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Il fattore activina-simile Vg1 ed il fattore di trascrizione VegT che si trovano nell’endoderma, se raggiungono le concentrazioni sufficienti, provocano la sintesi della proteina Nodal-related Derrière. Tale proteina è in grado di indurre le cellule della lotta animale a divenire mesoderma anche a distanza , attivando il gene Xbra, come mostrato dagli esperimenti di di Nieuwkoop. La proteina Xbra attiva i geni che producono proteine specifiche del mesoderma,inoltre una volta espressa, agisce come fattore di trascrizione inducendo l'eFGF, fattore paracrino che mantiene attiva l’espressione del gene stesso che la ha prodotta. Quindi Xbra, una volta espresso, si autoattiva mediante il fattore di trascrizione eFGF, anche in assenza del segnale che ha dato origine alla trascrizione. Nello Xenopus tutte le cellule vegetative si dimostrano capaci indurre le cellule marginali soprastanti a divenire mesoderma facendo esprimere nelle cellule presuntive del mesoderma il gene Brachyury , ma soltanto le cellule vegetative più dorsali possono istruire le cellule marginali soprastanti a divenire l'organizzatore. Il principale candidato quale fattore di queste cellule vegetative più dorsali a formare il centro di Nieuwkoop, è la ß-catenina. Essa è una proteina multifunzionale, che può servire come ancoraggio delle caderine della membrana cellulare o agire come fattore di trascrizione nucleare che può associarsi ad altri fattori di trascrizione, conferendo loro nuove proprietà.
Negli embrioni di Xenopus la ß-catenina comincia ad accumularsi nella regione dorsale dell'uovo durante i movimenti del citoplasma alla fecondazione. Continua ad accumularsi di preferenza nel lato dorsale per tutto lo stadio iniziale della segmentazione, e si può osservare questo accumulo nei nuclei delle cellule dorsali . Questa regione di accumulo della ß-catenina comprende inizialmente sia la regione del centro di Nieuwkoop, sia quella dell'organizzatore. Negli stadi avanzati della segmentazione, le cellule contenenti livelli elevati di ß-catenina possono risiedere specificamente nel centro di Nieuwkoop.
La ß-catenina ha un ruolo chiave nella formazione dell'asse dorsale e la deplezione sperimentale dei trascritti di ß-catenina mediante oligonucleotidi antisenso determina l'assenza di strutture dorsali . Inoltre, l'iniezione di ß-catenina esogena nel lato ventrale di un embrione provoca la formazione di un asse secondario. La ß-catenina fa parte della via di trasduzione del segnale Wnt ed è soggetta a controllo negativo da parte della glicogenosintetasi chinasi 3 (GSK-3). Anche la GSK-3 svolge un ruolo critico nella formazione dell'asse, reprimendo il destino dorsale. La GSK-3 attivata blocca la formazione dell'asse, quando viene aggiunta all'uovo . Se, per mezzo di una proteina dominante negativa, si elimina la GSK-3 endogena nelle cellule ventrali dell'embrione in stadio iniziale, si forma un secondo asse.Esperimenti di marcatura suggeriscono che la ß-catenina sia inizialmente sintetizzata (a partire da messaggi materni) in tutto l'embrione, ma sia specificamente degradata, attraverso la fosforilazione mediata dalla GSK-3, nelle cellule ventrali. L'evento critico per la determinazione dell'asse può essere lo spostamento di un inibitore della GSK-3 nel citoplasma opposto al punto di ingresso dello spermatozoo (cioè nelle future cellule dorsali). Uno dei candidati a questo ruolo è la proteina Disheveled, che è il normale repressore della GSK-3 nella via Wnt e si trova inizialmente nella cortex vegetativa dell'uovo non fecondato di Xenopus. Alla fecondazione, però, Disheveled viene trasferita lungo il sistema dei microtubuli nel lato dorsale dell'embrione . Pertanto, nel lato dorsale dell'embrione la ß-catenina dovrebbe essere stabile, poiché la GSK-3 non è in condizione di degradarla, mentre nella parte ventrale dell'embrione la GSK-3 darebbe inizio alla degradazione della ß-catenina.
