Sifilide secondaria primaria e terziaria

SIFILIDE
Malattia contagiosa sistemica provocata dalla spirocheta Treponema pallidum e caratterizzata da stadi clinici sequenziali e da anni di latenza.

Eziologia e anatomia patologica
Il T. pallidum è un fragile organismo a spirale di circa 0,25 m di larghezza e da 5 a 20 m di lunghezza, che viene riconosciuto per la caratteristica morfologia e per la sua mobilità con un microscopio in campo oscuro o con tecniche fluorescenti.
Esso non cresce nei normali terreni di coltura, si riproduce scarsamente nelle colture di tissutali e non può sopravvivere a lungo fuori del corpo umano.
Nella sifilide acquisita il T. pallidum penetra nell'organismo attraverso le membrane mucose o la cute, raggiunge i linfonodi periferici nel giro di poche ore e rapidamente si dissemina in tutto l'organismo.
Durante tutti gli stadi della malattia l'infiltrazione perivascolare di linfociti, plasmacellule e, in seguito, di fibroblasti causa edema e proliferazione endoteliale dei piccoli vasi sanguigni fino a causare un'endoarterite obliterante.
Nella sifilide tardiva, il T. pallidum porta alla formazione di masse simil granulomatose (gomme) che causano reazione, ulcerazioni e necrosi.
Il processo infiammatorio può ridursi malgrado il danneggiamento progressivo, in particolare a carico del sistema cardiovascolare e del sistema nervoso centrale.
Il SNC viene invaso nelle fasi precoci dell'infezione. Nella fase secondaria della malattia > 30% dei pazienti presenta un LCR con caratteristiche anormali e può presentare sintomi di meningite. Durante i primi 5-10 anni dall'infezione la malattia interessa soprattutto le meningi e i vasi sanguigni, provocando la neurosifilide meningovascolare. Più tardi risultano danneggiati il parenchima cerebrale e il midollo spinale, con lo sviluppo di neurosifilide parenchimatosa. L'interessamento della corteccia cerebrale e delle meningi che la ricoprono porta alla paresi generale. La distruzione delle colonne posteriori e dei gangli dorsali del midollo spinale produce la tabe dorsale.

Morfologia
La sifilide può interessare qualunque organo o tessuto. In tutte le sedi essa comporta lo sviluppo di uno o dell’altro dei due seguenti tipi morfologici di reazione tessutale.
Il primo tipo di lesione consiste in una forma particolare di vasculite denominata endoarterite obliterativa: essa è caratterizzata da una proliferazione endoteliale e fibroblastica che porta ad un ispessimento concentrico della parete dei piccoli vasi nell’area interessata. I vasi colpiti vengono circondati da un infiltrato infiammatorio prevalentemente plasmacellulare, denominato manicotto perivasale.
Il secondo tipo di alterazione tessutale è una lesione granulomatosa definita gomma, costituita da una zona centrale di necrosi coagulativa nella quale le primitive strutture sono appena distinguibili. Questo focolaio necrotico è circondato da cellule epiteliodi e da leucociti mononucleati, principalmente plasmacellule, e più esternamente da un vallo di fibroblasti. I piccoli vasi circostanti possono mostrare endoarterite obliterante o infiltrati perivascolari.

Epidemiologia
L'infezione si trasmette solitamente per contatto sessuale, compresi i contatti orogenitali e anorettali e, talvolta, anche attraverso il bacio e i contatti corporei intimi.
Il contagio, oltre che per via sessuale, può estendersi, nella donna gravida con infezione recente, attraverso la placenta al feto che presenta in tal caso un quadro di sifilide connatale con malformazioni che possono interessare: la cute e le mucose, l'apparato scheletrico, l'occhio, il fegato, il rene ed il sistema nervoso centrale.
Le lesioni cutanee nella sifilide primaria, secondaria, o latente precoce, sono responsabili della trasmissione praticamente in tutti i casi, tranne nella malattia congenita. La sifilide latente tardiva o la terziaria non sono contagiose.
L'infezione trattata non conferisce immunità nei confronti di successive reinfezioni.

