ed intolleranza al caldo : il soggetto possiede una produzione calorica più elevata della norma e una più elevata attivazione dei sistemi di dissipazione termica; qualsiasi aumento della temperatura viene percepito come molto più spiacevole e disagiante.
• Dimagrimento nell'abbondanza : il soggetto presenta un aumentato transito intestinale, con problemi di assorbimento, ed un aumentato catabolismo basale, con veloce esaurimento dei nutrienti assorbiti.

SNC : aumentata stimolazione del metabolismo neuronale

• Agitazione e irrequietezza
• Insonnia
• Irritabilità e difficoltà a mantenere una stabilità emotiva costante

Cute e annessi cutanei :

• Cute calda e umida
• Maggiore proliferazione di cute ed annessi cutanei

Attività cardiache :

• Palpitazioni e pulsazioni (polso) aumentato
• Sovraccarico cardiaco maggiorato

Disturbi dell'anatomia oculare :

• Retrazione palpebrale : in causa di tireotossicosi differente dal morbo di Graves
• Edema retroorbitario infiammatorio con esoftalmo : in caso di tireotossicosi da morbo di Graves.

Tratto GI gastrointestinale :

• Ipermotilità intestinale : frequente diarrea, con perdita di liquidi e di nutrienti fondamentali.

Classificazione patogenetica delle tireotossicosi da ipertiroidismo : sono caratterizzate da un aumentata attività tiroidea dovuta o ad un problema alla stessa tiroide - ipertiroidismo primario (il più comune) - o per un problema all'ipofisi - ipertiroidismo secondario (media rarità) - o per un problema all'ipotalamo - ipertiroidismo terziario (molto raro).

Meccanismi patogenetici dell'ipertiroidismo primario : si possono distinguere in base al meccanismo che aumenta l'attività intrinseca dei tireociti :

Morbo di Graves : tireotossicosi determinata da un ipertiroidismo intrinseco di tipo autoimmune, ovvero, da una stimolazione dei recettori del TSH tireocitici mediante molecole anticorpali affini al recettore.

• Patogenesi : la malattia è molto più frequente nel sesso femminile ed è determinata dall'insorgenza di un'ipersensibilità di tipo secondo contro i recettori per il TSH transmembrana dei tireociti; ossia, dallo sviluppo di autoanticorpi affini al recettore TSH in grado di attivare la via di trasduzione intracellulare responsabile della crescita trofica e della secrezione tiroidea, senza stimolare una reazione citotossica in grado di danneggiare lo stesso parenchima secernente.

• Sintomatologia clinica :

Sintomi e segni specifici della tireotossicosi : sintomi dati in tutte le tireotossicosi.

Sintomi e segni specifici del morbo di Graves :

Esoftalmo per edema retroorbitario : gli anticorpi autoreattivi contro il recettore TSH sono anche crossreattivi con alcuni antigeni localizzati all'interno della cavità retroorbitaria; questo determina un'infiammazione cronica in tali tessuti e la formazione di una raccolta edematosa con avanzamento delle orbite al di fuori della cavità oculare, retrazione delle palpebre e danni corneali da essicamento.

Edema pretibiale : gli anticorpi autoreattivi contro il recettore TSH sono anche crossreattivi con alcuni antigeni dei tessuti sottocutanei localizzati davanti alle tibie, causando la raccolta in loco di liquidi edemigeni infiammatori.

Gozzo ipertiroideo : la sostituzione di una stimolazione TSHergica bilanciata tramite fisiologici meccanismi a feedback negativo con una stimolazione mediante Ig anti-TSH del tutto sregolate, determina un aumento della crescita iperplastica della ghiandola, con conseguente sviluppo di gozzo tossico (indicante gozzo con aumentata secrezione)

Ipertiroidismo da iperproliferazione : è un'aumentata sintesi di ormoni tiroidei in seguito ad un incontrollato aumento proliferativo degli elementi tiroido secernenti :

• Gozzo multinodulare tossico : è una proliferazione iperplastica di molti foci di tireociti secernenti (al di fuori della regolazione normale) all'interno del parenchima di una tiroide per un aumentata sensibilità genetica al TSH o alle citochine proinfiammatorie.

Variante : gozzo multinodulare non tossico : si ha un'uguale proliferazione iperplastica dei tireociti senza, tuttavia, un aumento spropositato della secrezione poiché le nuove unità sono TSH dipendenti.

• Adenoma tiroideo ipersecernente - nodulo tossico di Plummer : condizione preneoplastica benigna con formazione di uno o più noduli intraghiandolari di follicoli tiroidei modificati ed iperproliferanti in modo autonomo, TSH indipendenti, in grado di innalzare la secrezione complessiva di ormoni tiroidei.

Variante : nodulo tiroideo benigno : adenoma nodulare iperplastico ma non ipersecernente.

• Carcinomi maligni tiroidei e non ipersecernenti T3 e T4.

Classificazione patogenetica delle tireotossicosi da danni ai tireociti : qualsiasi patologia in grado di determinarmi moria rapida dei tireociti con necrosi, mi può determinare il rilascio dei loro ormoni T3 e T4 in circolo sistemico.

Tireotossicosi da radiazioni : patologia transiente, causata da una veloce moria per danno ionizzante dei tireociti, con conseguente liberazione di grosse quantità di T3 e T4 tutte su un volta.

Tireotossicosi da tiroidite subacuta di De Quervain : patologia causata dall'infezione della tiroide da parte di un virus, ad ora sconosciuto, in grado di causare necrosi dei tireociti e liberazione di T3 e T4 attivi nel plasma.

• Patogenesi e sintomatologia clinica :

1. Processo infiammatorio : inizialmente si ha l'infezione virale con parziale distruzione del parenchima tiroideo e rilascio di grossi quantità di T3 e T4 in circolo; si avrà, quindi :

Tireotossicosi

Dolore e ingrossamento infiammatorio della tiroide

Febbre e sintomi sistemici infiammatori

2. Processo di recupero : alla fine dell'infiammazione il parenchima tireocitario secernente è fortemente ridotto, assieme alla secrezione di T3 e T4, questo determina un ipotiroidismo scompensato temporaneo, con conseguente attivazione dei meccanismi iperplastici di compenso TSH dipendenti e ricostituzione della piena funzionalità secretiva tiroidea.

Ipotiroidismo temporaneo.

Diagnosi generale e differenziale del quadro tireotossico ed ipertiroideo :

Diagnosi della tireotossicosi : viene fatta per via ematica, con sospetto causato dai sintomi clinici visibili, misurando la quantità di ormoni tiroidei plasmatici.

Diagnosi differenziale di tireotossicosi primaria : elevata quantità di ormoni tiroidei con bassissimi livelli di TSH circolante.

Diagnosi differenziale del morbo di Graves : si osservano anticorpi anti TSH ed un ipertrofia della tiroide sia tramite ecografia che tramite scintigrafia al tecnezio 99

Diagnosi differenziale di nodulo tossico di Plummer : osservando la tiroide o altri tessuti all'ecografia e al tecnezio si possono osservare noduli ipercaptanti lo iodio sparsi nei parenchimi e noduli anatomicamente evidenti.

Alterazioni patologiche dell’omeostasi fosfo-calcica

REGOLAZIONE DEL BILANCIO DEL CALCIO : il bilancio degli ioni calcio è forse il bilancio più regolato all'interno del plasma, esso può variare solo di 1 mmol (ossia da 8,5 mg/dl a 10 mg/dl; tale concentrazione - calcemia - possiede 3 funzioni fondamentali nel corpo :

Regola l'eccitabilità delle membrane : il calcio ha una funzione inibitoria, a bassa concentrazione, sul canale del sodio voltaggiodipendente (sia dei neuroni, sia dei muscoli) permettendo di limitare la loro eccitabilità e di rendere molto più precise e deterministiche le scariche cellulari.

Regola la precipitazione dei cristalli di idrossiapatite : assieme all'anione fosfato, la sua concentrazione plasmatica, mantenuta ottimale, regola l'ottimale deposizione dei cristalli di idrossiapatite nell'osso e nei tessuti calcificanti ad opera degli osteoblasti.

Funge da riserva per i cationi calcio : siccome gran parte delle vie di trasduzione intracellulare ed intercellulare sono mediate dal calcio, allora, deve essercene sempre una biodisponibilità plasmatica in grado di mantenerle (anche se è minimale in confronto alla concentrazione minima mortale.

