Metastasi

METASTASI

 

 

DEFINIZIONE
La metastasi è un tumore secondario dovuto alla riproduzione di un tumore primitivo in una sede diversa da quella originaria  cellule si staccano dal tumore primario e raggiungono altre sedi viaggiando nel torrente ematico o attraverso il sistema linfatico.
Poche cellule possono arrivare in un altro organo e non crescere: possono rimanere dormienti senza effetto dannoso  MICROMETASTASI
Oppure, possono formare tumori secondari  MACROMETASTASI

Istologicamente, le metastasi sono uguali alle cellule del tessuto di provenienza.

CAPACITA’ METASTATICA  non tutti i tumori hanno la medesima capacità metastatica.
Non va sempre di pari passo con la capacità infiltrativa: di solito, se un tumore è molto infiltrato localmente da anche metastasi, ma vi sono eccezioni
basalioma: tumore cutaneo, ha un’elevata capacità infiltrante locale, ma non da quasi mai metastasi
pancreas e melanoma: hanno bassa capacità infiltrativa, ma altissima capacità metastatica, tanto che molto spesso vengono identificate prima le metastasi del tumore primario.

Le metastasi sono la testimonianza del raggiungimento del massimo grado di malignità.

Caratteristiche istologiche  la diagnosi istologica si basa su:

• identificazione dell’organo;
• crescita di tipo neoplastico;
• riconoscimento di cellule e strutture non appartenenti all’organo osservato.

 

FASI DEL PROCESSO DI METASTATIZZAZIONE

• DISTACCO;
• DISSEMINAZIONE;
• IMPIANTO.

Distacco  per raggiungere un’altra sede, le cellule tumorali devono viaggiare attraverso la via ematica o quella linfatica: devono perciò staccarsi, muoversi ed entrare in un vaso.
Le cellule di un tumore primario acquisiscono AUTONOMIA (specie nei tumori di origine epiteliale), non necessitano più di far parte di un complesso  caderine e integrine diminuiscono, le cellule tumorali non comunicano più e iniziano a muoversi.
L’adesione è molto importante: attiva geni per enzimi litici (catepsine, attivatore del plasminogeno, metalloproteasi). La cellula tumorale aderisce alla fibronectina e alla laminina e produce enzimi litici che degradano il tessuto (degrada le proteine della lamina basale, come il collagene IV e le componenti dell’ECM)  degrada il substrato e avanza, degrada nuovamente il substrato e avanza ancora...
L’acquisizione della mobilità per emissione di pseudopodi è dovuta alla diminuita espressione delle catenine che ancorano la membrana al citoscheletro, all’espressione non polarizzata dei recettori per l’ECM (integrine) e all’espressione di recettori per fattori chemiotattici
la cellula può anche produrre fattori autocrini per il movimento, come l’autotaxina.
Durante la fase del distacco, una gran parte delle cellule distaccate vanno incontro a morte cellulare: sopravvivono solo quelle con più molecole di adesione, quelle che producono più fattori autocrini e che producono più enzimi litici.

Disseminazione  Enzimi litici degradano la membrana basale del vaso, l’endotelio ed entrano nel lume. Molte cellule vanno incontro a morte nel torrente sanguigno per un effetto meccanico; altre riescono a sopravvivere e iniziano a circolare.
Se le cellule continuano a ricircolare, vanno incontro a morte  devono fermarsi per dare metastasi.
Con l’entrata nel torrente sanguigno o linfatico, inizia la disseminazione.
Le cellule che hanno più possibilità di sopravvivere sono quelle in grado di produrre proteine d’adesione (es: lectina) con capacità trombogenica  formano gruppetti di cellule e sopravvivono più a lungo poiché le cellule interne sono protette dagli eventi meccanici e, inoltre, richiamano  di piastrine che avvolgono il gruppetto nascondendolo al sistema immunitario
l’immunità antitumorale in circolo è costituita da:

• anticorpi, che attivano la lisi cellulare mediata dal complemento e l’ADCC, ma competono con i CTL;
• complemento, che causa lisi cellulare mediata dal complesso MAC;
• linfociti citotossici;
• cellule natural killer.

La disseminazione può avvenire:

• per contiguità negli organi adiacenti;
• per caduta di cellule tumorali all’interno di cavità naturali;
• per via ematica, favorita nei sarcomi dalle lacune ematiche;
• per via linfatica, frequente nei carcinomi;
• per via iatrogena, a seguito di manovre invasive.