Il determinante dorsale
È noto che la ß-catenina di Xenopus può associarsi a un fattore di trascrizione ubiquitario, detto Tcf3, e che una forma mutante di Tcf3 priva del dominio di legame alla ß-catenina porta ad embrioni che mancano dell'asse dorsale. Il complesso ß-catenina/Tcf3 si lega ai promotori di parecchi geni, la cui attività è di importanza critica per la formazione dell'asse. Uno di questi geni è siamois, che codifica un fattore di trascrizione ad omeodominio ed è espresso nel centro di Nieuwkoop immediatamente dopo la transizione della blastula intermedia. Se questo gene ha espressione ectopica nelle cellule vegetative ventrali, compare un asse secondario in quello che prima era il lato ventrale dell'embrione, e se si impedisce la rotazione corticale si elimina l'espressione di siamois . Si ritiene che la proteina Tcf3 inibisca la trascrizione di siamois, quando si lega ai promotori di questo gene in assenza della ß-catenina. Quando però al suo promotore si lega il complesso Tcf3/ß-catenina, siamois viene attivato .
La proteina Siamois è importante per l'espressione di geni specifici dell'organizzatore. La proteina Siamois si lega, attivandoli, ai promotori di diversi geni coinvolti nel funzionamento dell'organizzatore. Tra questi sono compresi geni che codificano i fattori di trascrizione Goosecoid e Xliml1 ed i fattori paracrini Cerberus e Frzb (si pronuncia frisbi). Goosecoid si rivela essenziale per l'attivazione di numerosi geni dell'organizzatore. Si potrebbe quindi ipotizzare che il lato dorsale dell'embrione contenente ß-catenina, permetta a tale regione di esprimere Siamois, e che Siamois dia inizio alla formazione dell'organizzatore.. Studi recenti suggeriscono che esiste sinergismo tra la proteina Siamois e un segnale TGF-ß ad espressione vegetativa per la massima espressione di goosecoid . Mentre la rotazione corticale può attivare le ß-catenine e consentire l'espressione di siamois nella regione dorsale dell'embrione, la traduzione di messaggi localizzati nella regione vegetativa e codificanti fattori paracrini della famiglia TGF-ß può produrre una proteina che stimola la massima attivazione di goosecoid nelle cellule che diventeranno l'organizzatore. Nel centro di Nieuwkoop una proteina della famiglia TGF-ß potrebbe indurre le cellule della soprastante zona marginale ad esprimere qualche fattore di trascrizione che si lega anch'esso al promotore del gene goosecoid e coopera con siamois nell'attivarlo.
Formazione delle strutture ventrali
Un membro della famiglia TGF-ß, la proteina morfogenetica dell'osso 4 (BMP4 «bone morphogenetic protein»), è espressa nella blastula tardiva in tutta la regione ectodermica e mesodermica. Tuttavia nel corso della gastrulazione, i trascritti bmp4 vengono ristretti nella zona marginale ventrolaterale. Questo è dovuto probabilmente al fatto che all’inizio della gastrulazione, nella regione del mesoderma dorsale viene prodotto un fattore di trascrizione Xiro1, che reprime la trascrizione di bmp4.
La BMP-4 attiva i geni codificanti i fattori di trascrizione Xvent 1, Xmsx1, Vox che inducono il differenziamento in epidermide e mesoderma ventrale. Quindi la BMP4 è l’induttore attivo dell’ectoderma ventrale (epidermide) e l’agente che induce il mesoderma ventrale (elementi del sangue e tessuto connettivo) . La BMP4 inoltre induce strutture diverse in relazione alla concentrazione: basse dosi attivano la formazione del muscolo, dosi intermedie quella del rene e dosi alte le cellule del sangue. Nei vari territori embrionali sono presenti concentrazioni diverse di BMP4 per l’azione antagonista degli inibitori secreti dall’organizzatore, come Noggin e cordin che si legano direttamente alla BMP4 impedendo la formazione di complessi con i recettori specifici.
Sta ora emergendo che nella zona ventrale della gastrula si forma un centro opposto a quello dorsale, l’organizzatore di Spemann. Questi due centri sono sotto il controllo di segnali trascrizionali opposti da parte delle proteine BMP ( Proteine Morfogenetiche dell’Osso). Queste proteine attivano i geni che promuovono le strutture ventrali e nello stesso tempo reprimono quelli che promuovono le strutture dorsali. Il centro dorsale è indotto dai segnali Attivina/Nodal. Sul lato ventrale BMP4/Smad1 and Vent si attivano l’un l’altro inducendo altri componenti di Bmp4 come BAMBI e Sizzled. Nel centro dorsale Goosecoid è il gene che risponde per prima alla segnalazione Attivina/Nodal e nel centro ventrale Vent2 è il gene che risponde per prima alla BMP4. I repressori della trascrizione Goosecoid e Vent si contrappongono l’un l’altro fortemente per stabilire e mantenere l’equilibrio fra la formazione delle strutture dorsali e ventrali.