 

Sintomi, segni e decorso
Il periodo d'incubazione della sifilide primaria è, abitualmente,  di 3-4 settimane. La malattia si può presentare in qualsiasi stadio e anche a grande distanza di tempo dall'infezione iniziale. Il decorso clinico della sifilide può essere accelerato da una coesistente infezione da HIV. In questi casi possono essere più frequenti l'interessamento oculare e la meningite.

Sifilide primaria: la lesione primaria, o sifiloma, in genere evolve e si rimargina entro 4-8 settimane nei pazienti non trattati. Dopo l'infezione il sifiloma primario inizia con i caratteri di una papula unica, dura, di colore rosso, che  si sgretola in poco tempo dando luogo a un'ulcera indolore poco profonda, a margini rilevati e fondo liscio che quando viene abrasa, emette una secrezione sierosa limpida che contiene numerose spirochete. Di solito coesiste una linfoadenopatia regionale aspecifica, indolore. I sifilomi compaiono sul pene, nell'ano e nel retto nei maschi; sulla vulva, sul collo uterino e sul perineo nelle femmine. I sifilomi possono anche comparire sulle labbra o sulle membrane mucose dell'orofaringe o nelle regioni anogenitali. Raramente si possono riscontrare sulle mani o in altre parti del corpo, ove spesso provocano sintomi tanto lievi da passare inosservate. In questo primo stadio il paziente sta bene, nonostante già dal giorno del contagio si abbia una spirochetemia

Sifilide secondaria: le eruzioni cutanee compaiono solitamente tra 6 e 12 settimane dopo l'infezione e raggiungono la fase più florida dopo 3-4 mesi. Circa il 25% dei pazienti presenta sifilomi primari residui. Le lesioni possono essere transitorie o possono persistere per mesi. Se non vengono trattate esse per lo più guariscono, ma possono apparirne di nuove nell'arco di settimane o di mesi.
Di frequente, si apprezzano una moderata linfadenopatia generalizzata, con linfonodi duro-elastici, non molli ed epatosplenomegalia.
Oltre l'80% dei soggetti presenta lesioni mucocutanee; il 50% presenta un ingrossamento generalizzato dei linfonodi e circa il 10% ha lesioni oculari (uveite), ossee (periostite), articolari, meninge, renali (glomerulite), epatiche e spleniche.
Sono spesso presenti lievi sintomi costituzionali come febbre, malessere generale, cefalea, anoressia, nausea, dolori alle ossa e affaticabilità, insieme a sintomi come anemia, ittero e albuminuria. Si può sviluppare una meningite sifilitica acuta, con cefalea, rigidità cervicale, lesioni dei nervi cranici, sordità e talvolta edema papillare.
Le eruzioni cutanee della sifilide possono simulare un'ampia gamma di patologie dermatologiche. Esse sono spesso simmetriche e più marcate sulle superfici flessorie e volari del corpo, in particolare alle palme delle mani e alle piante dei piedi. Le eruzioni si presentano spesso a grappoli e possono essere costituite da macule, papule, pustole o lesioni squamose. Le singole macchie sono pigmentate nei neri e di colore rosaceo o rosso chiaro nei bianchi; sono rotonde e tendono a divenire confluenti e indurite, ma non danno prurito. Alla fine vanno incontro a guarigione senza lasciare cicatrici, ma talvolta residuano aree di iperpigmentazione o di depigmentazione.
Le membrane mucose spesso si erodono, formando chiazze mucose circolari e sovente bianco-grigiastre con un'areola rossa. Queste chiazze si presentano soprattutto nella bocca, su palato, faringe, laringe, su glande, pene e vulva, canale anale e retto. I condilomi lati sono delle papule ipertrofiche, piatte, color rosa spento o grigio, presenti alle giunzioni mucocutanee e nelle aree umide della cute e sono oltremodo contagiose. I peli spesso cadono a chiazze e determinano un aspetto come di "stoffa tarmata" (alopecia areata).