Impianto  Un gruppo di cellule si arresta in un restringimento e mette in atto una capacità trombolitica liberando enzimi litici che rompono l’embolo: successivamente, le cellule fuoriescono dal circolo con lo stesso sistema con cui vi erano entrate.
Oltre al processo meccanico di arresto, sembra che le cellule siano attratte da molecole presenti sulla superficie endoteliale, come le selectine  meccanismo molecolare: alcune zone presentano una maggiore concentrazione di selectine
Le cellule tumorali stesse stimolano, attraverso l’enorme quantità di ligandi, le cellule endoteliali a esporre P-selectina (corpi di Webel-Palade).
ORGANOTROPISMO  teoria del “Seed and Soil” (polmone, fegato, encefalo e linfonodi): come dei semi possono non germogliare o dare origine a una pianta più o meno rigogliosa, così le cellule metastatiche si distribuiscono in vari organi, ma solo in alcuni trovano terreno fertile per la crescita.
Le cellule che escono dal vaso, si depositano nel tessuto come micrometastasi  per crescere hanno bisogno dell’angiogenesi. Sia i fattori angiogenetici che gli inibitori dell’angiogenesi non sono nella medesima concentrazione in tutti gli organi, fattore importante per l’attecchimento.
Per crescere, le cellule tumorali necessitano anche di fattori di crescita, che in alcuni tessuti sono in concentrazioni maggiori.
Nei quattro organi sopraelencati, tutte queste condizioni favoriscono l’insorgenza di metastasi.

 

METASTASI EPATICA DI ADENOCARCINOMA
Riconoscimento d’organo A basso ingrandimento, si nota un’area centrale colorata in modo diverso rispetto alla periferia (è più chiara). Nella zona periferica è riconoscibile un tessuto epatico: si notano cordoni di cellule epiteliali che convergono a raggiera verso la vena centrolobulare e ai vertici dei lobuli sono ben visibili alcune triadi portali.
Diagnosi L’area patologica centrale sembra costituita da due tipologie cellulari: si distinguono una parte ipercromica e una parte più chiara
 la fascia ipercromica dell’area patologica è costituita da cellule epiteliali che formano ammassi contenenti dei lumi. Ha l’aspetto di una ghiandola atipica con epitelio cilindrico. La diagnosi si orienta verso la neoformazione di tessuto tumorale.
Confrontando il tessuto neoformato con un duttulo, si nota che le cellule patologiche sono più grandi di quelle dei normali duttuli biliari, i nuclei sono più grandi e allungati  sono più simili alle ghiandole intestinali.
Le cellule sono irregolari e solo parzialmente differenziate: non vedo cellule caliciformi.
Frequenti figure mitotiche e polimorfismo sia cellulare che nucleare molto spinto sono segni di malignità.
 l’area chiara centrale è una zona di necrosi coagulativa: si possono vedere le tipiche alterazioni nucleari (picnosi, carioressi e cariolisi).
La necrosi può essere interpretata come la conseguenza di un accrescimento dello stroma non abbastanza rapido per stare dietro all’accrescimento del tessuto neoplastico epiteliale.
Al confine tra la zona di tessuto epatico sano e lo sviluppo della metastasi si notano numerosi neutrofili  risposta infiammatoria stimolata o dalla zona di necrosi o dallo stesso tumore.
(trucco per trovare ghiandole intestinali decenti è cercarle a partire dalla zona bianca centrale, spostandosi verso l’esterno)

 

METASTASI LINFONODALE DI CARCINOMA
Riconoscimento d’organo I margini del preparato sono curvilinei, perciò sono margini propri. Il colore non è omogeneo: si distinguono una corticale e una midollare.
Nella corticale si vedono molte cellule ravvicinate (vedo tantissimi nuclei vicini che danno all’area un’intensa colorazione basofila): sono linfociti. I linfociti sono disposti a formare strutture rotondeggianti con il centro più chiaro: si tratta di follicoli linfatici con il centro germinativo.
Nota il tessuto adiposo in sede paracorticale.
Ai margini del preparato, si nota la presenza di una struttura fibrosa, la capsula del linfonodo, al di sotto della quale si vedono spazi otticamente vuoti  seno marginale e vene con endotelio alto.
Diagnosi La midollare è una massa cromaticamente più chiara rispetto alla corticale e rappresenta la zona patologica.
Confronto tra le cellule che occupano la midollare e i normali linfociti  nella midollare si trovano cellule molto grandi, dotate di abbondante citoplasma, con nuclei grandi e chiari ed evidentemente a
mutuo contatto tra loro: si tratta di un tessuto epiteliale.
nota polimorfismo nucleare e mitosi
Il significato di un tessuto epiteliale all’interno di un linfonodo non può essere altro che quello di un tessuto metastatico.
Le cellule non sono molto differenziate, perciò non si capisce dalla loro morfologia o dalla loro organizzazione qual è l’organo di provenienza.
L’origine di queste cellule è incerta: posso solo dire che è una metastasi di carcinoma.
N.B.: è evidente in alcuni punti che le cellule tumorali si sono moltiplicate nel seno marginale, dilatandolo enormemente.