Effetti dell'alterazione della concentrazione e pericolosità dell'ipocalcemia :

• Ipocalcemia : determina una minore inibizione, ed una maggiore eccitabilità, dei canali del sodio voltaggio dipendenti delle fibre muscolari e dei neuroni; questo determina una soglia di eccitabilità più bassa ed alterazioni dello stato di coscienza, paralisi muscolari ed aritmie letali cardiache.

Perdita di coscienza e crisi epilettiche : si ha per un elevata eccitabilità dei neuroni cerebrali, conseguente alla diminuita soglia di treshold dei canali per il sodio.

Paralisi spastica e tetania muscolare : l'aumentata soglia d'eccitabilità del muscolo scheletrico, dei neuroni motori del midollo spinale e della corteccia motoria cerebrale, determina l'aumento dell'eccitabilità e della contrattilità muscolare sregolata, con conseguente sviluppo di paralisi spastiche e tetania muscolare.

Aritmie ed arresto cardiaco : la carenza del calcio provoca una maggiore eccitabilità del tessuto di conduzione e del miocardio con una maggiore concentrazione di calcio nelle cellule, e quindi, un allungamento del tratto QT con conseguente sviluppo di aritmie maligne.

• Ipercalcemia : ameno che non sia veramente molto spinta, in quel caso da depressione dell'attività neuromuscolare, depressione della contrattilità cardiaca e deposizione nei tessuti di cristalli di fosfato di calcio, altrimenti permane come condizione subclinica essenzialmente di tipo laboratoristico.

PTH : è un ormone solubile nei fluidi biologici, dalla dimensione di 84 aa, che viene secreto da 4 piccole ghiandoline sferiche sulle due facce posterolaterali della tiroide - paratiroidi - tramite una regolazione di tipo essenzialmente omeostatico basato su un fine sensing del calcio.

Sensing del calcio : la rilevazione della concentrazione del calcio extracellulare è effettuata mediante un recettore 7TM associato ad un adenilato ciclasi - calciium sensing receptor - presente su multe cellule dell'organismo e mediante sia la secrezione di PTH, sia la chiusura dei connessoni delle Gap Junction in seguito all'apoptosi cellulare (cambiamento delle condizioni intracellulari)

RECETTORE PTH : il recettori per il PTH è del tipo 7TM è consente di riconoscere sia il proprio ligando classico, il PTH, prodotto dalle cellule paratiroidee con una cinetica regolata in modo omeostatico, sia un ligando simile, il PTHrP, che viene prodotto senza regolazione omeostatica, ,a (fisiologicamente) a piccola concentrazione dalle cellule epiteliali dell'organismo; esso svolge un azione ipercalcemizzante basata sia sulla lenta regolazione intestinale (vitamina D dipendente), sia sulla veloce regolazione renale e ossea (PTH dipendente).

• Possibile azione patologica iperglicemizzante della PTHrp : siccome viene prodotta dalle cellule epiteliali senza una regolazione omeostatica basata sul calcio, e siccome agisce sul recettore ipercalcemizzante, un'eventuale neoplasia secernente per il PTHrP può determinare un aumento della sua azione sul recettore cellulare dl PTH, causando un'ipercalcemizzazione.

Regolazione veloce della concentrazione extracellulare del calcio : è una regolazione rapida della concentrazione del calcio extracellulare per la modulazione della sua escrezione via renale o per la modulazione della sua mobilizzazione dai depositi ossei, tutto direttamente al carico del PTH.

Ruolo del PTH nel riassorbimento dell'osso : il PTH possiede la funzione di massimizzare il riassorbimento di fosfato e calcio dall'osteoide; questo viene attuato stimolando gli osteoblasti ad aumentare la differenziazione osteoclastica.

Osteoblasto come principale amministratore dell'osso (rapporto osteoblasto/osteoclasto) : contrariamente a quando si possa pensare l'osteblasto possiede nell'osso il ruolo duplice di poter sia stimolare la deposizione dell'osteoide, in condizione di ipercalcemia, o di poter attivare e massimizzare l'attività osteoclastica di riassorbimento dell'osteoide, in condizione di ipocalcemia o infiammazione sistemica.

• Stimolazione del riassorbimento dell'osteoide mediante osteoblasto : l'osteoblasto è in grado di stimolare, in condizione di citochine proinfiammatorie sistemiche, secrezione di PTH, la differenziazione e l’attività degli osteoclasti tramite la secrezione del ligando per il recettore RANK - RANKL - o del ligando per il recettore di differenziazione macrofagica in osteoclasto - M-CSF.

Osteoprotegerina come fattore di controllo aggiuntivo : l'osteoprotegerina è in grado di chelare, come fosse il recettore RANK, il ligando RANK-L evitandone il rapporto con il suo recettore e l'azione di stimolazione osteoclastica del riassorbimento osseo.

Azione del PTH finalizzata all'attivazione osteoblastica dell'osteoclasto :

• Minimizzazione della produzione di osteoprotegerina : il PTH, diminuendo la concentrazione di osteoprotegerina, consente una maggiore concentrazione di RANKL libero, e quindi, una maggiore differenziazione ed azione osteolitica degli osteoclasti.
• Massimizzazione dell'esposizione di RANKL sugli osteoblasti : il PTH aumenta di molto il RANKL esposto sugli osteoblasti, e quindi, aumenta di molto la differenziazione dei precursori macrofagici in osteoclasti maturi e attivi.
• Massimizzazione della M-CLF : il PTH aumenta di molto la proliferazione e la differenziazione dei precursori degli osteoclasti in osteoclasti maturi abili nel degradare l'osteoide.

Ruolo del PTH sul riassorbimento renale tubulare : il PTH possiede una specifica azione renale di minimizzare la calciuria e di massimizzare la fosfaturia, agendo sul tubulo distale e prossimale del rene, con un processo veloce di dissoluzione e liberazione del calcio nel plasma, che tuttavia non può essere mantenuto nel tempo poiché fonte di osteolisi violenta; questo viene effettuato :

• Massimizzando il riassorbimento del calcio nel tubulo distale e collettore : questo determina una maggiore ritenzione del calcio nel plasma, aumentandone velocemente la concentrazione (ma non la quantità)

• Massimizzando la secrezione e minimizzando il riassorbimento del fosfato : questo determina una maggiore espulsione del fosfato dal plasma, con maggiore stimolazione dell'osteolisi ma, parallelamente, maggiore solubilità del calcio.

Regolazione lenta della concentrazione extracellulare del calcio : regolazione lenta e a lungo termine della quantità di calcio nei fluidi extracellulari mediante la modulazione del suo assorbimento attraverso la mucosa enterica con un meccanismo controllato indirettamente dal PTH attraverso la sintesi della vitamina D nel rene.

Vitamina D : la vitamina D attiva - 1,25 diidrossicolecalciferolo - considerata come una vitamina poiché scarsamente sintetizzata dal corpo in modo endogeno, è in realtà un ormone liposolubile derivato dalla foto attivazione del colesterolo a colecalciferolo; in particolare essa va in contro ad un laborioso processo di attivazione e metabolizzazione nel fegato e nel rene, sia se assorbita dalla dieta, sia se sintetizzata dalla cute, culminante con la sua immissione nel circolo controllata dal PTH, per svolgere un'azione di aumento dell'assorbimento intestinale del calcio.

Processo di sintesi della vitamina D attiva di idrossilata :

1. Passaggio limitante : deve essere formato o acquisito il precursore attivato del colesterolo.

Attivazione cutanea : sfruttando l'irradiazione ultravioletta - UVA - la cute è in grado di attivare il colesterolo aprendone il secondo anello (un passaggio impossibile per i processi enzimatici dell'organismo) in modo da creare il precursore D2 o colecalciferolo, pronto a subire il processo di attivazione.