Stadio latente: questo stadio può risolversi spontaneamente in pochi anni o può durare per l'intera vita del soggetto. Nel periodo latente precoce (< 2 anni dopo l'infezione) possono verificarsi le recidive mucocutanee infettive, ma dopo 2 anni tale evento è raro e il paziente appare normale. Circa 1/3 delle persone non trattate sviluppa la sifilide tardiva anche se non prima di diversi anni dall'infezione iniziale. Nei pazienti che hanno ricevuto terapie antibiotiche per altre patologie, la sifilide terziaria può guarire, evenienza questa che può spiegare la rarità della sifilide terziaria nei paesi industrializzati.
Sifilide tardiva o terziaria: le lesioni si possono clinicamente distinguere in:

1. sifilide terziaria benigna di cute, ossa e visceri;
2. sifilide cardiovascolare;
3. neurosifilide.

Sifilide terziaria benigna: le lesioni si sviluppano abitualmente entro 3-10 anni dall'infezione, ma sono praticamente scomparse dopo l'avvento degli antibiotici. La lesione tipica è rappresentata dalla gomma luetica, una massa infiammatoria che evolve nella necrosi e nella fibrosi, spesso localizzata, ma talvolta diffusamente infiltrante organi e tessuti. Le lesioni localizzate sono formate da un'area di necrosi centrale circondata da tessuto di granulazione. Le gomme non danno dolore, crescono lentamente, guariscono con gradualità e lasciano cicatrici. Esse possono svilupparsi sulla cute, dove producono eruzioni nodulari, ulcerative o squamose. Nel sottocutaneo, esse provocano ulcere a stampo con sfaldamento necrotico e basi dall'aspetto di cuoio lavato. Le ulcere una volta guarite lasciano cicatrici atrofiche (a carta igienica). Le gomme spesso si verificano nei tessuti sottomucosi (specialmente su palato, setto nasale, faringe e laringe) e portano a perforazione del palato o del setto nasale. Anche se sono più frequenti sulle gambe, nella porzione superiore del tronco, sul volto e sul cuoio capelluto, possono svilupparsi praticamente in qualsiasi zona del corpo. La sifilide terziaria benigna delle ossa produce o una periostite con neoformazione ossea o un'osteite con lesioni erosive che causano un dolore sordo e incessante che peggiora durante la notte. È possibile palpare un rigonfiamento o una protuberanza.

Sifilide cardiovascolare: sono presenti un aneurisma toracico, di solito filiforme dell'aorta ascendente o trasversa, restringimento degli ostii coronarici o insufficienza delle valvole aortiche che compaiono abitualmente da 10 a 25 anni dopo l'infezione iniziali.

Neurosifilide: una forma asintomatica di neurosifilide precede in genere la neurosifilide sintomatica e si riscontra nel 15% circa dei soggetti cui in origine era stata diagnosticata una sifilide latente, nel 12% dei soggetti con sifilide cardiovascolare e nel 5% dei soggetti con sifilide terziaria benigna. Possono esserci alterazioni del LCR . La neurosifilide sintomatica produce varie sindromi cliniche nel 5% circa delle infezioni non trattate.

Nella neurosifilide meningovascolare l'interessamento cerebrale si manifesta con cefalea, vertigini, scarsa capacità di concentrazione, stanchezza, insonnia, rigidità del collo e visione offuscata. Possono manifestarsi anche confusione mentale, attacchi epilettiformi, edema della papilla, afasia e mono- o emiplegia. Paralisi dei nervi cranici e anomalie della pupilla di solito indicano una meningite basilare. La pupilla di Argyll Robertson, che si osserva quasi esclusivamente nella neurosifilide, è una pupilla piccola e irregolare che accomoda normalmente con la convergenza, ma non reagisce alla luce.
L'interessamento del midollo spinale può produrre sintomi bulbari, debolezza e deperimento dei muscoli del cinto scapolare e delle braccia, paraplegia spastica a lenta progressione con sintomi vescicali e, in rari casi, mielite trasversa con paraplegia flaccida improvvisa e perdita del controllo degli sfinteri.