 

METASTASI LINFONODALE DI EPITELIOMA SPINOCELLULARE
Riconoscimento d’organo Il colore non è distribuito in maniera omogenea: è tuttavia evidente che la fettina ha un contorno curvilineo, perciò ha margini propri.
Si notano una fascia esterna, la corticale, con formazioni rotondeggianti (follicoli linfatici con centro germinativo) racchiusa dalla capsula (nota sepimenti) e una midollare con cellule atipiche.
Diagnosi Nella midollare del linfonodo, si trova un tessuto decisamente atipico, con isolotti di cellule  a maggior ingrandimento, si vede che si tratta di cellule molto grandi, chiare, con abbondante citoplasma e nucleo anch’esso chiaro, tutte a mutuo contatto fra loro: evidentemente è un tessuto epiteliale, che orienta subito la diagnosi verso la metastasi (unico significato che può avere un tessuto epiteliale all’interno di un linfonodo).
In alcune zone, si notano degli ammassi rotondeggianti di queste cellule metastatiche con andamento concentrico: non tutti i punti son uguali, c’è una precisa stratificazione che ricorda quella dell’epitelio di rivestimento. Al centro di alcune di queste formazioni, si possono trovare strutture intensamente eosinofile: si tratta di perle cornee.
Questo dimostra che anche i tumori maligni con un certo grado di differenziamento possono metastatizzare.
Il tessuto neoplastico si forma a partire da cellule che sono simili allo strato basale dell’epitelio di rivestimento e rappresentano la riserva blastica del tumore  assomigliano allo strato basale, ma differiscono per il polimorfismo nucleare e la polimetria cellulare.
L’aspetto ben delimitato delle formazioni tumorali è dovuto al fatto che le cellule si sono accresciute all’interno dei seni linfatici (il tumore ha metastatizzato per via linfatica).

 

METASTASI POLMONARE DI CARCINOMA
Riconoscimento d’organo La colorazione non è omogenea: si notano molte aree con una colorazione diversa che sottolineo la distribuzione polifocale della patologia.
In poche zone del preparato (cerca bene) si riconosce la tipica struttura polmonare, anche se trovare gli alveoli vuoti è raro: spesso sono occupati da un liquido che si colora debolmente con l’eosina, cioè da un edema. In molti campi, si osserva addirittura uno stravaso emorragico.
Si possono osservare facilmente cellule epiteliali scollate (di forma rotondeggiante) e macrofagi con il citoplasma molto colorato poiché hanno fagocitato globuli rossi. Identificare dei bronchi in questo preparato è molto difficile, perché il distacco dell’epitelio si verifica spesso anche a livello bronchiale.
Diagnosi Prendendo in esame uno degli ammassi di forma rotondeggiante osservabili all’interno del polmone, si nota che sono costituiti da cellule grandi, con molto citoplasma e a mutuo contatto tra loro. I nuclei sono grandi, chiari e tendenzialmente rotondi
è un epitelio neoformato che si sviluppa vicino a grossi vasi polmonari.
Le cellule di questo tessuto non assomigliano a nessuna tipologia cellulare presente nel polmone.
Le mitosi sono molto frequenti e sono presenti anche aspetti di pleomorfismo nucleare, tutti segni della malignità del tumore.
Nel complesso, il tessuto è abbastanza atipico, non particolarmente differenziato e non permette l’identificazione.
La plurifocalità e la localizzazione polmonare sono compatibili con un’origine metastatica di queste masse: i tumori secondari del polmone derivano da una metastatizzazione per via ematica.