Attivazione esogena : sfruttando la dieta vegetale, è possibile assumere una forma alternativa di colesterolo già attivato, anche detto precursore D3 o ergocalciferolo, ugualmente utile nella produzione di vitamina D

3. Idrossilazione epatica - passaggio di stoccaggio : il fegato è in grado di preattivare il precursore a previtamina D, anche detta vitamina D monoidrossilata, andando ad aggiungere un gruppo OH sul carbonio 5; questo passaggio è in grado di stoccare la vitamina D preattiva nelle riserve di grasso epatico, permettendone l'immagazzinamento di grosse quantità in assenza di richiesta ipocalcemica; tale passaggio non è regolato

4. Idrossilazione renale - secrezione regolata da PTH : le cellule del parenchima renale, con un processo modulato dal PTH sono in grado attivare definitivamente la vitamina D monoidrossilata in vitamina D attiva diidrossilata, permettendo la secrezione ematica dei depositi epatici inattivi.

Azione della vitamina D sull'omeostasi del calcio : la vitamina D, essendo liposolubile, si comporta come ormone steroideo e permea nelle membrane degli epatociti per andare a stimolarne recettori nucleari o citosolici in grado di favorire l'espressione genica di 3 proteine in grado di aumentare l'assorbimento del calcio con la dieta :

• Canale del calcio sul lato luminale dell'enterocita : è la funzione minoritaria della vitamina D, in quanto pochi canali hanno già una cinetica abbastanza elevata dall'essere difficilmente saturabile in riassorbimento.
• Pompa basolaterale del Ca-ATPasi : possiede la funzione di pompare il calcio, contro gradiente, nel torrente plasmatico ed è upregolata dalla vitamina D, essendo il principale componente di aumento della secrezione del calcio.
• Calbindina : possiede la funzione di consentire l'abbassamento del gradiente intracellulare-luminale del calcio libero favorendone l'ingresso dal lume intestinale ed impedendone la riespulsione dalla cellula, prima che questa non consente il suo pompaggio nel plasma.

Azione del PTH sulla formazione renale della vitamina D : Il paratormone regola la velocità dell'ultimo passaggio di idrossilazione della vitamina D nel rene, ovvero, a fronte di un regola la quantità della riserva di vitamina D inattiva - vitamina D mono ossidata - del fegato che entrerà nel circolo sanguigno come vitamina D attiva.

ALTERAZIONE PATOLOGICA DEL BILANCIO FOSFO-CALCIO : sono tutte patologie responsabili o di una condizione di ipocalcemia molto pericolosa, soprattutto per ipoparatiroidismo o deficit di vitamina D, o di una condizione di ipercalcemia di tipo generalmente paucisintomatico, per iperparatiroidismo primario.

DISFUNZIONI CHE CAUSANO UNA DIMINUZIONE DELLA CALCEMIA RISPETTO AL FOSFATO EMATICO : sono delle patologie abbastanza pericolose per la loro tendenza a generare disfunzioni neuromuscolari di tipo letale tramite sviluppo di ipocalcemia.

Ipoparatiroidismo : malattia molto grave caratterizzata da un abbassamento della concentrazione plasmatica del calcio dovuta ad una scarsa stimolazione PTH dipendente dei sistemi calciostatici.

Cause eziologiche e patogenesi : le cause eziologiche annoverano una carente secrezione di PTH paratiroideo o una carente azione del PTH sulle cellule bersaglio e possono esse di origine genetico/endogena, molto rare, o di tipo acquisito, molto comune.

Carente secrezione di PTH : deve essere un fattore eziologico che mi colpisca, indistintamente, la funzione secretiva di tutte e 4 le paratiroidi.

• Cause autoimmuni : distruzione immunomediata degli elementi attivi delle paratiroidi.

Paratiroidite autoimmune isolata : distruzione specifica delle paratiroidi per una reazione autoimmune di tipo altamente selettivo

Sindrome autoimmune polighiandolare : distruzione autoimmune di un gran numero di ghiandole, tra le quali compaiono anche le paratiroidi; è una condizione più grave e più comune, poiché è estremamente rara una reazione focalizzata solo sugli antigeni paratiroidari.

• Cause iatrogene : distruzione diretta del parenchima paratiroideo per un intervento chirurgico finalizzato alla rimozione di noduli cancerosi, infiltranti o meno, dal parenchima tiroideo (molto frequenti).

Distruzione per rimozione assieme al cancro tiroideo

Distruzione per interruzione della vascolarizzazione paratiroidaria

• Agenesia delle paratiroidi : patologia connatale determinante la mancata embriogenesi delle paratiroidi, e quindi, della loro funzione ipercalcemizzante.

Agenesia delle paratiroidi isolata : è una condizione molto rara

Sindrome di George : agenesia del timo e delle paratiroidi, con disgenesia delle strutture scheletriche toraciche e cardiache, ossia problematica relativa all'embriogenesi degli archi branchiali III e IV.

• Degenerazione infiltrativa-ipertrofica dell'interstizio : patologia caratterizzata da una distruzione dell'interstizio ghiandolare tramite l'infiltrazione di elementi molecolari o cellulari nell'interstizio.

Accumulo di pigmenti citotossici : si può avere in seguito all'accumulo di chelanti del ferro - emosiderosi o emocromatosi - o per accumulo di chelanti del rame, come la ceruloplasmina - morbo di Wilson

Infiltrazione di cellule neoplastiche : in seguito a neoplasie maligne ed infiltranti alla tiroide, ad altri tessuti corporei (metastasi) o alle stesse paratiroidi (nel caso di una neoplasia non secernente)

• Disfunzione delle biosintesi del PTH : malattia a sfondo genetico nella quale si ha la modifica del sistema enzimatico biosintetico o del gene per il paratormone stesso.

• Ipoparatiroidismo da inibizione costante : le cellule delle paratiroidi sono perfettamente capaci di secernere una quantità soddisfacente di PTH, tuttavia, una mutazione GOF del recettore per il calcio o della sua via di trasduzione intracellulare attiva costitutivamente la sua stimolazione, rendendo impossibile la disinibizione della secrezione di PTH; è come se le paratiroidi percepissero sempre un livello altissimo di calcio nel plasma.

Carente azione del recettore per il PTH - pseudoipoparatiroidismo : per una condizione geneticamente determinata o acquisita (tramite inibitori farmacologici) si ha una disfunzione nella trasduzione del segnale PTH dipendente alle cellule dove questo ormone dovrebbe fare effetto; si ha quindi una sintomatologia simile all'ipoparatiroidismo, ma con una quantità di paratormone normale.

Sintomatologia e segni clinici : fisiopatologicamente tutti i segni ed i sintomi dell'ipoparatiroidismo, estremamente gravi e, talvolta mortali, sono da attribuire all'ipocalcemia ed alla conseguente ipereccitabilità delle membrane neuromuscolari (per disinibizione dei canali del sodio voltaggioidipendenti)

Paralisi spastica o tetania : per un'overeccitabilità dei motoneuroni corticomidollari e delle fibre muscolari scheletriche da essi stimolate si avrà una contrazione intensa, duratura e soprattutto involontaria delle dei muscoli striati, con conseguente immobilità, paralisi e, nei casi più gravi, laringospasmo letale per soffocamento.

• Segno di Chvostek : segno anamnestico clinico positivo quando la stimolazione tattile di taluni aree del cranio, ben determinate, provoca caratterizzanti contratture muscolari riflesse ma involontarie.
• Segno di Trousseau : segno anamnestico clinico positivo quando l'induzione di anossia per ischemia da laccio emostatico in un avambraccio causa la contrattura involontaria dei muscoli della mano.

Segni di ipereccitabilità corticale : si possono avere convulsioni o crisi epilettiche abbastanza pericolose.

Segni da ipereccitabilità cardiaca : si ha un maggiore rischio di aritmogenesi nel miocardio ventricolare per una maggiore disinibizione die canali del sodio ed un allungamento del periodo QT; si può verificare, nei casi limite o in seguito alle aritmie cardiache, arresti cardiaco.

Segni di disfunzione calcifica dei tessuti : calcificazione dei gangli della base, calcificazione della cornea con cataratta, scompenso cardiaco congestizio

Ipovitaminosi D : sindrome meno grave e più blanda dell'ipoparatiroidismo, ma con un maggiore coinvolgimento osseo, causata da una diminuita secrezione (e quindi biosintesi) di vitamina D nel torrente plasmatico, o da una diminuita azione della vitamina D sul proprio recettore cellulare.