Neurosifilide parenchimatosa (una paresi generalizzata o demenza paralitica): colpisce in genere pazienti di 40-50 anni e si manifesta con deterioramento comportamentale progressivo e può simulare una malattia psichiatrica o il morbo di Alzheimer. Possono essere presenti convulsioni, afasia o emiparesi transitorie, ma sono più comuni irritabilità, difficoltà di concentrazione, deterioramento della memoria, errori di valutazione, cefalee, insonnia o spossatezza. L'igiene e l'aspetto generale del soggetto si deteriorano. Possono anche verificarsi instabilità emotiva, astenia, depressione e manie di grandezza con perdita dell'introspezione.
I segni fisici comprendono tremori della bocca, della lingua, mani iperestese, tremori in tutto il corpo; anomalie pupillari, disartria, riflessi tendinei vivaci e, in alcuni casi, risposte plantari estensorie. La calligrafia è spesso tremula e illeggibile. Le lesioni delle colonne posteriori della tabe dorsale (atassia locomotoria) provocano dolore, atassia, alterazioni della sensibilità e perdita dei riflessi tendinei. Il sintomo più precoce e più caratteristico è abitualmente un dolore intenso e lancinante (dolore fulminante) alla schiena e alle gambe che si presenta con recidive irregolari. Andatura atassica, iperestesia e parestesia possono accompagnarsi alla sensazione di camminare su gomma piuma. La perdita della sensibilità vescicale può determinare ritenzione urinaria, incontinenza e infezioni ricorrenti. Un reperto frequente è l'impotenza.
La maggior parte dei pazienti con tabe dorsale è magra e ha una caratteristica facies triste e le pupille di Argyll Robertson. Può presentarsi atrofia del nervo ottico. L'esame delle gambe rivela ipotonia, riflessi tendinei ridotti o assenti, ridotta sensibilità alle vibrazioni e alla posizione delle articolazioni, atassia nel test calcagno-tibia e assenza delle sensazioni dolorifiche profonde e segno di Romberg.

Altre lesioni: le crisi viscerali si manifestano sotto forma di dolori parossistici a livello di vari organi, le più frequenti sono quelle gastriche con vomito. Si riscontrano anche crisi rettali, vescicali e laringee. Nelle fasi successive della malattia possono manifestarsi lesioni trofiche, secondarie a ipoestesia della cute o dei tessuti periarticolari. Sulla pianta dei piedi si possono sviluppare ulcere trofiche, che penetrano in profondità e interessano le ossa sottostanti. È comune l'artropatia di Charcot, disordine indolore delle articolazioni, con rigonfiamento osseo ed escursione di movimento anomala.

Sifilide congenita: la sifilide può essere trasmessa dalla madre infetta al feto, per un periodo variabile di mesi o anni da quando essa ha contratto la malattia e, probabilmente, finché dura la spirochetemia. La trasmissione può avvenire in qualsiasi momento della gravidanza, ma le stigmate della sifilide congenita si sviluppano solo quando l’infezione del feto ha luogo dopo il quarto mese, allorché inizia a svilupparsi la competenza immunitaria. In relazione alla gravità dell’infezione il feto può morire in utero o poco dopo la nascita o sopravvivere. I neonati che sopravvivono presentano un’infezione diffusa con grave spirochetemia, che differisce da tutti gli altri tipi di sifilide acquisita. Le lesioni più gravi si manifestano a livello delle superfici mucocutanee e delle ossa. Sulla cute si ha un’eruzione diffusa maculo-papulare, che differisce da quella propria della sifilide acquisita in quanto tende a provocare un’intensa desquamazione. Nelle ossa si hanno alterazioni osteocondritiche e pericondritiche. La distruzione dell’osso del naso provoca la caratteristica comparsa del naso a sella; nella tibia la proliferazione reattiva del tessuto osseo sulla superficie anteriore dell’osso determina il tipico incurvamento in avanti (tibia a sciabola); le malformazioni dentarie comportano denti incisivi seghettati (denti di Hutchinson) e molari moriformi. Reazioni infiammatorie diffuse, con sclerosi, si possono osservare in qualunque organo, ma son particolarmente frequenti nel fegato e nei polmoni, con compromissione funzionale anche grave. Nell’occhio si ha spesso una cheratite interstiziale o una coroidite, a volte anche aree di enorme pigmentazione della retina.
Occasionalmente la sifilide congenita può rimanere allo stadio latente sino all’inizio dell’età adulta; in questo caso i sintomi simulano un’infezione acquisita terziaria, con la formazione di gomme e con lo sviluppo frequente di lesioni neurologiche.