Induzione della placca neurale
Secondo il modello classico la neurogenesi dei vertebrati è iniziata dai fattori emessi dall’organizzatore che inibiscono nell’ectoderma le attività antineuralizzanti delle proteine morfogenetiche dell’osso (BMP) tuttavia recentemente è stato riportato che l’FGF non solo inibisce le BMP ma è essenziale per l’induzione neurale in vivo ed in calotte animali. L’induzione neurale in Xenopus inizia allo stadio di blastula e richiede l’attività combinata di due distinti centri di segnalazione. Uno è il ben noto centro di Nieuwkoop, localizzato nelle cellule vegetative dorsali, che esprimono gli induttori endomesodermici della via di segnalazione Nodal-related. L’altro è un centro della blastula che esprime Cordina e Noggin localizzato nelle cellule dorsali animali che contengono sia il neuroectoderma prospettico che le cellule precursori dell’organizzatore di Spemann. Un candidato quale mediatore della neurulazione è SoxD, la cui espressione inizia negli stadi di blastula avanzata estendendosi largamente nell’ectoderma prospettico ma si restringe all’ectoderma dorsale dallo stadio di media gastrula. L’espressione di SoxD è aumentata dal’induttore neurale Cordina ed è soppressa dalla BMP4 e dai geni che essa attiva a valle. La microiniezione di mRNA di SoxD causa la formazione ectopica di tessuti neurali in vivo ed induce marcatori neuronali in calotte animali isolate. L’iniezione di una forma dominante negativa di mRNA SoxD può bloccare la neuralizzazione dell’ectoderma causata dall’attenuazione dei segnali BMP e può fortemente sopprimere la formazione di tessuti neurali anteriori in vivo. Da questi dati emerge che SoxD è un mediatore essenziale per la segnalazione a valle dell’induzione neurale, tuttavia anche altre molecole hanno un ruolo simile.Molte proteine bHLH sono coinvolte nella neurogenesi dei vertebrati tra cui le NEUROGENINE . Durante la neurogenesi del topo le Ngn2 Ngn1 (NEUROGENINE) sono espresse in popolazioni progenitrici distinte e nel sistema nervoso centrale e periferico. Le aree della loro espressione si sovrappongono talvolta ma altre volte restano distinte. Analisi mediante mutanti mostrano che Ngn1 è essenziale per la determinazione dei precursori neuronali per i gangli sensori craniali prossimali e che la Ngn2 è essenziale per la determinazione dei precursori dei neuroni sensori derivati dal placode epibranchiale.
Determinazione dell’asse anteroposteriore
Le regioni anteroposteriori del tubo neurale dei vertebrati sono specificate dall’espressione dei geni Hox che sono conservati negli urocordati e nei cefalocordati. Due regioni anteroposteriori si sviluppano nel tubo neurale durante la gastrulazione: una regione del cervello anteriore e medio, specificata dai geni Otx ed una zona del cervello posteriore e del midollo spinale specificata dai geni Hox. Nello sviluppo embrionale i segnali provenienti dall’organizzatore di Spemann regionalizzano l’ectoderma neurale durante la gastrulazione secondo l’asse anteroposteriore. Suddividono l’asse neurale progressivamente cominciando da vaste regioni che non corrispondono alle classiche formazioni di cervello anteriore, medio, posteriore e midollo spinale. La parte anteriore del tubo neurale è la prima ad essere indotta nella gastrula iniziale ed è specificata dal fattore di trascrizione ad omeodominio Otx2. Questa regione include probabilmente il futuro cervello anteriore e parte del cervello medio. Successivamente un dominio posteriore corrispondente approssimativamente al cervello posteriore ed al midollo spinale viene definito dall’espressione dei geni Hox. Quindi già nella gastrula di età media è presente una simmetria anteroposteriore nella piastra neurale, prima che si assottigli per formare il tubo neurale. Una terza regione che formerà il cervello medio e la zona di confine fra il cervello medio e quello posteriore viene anche specificata in questo stadio mediante l’attività di molecole come Pax, engrailed, Wnt ed il fattore di crescita dei fibroblasti. Alcuni di questi vasti domini sono ulteriormente suddivisi, ad esempio quello del cervello posteriore è suddiviso in rombomeri. In seguito a questa suddivisione i geni Hox si esprimono nei diversi rombomeri dando alle cellule la loro identità di posizione lungo l’asse anteroposteriore. Cinque classi di fattori di trascrizione regolano direttamente l’espressione dei geni Hox nel cervello posteriore. RARs e RXR, Krox-20, Kreisler, Pbx e le stesse proteine Hox. I fattori RARs e RXR sono recettori dell’acido retinico un derivato della vitamina A.
Fonte: http://www.scienzebiologiche.unina.it/biosvi/Sviluppo_Anfibi_aspetti_molecolari.doc
Sito web da visitare: http://www.scienzebiologiche.unina.it
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