Cause eziologiche e patogenesi dell'ipovitaminosi D : condizione causata da 3 possibili meccanismi, una carenza nell'approvvigionamento di precursori essenziali - luce del sole o ergocalciferolo D3 - una carenza nella bioattivazione, e quindi secrezione PTH dipendente, della vitamina D, o una carenza nell'approvvigionamento di vitamina D già attiva (animale)

• Meccanismo patogenetico a loop positivo : quando si verifica un'ipovitaminosi D, soprattutto negli anziani, si possono creare o acuire difficoltà motorie che rendono ancora più difficile, al soggetto, l'uscire di casa per approvvigionarsi di "luce solare"; si acuirà l'ipovitaminosi, quindi la sedentarietà e quindi l'ipovitaminosi stessa, in un loop ingravescente,

Carenza di approvvigionamento di precursori essenziali : i soggetti a rischio, con abitudini alimentari del tutto sregolate (alcolisti) e soggetti a sedentarietà in luoghi poco illuminati, possono possedere un carente approvvigionamento di precursori quale l'ergocalciferolo (provitamina D3 vegetale) o il colecalciferolo (provitamina D2 animale fotosintetizzata) determinando una carente sintesi PTH mediata di vitamina D

Carente bioattivazione e secrezione nell'abbondanza : patologie acquisite o endogene, delle vien biosintetiche o della segnalazione PTH dipendente, possono determinare una carente prima idrossilazione epatica della provitamina in vitamina D monoidrossilata, o una carente seconda idrossilazione PTH dipendente o secrezione renale della vitamina D attiva.

Sintomatologia e segni clinici dell'ipovitaminosi D : tutti i sintomi ed i segni clinici sono dati, essenzialmente, dal compenso PTH dipendente (osseo e renale) del carente assorbimento alimentare di calcio e dall'azione trofica che normalmente la vitamina D effettua su alcune cellule (per esempio il muscolo scheletrico; si hanno sintomi da ipocalcemia solo ad ipovitaminosi estremamente marcate e prolungate, infatti, normalmente la compensazione è pienamente sufficiente.

Sintomatologia da aumentata azione compensatoria :

• Osteomalacia (nell'adulto) e rachitismo (nel bambino) : l'aumentato riassorbimento osseo, stimolato dal PTH, determina nell'adulto un impoverimento minerale dell'osteoide molto marcato - osteite fibrosa - con sviluppo di loci demineralizzati piuttosto ampi ed indebolenti la struttura complessiva; nel bambino in accrescimento, invece, una carente crescita ossea, con malformazioni .

Fratture patologiche : sono una condizione di frattura ossea in assenza di un trauma meccanico che ne motivi eziologicamente la causa, ovvero, per sforzi ossei del tutto fisiologici e normali.

Sintomatologia da diminuita azione trofica della vitamina D :

• Miopatia non grave : si ha una sofferenza delle fibre muscolari appartenenti ai muscoli scheletrici più grandi, con dolore muscolare intenso ed
intolleranza allo sforzo fisico.

Trattamento : somministrazione, per via orale, di provitamina e vitamina D.

DISFUNZIONEI CHE CAUSANO UN INNALZAMENTO DEL CALCIO ED (IN GENERE) UN ABBASSAMENTO DEL FOSFATO EMATICO : sono tutte le patologie che mi fanno iperfunzionare i meccanismi arrivi, corporei ipercalcemici, sia per una aumentata stimolazione del recettore per il PTH, sia per un'ipervitaminosi D, sia in caso di riassorbimenti ossei patologici, di patologie renali e di sarcoidosi.

Iperparatiroidismo : rappresenta il 90 % delle cause di ipercalcemia clinicamente rilevabile, ed è determinata o da un'aumentata secrezione di PTH da parte delle paratiroidi - ipertiroidismo primario - oppure da una aumentata stimolazione incrociata del recettore PTH cellulare.

Fattori eziologici e meccanismi patologici che causano iperparatiroidismo :

Cause eziologiche che mi aumentano la secrezione di PTH :

• Disfunzione del recettore ipocalcemizzante del calcio : la disfunzione di tale recettore estrae la sintesi del PTH dalla regolazione omeostatica della concentrazione del calcio, rendendo la secrezione del paratormone costitutiva; questo per due cause :

Mutazione LOF del recettore o della via di trasduzione : questo determina una secrezione non silenziabile per impossibile azione del calcio.

Azione iatrogena dei farmaci a base di litio : siccome il litio è molto simile al calcio, ma ha un'affinità aumentata per il recettore del calcio, si ha una sua inibizione permanente in seguito alla somministrazione del farmaco.

• Aumento della popolazione secernente PTH in modo costitutivo : si può avere per un'iperplasia delle cellule paratiroidarie secernenti PTH.

Adenoma benigno delle paratiroidi : anche se molto raro si può avere un'espansione iperplastica di piccoli noduli secernenti e non omeostatici delle cellule paratiroidee.

Carcinoma secernente : anche se è una condizione rarissima si può avere un'espansione invasiva e metastatica di cellule paratiroidarie iperplastiche ed attivamente secernenti.

Cause eziologiche che mi aumentano la stimolazione del recettore PTH in condizione di ridotto PTH ematico :

• Aumento della stimolazione con citochine proinfiammatorie, estrogeni e fattore stimolante le colonie macrofagiche o M-CSF

• Aumento della secrezione sistemica dell'ormone simile al PTH o PTHrP : questo ormone è secreto dalla maggioranza delle condizioni neoplastiche e determina, quando è molto concentrato, una stimolazione incrociata del recettore PTH in grado di mediarne gli effetti senza una disfunzione paratiroidaria associata.

Sintomatologia dell'iperparatiroidismo : è una sintomatologia causata fisiopatologicamente sia dall'ipercalcemia in seguito al processo, sia dall'iperfunzione dei meccanismi di compenso.

Variante asintomatica : nel 50% dei casi l'iperparatiroidismo con ipercalcemia presenta una sintomatologia assente ed è rilevabile solamente con indagini di tipo laboratoristico.

Variante sintomatica : le alterazione corporee patologiche sono a carico dei due organi più colpiti dalla stimolazione PTH dipendente : il rene e l'osso.

• Calcolosi renale : la maggiore stimolazione con il paratormone determina un maggiore riassorbimento del calcio dal tubulo ed una maggiore espulsione di fosfato nella preurina; tuttavia, la maggiore liberazione del calcio all'interno del torrente plasmatico, per via del riassorbimento osseo, determina una saturazione dei meccanismi di riassorbimento del calcio nel tubulo distale del rene, provocando una perdita calciurica quasi identica alla fosfaturia; questo determina la precipitazione tubulare dei cristalli di fosfato di calcio con sviluppo di nefrolitiasi.

• Osteomalacia (nell'adulto) o rachitismo (nel bambino) : la strenua velocità di riassorbimento osseo causa, nell'adulto, la classica osteite fibrosa da degenerazione della matrice ossea, con numerose fratture patologiche, mentre nel bambino, la classica sindrome da rachitismo, con difetti ossei di crescite e malformazioni.

Disfunzioni patologiche delle ghiandole surrenali

GHIANDOLE SURRENALI ANATOMIA E FISIOLOGIA NORMALE : le ghiandole surrenaliche sono delle particolari ghiandole endocrine composte, ciascuna, da due ghiandole differenti con origine embriologica, struttura, funzione e stimolazione completamente differenti :

Corteccia surrenalica : è la porzione più esterna del surrene, originata dall'invaginazione dell'endoderma e caratterizzata da una composizione epiteliale cordonale, comandata nella sua funzione dall'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e rene-surrene e caratterizzata da una secrezione ormonale steroidea di : mineralcorticoidi, glucocorticoidi e androgeni sessuali.

Midollare del surrene : è la porzione più interna del surrene, al ridosso delle vene centrosurrenaliche, originata dalla migrazione dei neuroblasti delle creste neurali (è di fatto un ganglio ortosimpatico modificato) e comandata nella sua funzione dal sistema nervoso autonomo e dalla concentrazione di glucosio plasmatica del soggetto; la sua secrezione ormonale e di tipo catecolaminergica idrosolubile dalla modifica della tirosina : adrenalina (90% del secreto) e noradrenalina (10% del secreto)

SECREZIONE ORMONALE DIFFERENZIATA DELLA CORTICALE DEL SURRENE : la corticale del surrene possiede una secrezione separata due differenti comparti : una biosintesi principale dei precursori ormonali, regolata sia dai meccanismi allostatici, che da quelli circadiani, che da quelli omeostatici, che influenza la secrezione di tutti gli ormoni corticali, ed una biosintesi secondaria specifica per ogni strato cordonale in grado di modificare con il proprio corredo genetico il pool principale di preormoni in ormoni specifici

Attività biosintetica comune e regolazione via ACTH : la sintesi ormonale della corticale del surrene, in tutti i suoi strati, possiede un passaggio iniziale comune costituito da 4 reazioni enzimatiche fondamentali di modifica del colesterolo in grado di rappresentare il fattore limitante dove si impernia la regolazione ipotalamo-omeostatica rappresentata dall'ACTH per regolare la sintesi di base di tutti gli ormoni corticoidi.