Diagnosi.
Gli studi diagnostici per la sifilide includono un'anamnesi clinica orientata, un esame fisico, test sierologici, indagini sui contatti sessuali e nel caso un esame microscopico in campo oscuro dei liquidi emessi dalle lesioni, test sul LCR ed esami radiologici.
Sono due le classi di test sierologici per la sifilide che aiutano nella diagnosi della sifilide e delle altre malattie da treponemi: i test di screening che utilizzano antigeni lipoidei non treponemici evidenziano le reagine sifilitiche e includono il Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) e la reagina plasmatica rapida (RPR). I test treponemici specifici evidenziano gli anticorpi antitreponemici e comprendono il test di assorbimento di anticorpi antitreponema fluorescenti (FTA-ABS), il saggio di microemoagglutinazione per gli anticorpi contro T. Pallidum (MHA-TP) e il test di emoagglutinazione per il Treponema pallidum (TPHA).

Terapia
La penicillina è l'antibiotico di scelta per qualsiasi stadio della sifilide. Per curare la sifilide infettiva precoce è necessario un livello sierico di 0,03 UI/ml per 6-8 gg; solo nei pazienti allergici a questo farmaco si ricorre ad altri antibiotici a largo spettro come tetracicline, macrolidi e all'eritromicina.
La terapia è più efficace se iniziata negli stadi precoci. Gli schemi terapeutici variano in rapporto alla durata della malattia, al termine del trattamento tutti i pazienti devono sottoporsi a periodici controlli per almeno un anno. Oltre a seguire il trattamento farmacologico, il paziente dovrà astenersi dall'avere rapporti sessuali finché non si sia verificata la completa guarigione delle lesioni causate dall'infezione.
I regimi terapeutici vanno controllati con attenzione, perché è necessaria un'attiva partecipazione dei pazienti.
Sifilide primaria e secondaria: bisogna spiegare al paziente tutte le particolarità del caso. Bisogna rintracciare tutti gli individui con cui il soggetto abbia avuto contatti sessuali negli ultimi 3 mesi (per i casi di sifilide primaria) o nell'ultimo anno (per i casi di sifilide secondaria): tali individui andranno esaminati, curati e informati del fatto che essi possono essere portatori dell'infezione e contagiosi. Essi devono evitare i rapporti sessuali finché, insieme ai rispettivi partner, non siano stati esaminati e non abbiano completato la terapia.

Sifilide latente precoce e tardiva: i pazienti devono essere trattati con penicillina, come descritto sopra, allo scopo di impedire lo sviluppo successivo delle manifestazioni terziarie. I pazienti intolleranti alla penicillina possono essere trattati con uno qualunque dei regimi terapeutici alternativi, ma si sa ancora meno sulla loro efficacia di quanto non si sappia in caso di sifilide primaria.

Sifilide terziaria: la sifilide terziaria benigna si tratta allo stesso modo della sifilide latente; nei soggetti che non tollerano la penicillina e che vengono curati con eritromicina, si consiglia di effettuare un secondo ciclo terapeutico a distanza di 3 mesi.
Dal momento che i pazienti con sifilide in stadio successivo a quello primario e con una concomitante infezione da HIV, hanno tassi di complicanze aumentati, essi devono essere regolarmente sottoposti a esame per rinvenire tracce di neurosifilide e sifilide oculare e i protocolli di trattamento devono essere programmati a seconda dei casi.

La terapia per la sifilide cardiovascolare è la stessa della sifilide latente, ma di solito si somministra la penicillina G procaina per un totale di 21 gg.