• Colesterolo ---> taglio della catena laterale ---> pregnenolone
• Pregnenolone ---> deidrogenazione sulla posizione 1 ---> idrossilazione in posizione 11 ---> idrossilazione in posizione 21 ---> Progesterone

ACTH come sintesi della regolazione omeostatica e ipotalamico-allostatica : l'ACTH è un ormone dipeptidico prodotto dalle cellule corticotrope dell'adenoipofisi assieme all'MSH alfa, beta e gamma e alla beta endorfina, in grado di esercitare sulle cellule della corticale del surrene un effetto trofico positivo ed un aumento della velocità metabolica della prima via biosintetica, finalizzato all'aumento potenziale complessivo della secrezione di ormoni corticali; essa viene regolata da 3 sistemi :

• Via di biosintesi dell'ACTH : avviene a partire dal gene per la pro-opiomelanocortina

1. Clivaggio della proopiomelanocortina : Pro-ACTH // beta lipotropina
2. Clivaggio della Pro ACTH ad ACTH // frammento; clivaggio della beta lipotropina a gamma lipotropina // beta endorfina

Regolazione a feedback negativo in base agli ormoni glucocorticoidi : il principale ormone glucocorticoide - il cortisolo - possiede la funzione di indicatore dello stato funzionale della ghiandola corticale (in particolare della reazione di attivazione primaria del colesterolo) e determina l'inibizione della sintesi di ACTH tramite 2 principali azioni :

• Inibizione della sintesi di ACTH al livello delle cellule corticotrope ipofisarie : questa funzione è esercitata con un inibizione di tipo metabolico e genetico (per il gene della proopiomelanocortina)
• Inibizione della sintesi di CRH : questa funzione è esercitata con un'inibizione di tipo metabolico e genetico (per il gene della CRH)

Regolazione adattogena ipotalamica basata allo stress psicosomatico : essendo gli ormoni glucocorticoidi degli ormoni di adattamento lento allo stress psicosomatico (con azione catabolica su quasi tutti i tessuti e deviazione delle energie corporee verso un maggiore metabolismo neuromuscolare) le situazioni stress psichico, dolore, malessere e paura vengono trasdotte dall'ipotalamo il secrezione di CRH, e quindi, secrezione di ACTH.

Regolazione circadiana ipotalamica sull'orologio cerebrale : basandosi sull'attività dell'orologio circadiano ipotalamico la secrezione ipotalamica di CRH comanda una minima secrezione serale i ed una massima secrezione mattutina di ACTH e quindi glucocorticoidi.

NOTA MEDICA ! Disfunzione dell'ACTH.
Una ridotta secrezione di ACTH va ad inattivare l'intera attività biosecernente della corticale surrenalica, poiché, in mancanza della reazione iniziale di attivazione parziale del colesterolo non possono sussistere ne le sintesi di glucocorticoidi e ormoni androgeni, ne la sintesi dei mineralcorticoidi (effetto epistatico alla via di segnalazione K e angiotensina II dipendente)

Attività biosintetica specifica della glomerulare surrenale : siccome le cellule della glomerulare del surrene possiedono l'aldosterone sintetasi ma non la 17 idrossilasi, esse saranno responsabili della sintesi di mineralcorticoidi ma non di glucocorticoidi od ormoni sessuali; la loro sintesi, inoltre, incorpora una seconda ed aggiuntiva regolazione di tipo renale omeostatica alla volemia sanguigna ed alla kaliemia.

• Regolazione omeostatica rispetto alla Kaliemia e alla volemia : la secrezione di angiotensina II dall'apparato juxtaglomerulare, a basse volemie e quindi quantità di sodio nella macula densa, e condizioni di aumentata concentrazione potassica all'interno del plasma, possono incrementare la trascrizione dell'aldosterone sintasi con un aumento della sintesi di mineralcorticoidi.

Attività biosintetica specifica della zona fascicolare surrenale : siccome le cellule della fascicolata possiedono la 17 idrossilasi ma non l'aldosterone sintetasi, esse saranno responsabili della sintesi di glucocorticoidi (cortisolo) ma non di mineralcorticoidi (aldosterone); la loro sintesi è interamente dipendente dall'ACTH.

Attività biosintetica specifica della zona reticolare surrenale : siccome le cellule della reticolare possiedono la 11,17 liasi, sono in grado di sintetizzare sia i glucocorticoidi (cortisolo) sia gli ormoni sessuali androgeni (DHEA) (poi convertiti in testosterone nei tessuti periferici); la loro sintesi è interamente dipendente dall'ACTH,

FUNZIONE FISIOLOGICA DEGLI ORMONI CORTICOSURRENALICI : tutti gli ormoni corticosurrenalici, essendo liposolubili, possono permeare senza alcun problema all'interno della cellula per stimolare recettori citosolici in grado di attivarsi, dimerizzare, entrare nel nucleo ed interagire con la cromatina al fine di variare l'espressione genica della cellula stessa.

Recettore per i glucocorticoidi e per i mineralcorticoidi e differenziazione : siccome i glucocorticoidi sono quasi del tutto simili ai mineralcorticoidi, e siccome sono secreti in una quantità estremamente elevata dal surrene in casi di stress psicologico, è deducibile come, nel caso di un iperglucocorticoidismo, si possa verificare una collaterale disregolazione del riassorbimento tubulare elettrolitico; quindi, i glucocorticoidi vengono inattivati da una 11teta-HSD a cortisolo nelle cellule renali sensibili all'aldosterone; in questo modo si risolve il problema della crociata stimolazione recettoriale eliminandone il ligando direttamente.

Attività dei glucocorticoidi (cortisolo come rappresentante) : i glucocorticoidi sono degli ormoni da stress collegati agli adattamenti allostatici alle maggiori richieste fisiche e mentali; essi quindi sono ormoni catabolici in grado di deviare tutti i metaboliti verso gli sforzi mentali o fisici, infatti possiedono :

Effetti metabolici : i glucocorticoidi hanno effetti di tipo antiisulinico ovvero vanno ad aumentare il catabolismo e a diminuire l'anabolismo di tutti i composti energetici (glucidi, lipidi, protidi), inoltre, vanno ad aumentare l'azione degli altri ormoni iperglicemizzanti.

Effetto agonista e facilitante su tutti gli ormoni iperglicemizzanti : i glucocorticoidi vanno ad aumentare l'azione degli ormoni a loro sinergici - glucagone e catecolamine - fondamentalmente aumentandone l'espressione dei recettori transmembrana.

Effetti sulla difesa immunitaria adattativa e innata : i glucocorticoidi hanno un effetto immunosoppressivo e antiflogistico; il corpo, infatti, considera la risposta immunitaria come una inutile spreco di energie cellulari.

Effetto immunosoppressivo : i glucocorticoidi vanno a diminuire la risposta immunitaria di tipo adattativo andando a modificare la formula leucocitaria ed andando a diminuire la sintesi di chemochine e di citochine proinfiammatorie e attivatorie.

Effetto antiflogistico : i glucocorticoidi vanno a diminuire la sintesi di tutti i mediatori lipidici proinfiammatori andando ad agire sopprimendo la fosfolipasi A2 ossia, andando a bloccare anche la sintesi di acido arachidonico.

Riduzione in toto della attività viscerali : i glucocorticoidi diminuiscono le attività digestive, di tipo motorio e secretorio, al fine di limitare la perdita di energia in questi settori.

Attivazione del sistema limbico : i glucocorticoidi possiedono la funzione di aumentare l'umore e la soglia di attenzione, permettendo al soggetto di amplificare le proprie capacità di reagire alle condizioni stressanti; tuttavia, una stimolazione glucocorticoidea troppo mantenuta nel tempo può determinare un effetto deprimente opposto, con ulteriore ansia, stress, e produzione di glucocorticoidi in un loop patologico a feedback positivo.

Attività dei mineralcorticoidi (aldosterone come principale rappresentante) : i mineralcorticoidi possiedono la capacità di stimolare l'espressione genica, nelle cellule del tubulo renale, dei canali ENAC per massimizzare il riassorbimento del sodio (e quindi dell'acqua) e le pompe in secrezione del potassio delle cellule intercalate, massimizzando la secrezione del potassio.

Attività degli ormoni sessuali (DHEA come principale rappresentante) : gli ormoni sessuali androgeni secreti dalla corticale del surrene possono essere convertiti in testosterone nei tessuti periferici sensibili all'ultimo ormone androgeno.

Nell'uomo : la funzione è quasi inutile poiché la secrezione di testosterone surrenalico è ampiamente surclassata da quella delle gonadi maschili.

Nella donna : la funzione, fisiologica, è quella di mantenere una minima secrezione anabolizzante in grado di aumentare la massa muscolare e la crescita della peluria (pur senza dare, nei limiti fisiologici, virilizzazione)

SECREZIONE DELLA MIDOLLARE DEL SURRENE : la midollare del surrene è un ganglio ortosimpatico modificato, ovvero, è una concrezione di cellule ortosimpatiche in grado di secernere adrenalina al 90% o noradrenalina al 10% sotto stimolo di tipo autonomo ortosimpatico od i tipo omeostatico di tipo ipoglicemico.

Attività fisiologica dell'adrenalina e della noradrenalina : sono degli ormoni della risposta flight or fight in grado di determinare una rapidissima risposta allo stress con una funzione metabolica, una emodinamica, una mentale, una respiratoria, tutte finalizzare ad aumentare la responsività muscolare a qualsiasi condizione ambientale sfavorevole si possa rappresentare (appunto, preparazione all'attacco o alla fuga del soggetto)

Funzione metabolica : tutte le catecolamine possiedono una funzione di tipo catabolica su tutti i substrati energetici eccetto le proteine (esse, infatti devono riuscire a rendere più attivo il soggetto, in condizioni normali, senza causare ipotrofia muscolare scheletrica)

Emodinamica : le catecolamine possiedono una funzione di tipo inotropo e cronotropo positivo finalizzata all'aumento dell'ossigenazione e dell'apporto di substrati ai tessuti muscolari e cerebrali, facilitandone le attività per più lungo tempo.

Mentale : possiedono una funzione di tipo neurotropo eccitatorio, andando a facilitare tutti i processi mentali del soggetto, rendendo più veloce il pensiero.

Respiratorio : possiedono una funzione di tipo ventilatorio positivo, andando ad incrementare l'ossigenazione del sangue e dei tessuti con un aumento del loro consumo metabolico.

Effetti non direttamente interessati alla funzionalità muscolare o mentale :

• Midriasi : la pupilla sotto l'influsso di una stimolazione catecolaminergica si restringe.

PATOLOGIE DELLE GHIANDOLE SURRENALICHE :

IPOCORTICOSURRENALISMO : sindrome caratterizzata dalla ridotta secrezione di ormoni surrenalici (gluco, mineralcorticoidi ed ormoni sessuali) causando una ridotta stimolazione nell'organismo ed una sintomatologia poliedrica e pericolosa.

Classificazione per cause eziologiche : le cause dell'iposurrenalismo possono essere relegate ad una disfunzione della stimolazione, trofica e metabolica, delle cellule corticali mediante l'ACTH - ipopituarismo o ipocorticosurrenalismo secondario - o ad una disfunzione della secrezione di ormoni corticoidi a stimolazione presente o upregolata - ipocorticosurrenalismo primario.

Ipocorticosurrenalismo secondario : genericamente è caratterizzato da una ipotrofia della corticale surrenale, collegata ad un'iposecrezione ormonale per via di una carente secrezione di ACTH; può essere di due tipologie differenti : panipopituarismo o carenza da ACTH isolata.

• Panipopituarismo : è la causa sempre più comune della deficienza di ACTH, e si presenta con una disfunzione ipofisaria diffusa della secrezione di LH/FHS, di GH e di TRH.

Deficienza di GH : è la reale condizione che permette di diagnosticare la carenza di ACTH, questo poiché il GH è secreto normalmente in grandi quantità, e la sua lieve mancanza da invecchiamento precoce (nell'adulto) o nanismo bilanciato (nel bambino in crescita)
Deficienza di LH/FSH : nella donna da amenorrea mentre nel maschio da impotenza
Deficienza della TSH : da in tutti i casi un ipotiroidismo secondario senza gozzo.

• Ipopituarismo da ACTH : è la causa più rara in assoluto ed è responsabile di un ipocorticosurrenalismo puro.

Compressione dell'ipofisi :

• Craniofaringioma : neoplasia benigna causata dalla proliferazione dei residui embrionali della tasca d Rathke nello spazio osseo circoscritto ed inespansibile della sella turcica, determinando un aumento di pressione ed uno schiacciamento con sofferenza dell'ipofisi.

• Emorragie della base cranica : possono ricavarsi uno spazio nella sella turcica, comprimendone l'ipofisi.

• Adenoma ipofisario : anche se l'adenoma non secernente è molto raro, questa patologia può determinare la compressione e la soppressione della secrezione di ormoni ipofisari.

Ipocorticosurrenalismo primario : genericamente è caratterizzato da un'ipertrofia delle ghiandole surrenaliche (almeno iniziale, e solo se cronico), collegata da una iposecrezione di ormoni corticosurrenalici in presenza di stimolazione ACTH massima o normale, in genere per una degenerazione del parenchima o della capacità secretiva ghiandolare.

Iposurrenalismo cronico morbo di Addison (cronico) : presenta un'insorgenza progressiva, con sviluppo (come nell'ipotiroidismo) almeno all'inizio della malattia un’ipertrofia perplastica compensatoria della ghiandola, questa patologia è causata dalla degenerazione del parenchima o da una incapacità della stessa di rispondere alla stimolazione ACTHergica con una secrezione ormonale.

Distruzione flogistica progressiva del parenchima :

• Da agente infettivo : la ghiandola surrenalica può essere interessata a degenerazione in seguito a tubercolosi (la maggiore delle cause di iposurrenalismo quando la tubercolosi era endemica) o ad infezione virale da CMV.
• Da danno autoimmune : distruzione autoimmune delle cellule corticali del surrene, è attualmente la causa più comune

Impossibilità nella secrezione biosintetica degli ormoni corticoidi o iperplasie surrenaliche congenite - CAH : si può avere una carenza nella via biosintetica degli ormoni gluco o mineralcorticoidi determinando sia una carenza di quest'ultimi, sia una sovrabbondanza degli omoni complementari e cosintetici, che una iperplasia della corticale per aumentata secrezione di ACTH (non più inibita dal cortisolo)

• Deficit della 21-beta-idrossilasi : CAH caratterizzata dall'impossibilità nello secernere i glucocorticoidi ed i mineralcorticoidi, poiché manca il passaggio fondamentale di trasformazione del progesterone, con un accumulo di substrati ed un elevatissima secrezione di ormoni sessuali androgeni, determinando :

Imp : il deficit genetico di CYP21beta può essere totale o solo parziale; nel primo caso, se la delezione annulla completamente la secrezione di mineralcorticoidi si avrà una condizione incompatibile con la vita, nel secondo caso, invece, se la delezione annulla parzialmente CYP21beta, allora si avrà una condizione di ipersecrezione di ormoni androgeni con relativamente pochi problemi di mantenimento del bilancio idroelettrolitico.

Nella bambina : amenorrea e virilizzazione.
Nel bambino : pubertà precoce.

• Deficit della 11-beta-idrossilasi : CAH più rara (delle due solo il 5-8%) caratterizzata dalla difficoltà nel passaggio da desossicortisolo a cortisolo, quindi da un accumulo di precursore (comune con quello dei mineralcorticoidi e degli androgeni surrenalici) determinando un elevata secrezione di aldosterone e di DHEA.