Per la neurosifilide si usa la penicillina acquosa poiché penetra al meglio il LCR, anche se il farmaco è di uso poco pratico. La terapia della neurosifilide asintomatica previene lo sviluppo della neurosifilide sintomatica, ma abitualmente non determina la regressione dei sintomi già comparsi. Il trattamento della sifilide oculare o della neurosifilide nelle persone con infezione da HIV può essere più difficile.
La paresi si può controllare con successo mediante antipsicotici somministrati oralmente o im. Nei soggetti tabetici con dolori intensi si possono usare liberamente antidolorifici; Oltre il 50% dei pazienti con sifilide precoce infettiva e in particolare quelli con sifilide secondaria presenta una reazione di Jarisch-Herxheimer entro 6-12 h dall'inizio della terapia. La reazione, che si manifesta con malessere generale, febbre, cefalea, sudorazione profusa, brividi o temporanea riesacerbazione delle lesioni sifilitiche, scompare abitualmente nel giro di 24 h e non presenta alcun pericolo se non lo stato d'ansia che essa può provocare. Tuttavia i pazienti con paresi generalizzata o con conte cellulari elevate nel LCR possono sviluppare una reazione di Jarisch-Herxheimer che talvolta provoca conseguenze gravi, come attacchi epilettici o infarti. Bisogna spiegare al paziente la natura della reazione prima di iniziare il trattamento. Le reazioni di Jarisch-Herxheimer possono essere confuse con l'allergia agli antibiotici e possono rappresentare un indizio della presenza di sifilide in soggetti sottoposti a terapia per altre cause, con antibiotici attivi nei confronti dei treponemi.

Sorveglianza post-terapia
L'importanza della ripetizione dei test per confermare l'avvenuta guarigione va illustrata al paziente prima dell'inizio della terapia. Si dovranno eseguire gli esami e i test reaginici quantitativi a 1, 3, 6 e 12 mesi oppure, dopo il dodicesimo mese, finché il risultato non sia negativo. Dopo il successo terapeutico le lesioni guariscono rapidamente, i titoli sierologici cadono e i test reaginici diventano abitualmente negativi nel giro di 9-12 mesi. I test treponemici, come il FTA-ABS e il MHA-TP invece restano positivi per anni o per sempre. Il LCR va controllato dopo un anno di sorveglianza. Se il test VDRL resta positivo per più di anno o se il titolo incomincia a salire, bisognerà prendere in considerazione la ripetizione del ciclo terapeutico. Le recidive sierologiche o cliniche sono rare, ma talvolta si verificano tra il sesto ed il nono mese e in particolare a carico del sistema nervoso. Le recidive richiedono la ripresa della terapia con dosaggi superiori di antibiotici, ma andrà anche presa in considerazione la possibilità di una reinfezione. Se tutti gli esami clinici e sierologici restano a livelli soddisfacenti per 2 anni dopo la terapia, si potrà informare il paziente del raggiungimento della guarigione.
Tutti i pazienti affetti da sifilide devono essere incoraggiati a sottoporsi al test per l’HIV. Le persone affette da sifilide primaria o secondaria che risultano sieronegative, devono essere sottoposte nuovamente al test HIV dopo 6 mesi.
I pazienti con sifilide latente vanno controllati ed esaminati dopo 3, 6, 12, 18 e 24 mesi. I soggetti con TTS ripetutamente positivi vanno sottoposti a controlli annuali per tutta la vita. La prognosi è eccellente. I pazienti con sifilide terziaria benigna vanno controllati a intervalli regolari dopo la terapia e quelli con sifilide cardiovascolare devono essere seguiti per tutta la vita. I pazienti con aortite sifilitica non complicata possono avere una sopravvivenza normale e un decorso prolungato, ma gli aneurismi aortici sifilitici hanno una prognosi infausta. La durata media della vita dopo l'insorgenza dei sintomi è di circa 6 mesi. Nella neurosifilide asintomatica, il LCR deve essere esaminato q 6 mesi oppure fino a 2 anni dopo il ritorno alla normalità. Se il LCR è anormale, esso va esaminato a  3 mesi fino a normalizzazione dei parametri e quindi annualmente per altri 2 anni. La tabe dorsale tende a progredire malgrado la terapia.