Quadro ipertensivo fisso e caratteristico : aumentato riassorbimento idroelettrolitico dal tubulo renale.
Nella bambina : amenorrea e virilizzazione
Nel bambino : pubertà precoce

Morbo di Waterhouse-Friederichsen (iposurrenalismo acuto) : è una distruzione tossica e rapidissima del parenchima secretivo delle corticali surrenaliche in seguito ad una sepsi meningococcica; è molto grave sia per il quadro sottostante di shock settico, sia per la velocità del danno che non permette alcun compenso.

Sintomatologia tipica dell'ipocorticosurrenalismo primario :

Morbo di Waterhouse-Friederichsen : quadro nel quale i sintomi tipici dell'ipocorticosurrenalismo o non fanno in tempo a manifestarsi o sono fenotipicamente dominati dal quadro di shock settico

• Shock settico aggravato : il quadro di iposecrezione aldosteronica, in seguito all'azione dell'angiotensina II di tipo compensatoria, velocizza il progresso dello shock settico, rendendolo più prono a progredire verso uno shock distributivo automantenuto ed irreversibile, con conseguente morte del soggetto.

Morbo di Addison : quadro più blando, e meno pericoloso, nel quale la sintomatologia ed i segni di carente stimolazione corticosteroidea hanno tutto il tempo di manifestarsi.

• Ipoglicemia
• Tendenza allo shock in seguito a piccole flogosi
• Astenia
• Iperpigmentazione cutanea : la ridotta secrezione di cortisolo provoca un'overstimolazione della secrezione di ACTH, e quindi, dei suoi cosecreti ormoni promelaninizzanti MSH.

IPERCORTICOSURRENALISMO : patologia caratterizzata da un aumentata sintesi degli ormoni corticosurrenalici senza una regolazione omeostatica efficiente, per cause primarie o per cause secondarie, differenziate in base all'ormone in eccesso, ed alla sintomatologia clinica, in iperglucocorticoidismo o in iperaldosteronismo.

Iperglucocorticoidismo : è una patologia caratterizzata da un aumento dell'azione del cortisolo all'interno del corpo, sia per cause endogene, di tipo primario o secondario, sia per cause esogene, tutte raggruppabili in due grandi classi :

Morbo di Cusching o iperglucocorticosteroidismo secondario : è una patologia caratterizzata dall'aumento della secrezione di glucocorticoidi dalla corteccia surrenalica per un incremento, al di fuori del meccanismo di controllo a feedback negativo, della secrezione di ACTH dovuta ad una iperplasia secernente delle cellule ipofisarie corticotrope.

Imp : il morbo di Cushing è caratterizzato essenzialmente da un'ipersecrezione di glucocorticoidi poiché, anche con un aumentata secrezione di ACTH, i mineralcorticoidi rimangono iposecreti per l'assente regolazione angiotensinergica.

Adenoma ipofisario : nella maggior parte dei casi è ipersecernente, con una scarsa abilità nella trasformazione maligna, e può essere a secrezione isolata di ACTH oppure, a secrezione diffusa di più ormoni ipofisari.

Pseudoiperpituarismo : sindrome paraneoplastica nella quale una neoplasia ad alta malignità (poiché molto anaplastica) - come il carcinoma a piccole cellule del polmone - determina la secrezione di grandi quantità di ACTH al di fuori del controllo a feedback negativo.

Sindrome di Cushing : raccoglie tutte le patologie caratterizzate da un aumento della concentrazione e dell'azione degli ormoni corticosteroidei sul corpo, sia legate ad un aumentata secrezione primaria, che dipendenti da un aumentato apporto esogeno.

Aumentata sintesi secondaria - stress psicosomatico : tutti i casi di fortissimo stress psichico possono determinare una overstimolazione ipotalamica della secrezione pituitaria di ACTH, con conseguente ipersecrezione glucocorticoide ed evoluzione di un circolo autoalimentato psico-endocrino, nel quale i glucocorticoidi peggiorano lo stato di depressione, peggiorando la secrezione di cortisolo, peggiorando a propria volta lo stato emotivo.

Aumentata sintesi primaria : sono tutte le patologie che mi aumentano la sintesi della corteccia surrenalica mantenendo bassa la secrezione di ACTH ipofisario (senza determinare, quindi, iperplasia della ghiandola corticale surrenalica)

• Adenoma alla corticale surrenalica secernente

Aumentato apporto dall'esterno - terapia iatrogena : per tutte le terapie a lungo termine delle sindromi autoimmuni o autoinfiammatorie, con somministrazione di grosse dosi di corticosteroidi, si possono verificare casi di iperstimolazione glucocorticoide in assenza di ACTH.

Segni e sintomatologia dell'iperglucocorticoidismo : tutti i segni sono basati sull'azione catabolica (anti-insulinica) dei glucocorticoidi e sulle turbe psichiche ad essi correlati.

Astenia da atrofia muscolare : mentre nei casi di ipocorticosteroidismo l'astenia era determinata da una diminuita stimolazione catecolaminergica e da una diminuita concentrazione di nutrienti in circolo, questa è determinata dall'aumentato catabolismo proteico che indebolisce le fibre muscolari rendendole meno prone a sostenere l'esercizio fisico e più velocemente stancabili.

Deposizione lipidica di tipo ectopico : si può avere una deposizione lipidica in zone atipiche per via di un'aumentata lipidiemia data l'azione antiinsulinica e mobilizzante (delle riserve epatiche) dei glucocorticoidi.

• Gobba di bufalo : si può avere una deposizione di lipidi all'interno del sottocute sottoscapolare

Edemi multipli : per l'elevato catabolismo proteico del plasma si ha una bassa tensione oncotica e la traspirazione del liquidi all'interno degli spazi sierosi e degli interstizi con edemi multipli o sviluppo di ascite.

• Addome globoso : si ha un sovraccarico di liquidi all'interno della cavità peritoneale e un accumulo di grassi nel sottocute e nel tessuto adiposo omentale, tutto ciò fa aumentare la dimensione dell'addome a formare una sorta di sfera.

Assottigliamento e fragilità del sottocute : è una caratteristica fondamentale dell'iperstimolazione glucocorticoide (a differenza di tutti gli altri ormoni catabolizzati) causata dall'aumentato riassorbimento della matrice proteoglicanica sottocutanea con lo sviluppo di una fragilità del tessuto connettivo e dei vasi in esso contenuti causando frequente rottura di vasi e piccole emorragie nelle zone più soggette a traumi meccanici.

• Strie emorragiche addominali : sono delle strie colorate da tante piccole emorragie sottocutanee che scorrono nelle sottili pieghe della cute addominale dove si concentrano gli stress di tipo meccanico.

Alterata tolleranza al glucosio e diabete secondario : si può avere una condizione iniziale di ostacolo alla funzione insulinica anabolica - insulino-resistenza - con il conseguente sovraccarico delle beta cellule delle isole del Langherans e sviluppo, inevitabile, di un'insufficienza insulinica.

Stress cronico e depressione : l'azione dei corticosteroidi sui neuroni dell'SNC, in grado di facilitare i recettori noradrenergici, va a causare un grave stato psichico e di lunga durata, caratterizzato da confusione, instabilità emotiva, ansia e agitazione.

Iperaldosteronismo : è un'elevata concentrazione ed azione corporea dell'aldosterone che, vista il sistema di regolazione dedicato delle cellule mineralcorticoidi, può essere isolatamente determinato come o iperaldosteronismo primario (morbo di Chron) o iperaldosteronismo secondario.

Iperaldosteronismo primario o morbo di Chron : è un isolato aumento della secrezione di aldosterone dalla corticale del surrene per un espansione iperplastica secernente delle cellule glomerulari surrenaliche per un adenoma benigno ma esterno alla regolazione angiotensina II dipendente-

Iperaldosteronismo secondario : è un isolato aumento della secrezione di aldosterone per un'iperstimolazione mirata delle cellule mineralcorticoidi con angiotensina II tramite una disfunzione del sistema renina-angiotensina renale; questa condizione è causata dall'ipotensione renale in seguito a stenosi dell'arteria.

Sintomatologia clinica : è sempre dovuta ad un aumento della ritenzione idroelettrolitica renale, con un incremento spropositato della volemia e della pressione arteriosa, e ad un aumento della ritenzione del potassio

Ipertensione refrattaria per alterato bilancio della diuresi pressoria renale.

Iperpotassemia con debolezza muscolare e depressione del sistema nervoso centrale

IPOSURRENALISMO MIDOLLARE : siccome l'azione delle catecolamine surrenaliche è di tipo permissivo e sinergico a quella dei corticosteroidi si ha una diminuzione della riposta catabolica-metabolica da stress; questa patologia è causata, essenzialmente, dalla distruzione del parenchima surrenalico (accompagnando quella del parenchima corticale surrenalico)

Iposurrenalismo midollare da sindrome di Waterhouse-Friederichsen : la distruzione acuta del parenchima corticale, dovuta alla sepsi meningococcica grave, determina contemporaneamente la distruzione del parenchima midollare, con l'aggravio della patologia.

IPERSURRENALISMO MIDOLLARE : si ha un'azione catabolica ed attivatoria del sistema neuromuscolare estremamente aumentata; questa patologia è causata da un adenoma ipersecernente alla midollare del surrene.

Feocromocitoma : è una neoplasia secernente catecolamine al di fuori della regolazione ortosimpatica, il 90 % delle volte di tipo benigna.

Sintomatologia e segni clinici :

• Nervosismo, agitazione e ansia perenne
• Palpitazioni, tachiaritmie e arresto cardiaco
• Scompenso ipertrofico cardiaco

Patologie neurodegenerative – morbo di Parkinson

MALATTIE NEURODEGENERATIVE : sono delle patologie della senilità, ma qualche volta relativamente giovanili, tipo multifattoriale ma sempre con una predisposizione genetica, caratterizzate da una progressiva degenerazione di selettive tipologie neuronali dell'SNC con una perdita di funzione patologica specifica.

• Progressive : una volta che i primi sintomi si verificano non possono che peggiorare.
• Selettive : vanno a colpire specifiche famiglie neurali, discriminando per ruolo, neurotrasmettitore e tipologia di scarica.
• Età d'insorgenza senile : sono delle malattie che insorgono sempre ad un'età avanzata (a seconda della predisposizione) e solo molto raramente in modo precoce.
• Accumulo di aggregati : quasi tutte le patologie neurodegenerative vedono l'accumulo di aggregati proteici intra o extracellulari responsabili (in parte) della sofferenza neurale.

MORBO DI PARKINSON : è una patologia di tipo multifattoriale o monogenico, ad insorgenza variante a seconda della gravità del fattore eziologico, ma in genere senile, caratterizzata da un disordine cognitivo-motorio progressivo ed ingravescente del soggetto, di tipo centrale, per una perdita selettiva dei neuroni dopaminergici encefalici, della corteccia e della substantia nigra.

Sistema di controlla (antiparkinson) dell'attività mitocondriale cellulare : è un sistema composto da due proteine differenti - PINK1 e Parkin - in grado di fosforilare le proteine di superficie dei mitocondri disfunzionanti (ossia depolarizzati) - fosforilazione della mitofusina - in modo da marcarli al sistema di nucleazione dell'autofagosoma, avviando una mitofagia in grado di ridurre la concentrazione di mitocondri malfunzionanti in relazione a giovamento di quelli funzionanti in modo corretto.

• Parkina : è un'ubiquitina ligasi che, con il mitocondrio funzionante correttamente, permane nel citoplasma dove va ad ubiquitinare proteine malripiegate per inviarle alla degradazione proteasomiale.

• PINK1 : è una strana proteina con attività chinasica che contiene una sequenza leader molto polarizzata in grado, se il mitocondrio funziona normalmente ossia ha una matrice iperpolarizzata, di passare dal citoplasma cellulare all'interno della membrana esterna del mitocondrio - tramite trasportatore TOM - e dallo spazio intermembranario all'interno della matrice mitocondriale - tramite il trasportatore TIM - spinta solo dal gradiente elettrico, con la finalità di agire per un breve periodo per poi essere distrutta da una proteasi intramitocondriale.

Segnalazione e distruzione del mitocondrio danneggiato :

1. Il mitocondrio danneggiato è depolarizzato per via della sua incapacità nel pompare i protoni al di fuori della matrice
2. La PINK1 non supera TIM mantenendosi quindi al livello della membrana esterna.
3. PINK1 reclutata fosforila Parkina che si associa alla mitofusina.
4. Parkina ubiquitina la mitofusina della membrana estera mitocondriale, permettendo la formazione del complesso di nucleazione del fagosoma.
5. Si ha mitofagia ed eliminazione del mitocondrio disfunzionante andando ad :

• Impedirne la replicazione e la sua diffusione nella cellula
• Aumentare lo spazio per la proliferazione dei mitocondri sani.

Patogenesi e fattori eziologici del morbo di Parkinson : è una malattia causata da tutti quei fattori che mi vanno ad aumentare la concentrazione di mitocondri malfunzionanti nelle cellule neurali dopaminergiche; questa situazione, infatti, unita con l'elevata frequenza di scarica dei neuroni della substantia nigra, e quindi con lo stress da sovraccarico di calcio citosolico (in seguito ad elevata attività di scarica della membrana) determina un sovraccarico di ROS con l'avviamento di un processo a feedback positivo conducente all'apoptosi specifica delle cellule dopaminergiche nigrali.

• Processo a feedback positivo apoptotico : l'aumento della concentrazione di ROS intracitosolici, determina, a propria volta, un aumento ulteriore dei ROS; questo per un aumento dei danni alla catena respiratoria, e quindi del numero di mitocondri producenti ROS, e per un aumento degli aggregati di alfa-sinucleina degenerata, in grado di aumentare la produzione di ROS e la disfunzione cellulare progressiva.

Aggregati micro e macrofibrillari di alfa-sinucleina : questi aggregati giocano un ruolo sia da marker del processo patogenetico neurodegenerativo, sia da attori specifici del processo neurodegenerativo stesso; essi, infatti, sono formati da molecole di alfa-sinucleina modificate dall'ossidazione mediante produzione di ROS intracellulari, in grado di aggregarsi in piccoli e grossi complessi all'interno del citoplasma responsabili, soprattutto i complessi di minore dimensione, di dell'aumento di produzione di ROS, della disfunzione nel trasporto vescicolare e della disfunzione nell'attività autofagica (con maggiore accumulo di mitocondri disfunzionanti)

Fattori genetici che mi determinano il Parkinson :

Parkinson autosomico dominante : forma di Parkinson causata dalla mutazione GOF del gene per l'alfa-sinucleina responsabile di una spontanea e veloce formazione dei complessi di sinucleina intraneurali, con conseguente neurodegenerazione diretta ed insorgenza molto precoce del Parkinson.

Parkinson autosomico recessivo : forma di Parkinson causata dalla mutazione LOF, fenotipica solamente in omozigosi, dei geni per la parkina o per PINK1 in grado di disattivare il complesso di controllo di qualità mitocondriale con più veloce accumulo di mitocondri producenti ROS nelle cellule neuronali e più giovanile insorgenza della malattia di Parkinson.

Fattori ambientali che mi aumentano la probabilità di insorgenza di Parkinson : sono tutti i veleni mitocondriali in grado di creare problemi alla catena di trasporto degli elettroni, e quindi, di determinare una maggiore produzione ed accumulo di mitocondri in grado di produrre ROS.

Inibitori del complesso primo della catena respiratoria : un blocco del complesso I della catena respiratoria, come il Rotenone (utilizzato come rodenticida), causa un forte accumulo di ROS nei mitocondri, con un conseguente accumulo di mutazioni mitocondriali, e quindi, una maggiore produzione di ROS costitutiva; ciò porta ad un accumulo di mitocondri disfunzionanti superiore alla massima capacità di bilanciamento del sistema di controllo qualità, con anticipazione dell'età d'insorgenza del Parkinson.

Sintomatologia clinica del Parkinson : siccome è una malattia con neurodegenerazione dei neuroni dopaminergici inibitori, soprattutto della substantia nigra di controllo motorio, ma anche dei neuroni corticali di controllo cognitivo, allora avrò :

Paralisi con tremore : il soggetto ha tremore a riposo non intenzionale, ovvero, non generato dall'attivazione della corteccia motoria volontaria ma da una sua attivazione a riposo per alterazione die circuiti basali di inibizione corticale; associato a paralisi, ossia, lentezza ed impossibilità nel cominciare un movimento, con conseguente rigidità e bradicinesia.

Quadro di demenza : è una rara complicanza del Parkinson grave, con interessamento anche dei neuroni corticali dopaminergici, e conseguente perdita di facoltà intellettive e di memoria.