• inibizione enzimatica (diminuito metabolismo), es. il succo di pompelmo inibisce il CYP3A
• Differenze individuali nel metabolismo
• Età: In generale i farmaci sono metabolizzati più lentamente nelle popolazioni fetali, neonatali e geriatriche
• Differenze fenotipiche, circolo enteroepatico, dieta, genere
• Malattia
• es. insufficienza epatica, scarsa funzionalità renale

Ciascuno di questi fattori può variare da paziente a paziente (variabilità interindividuale) e nello stesso paziente in tempi diversi (variabilità intraindividuale). Negli studi clinici l'analisi della variabilità inter individuo nella biodisponibilità ad un farmaco è un parametro critico per determinarne il dosaggio.

clearence (come la calcoli)=VxU/P=dove V è il flusso urinario, U la concentrazione della sostanza nell'urina, P la concentrazione della sostanza nel plasma

Assorbimento

Distribuzione (nello specifico la bionda voleva sapere le 3 barriere: ematoencefalica,emato testicolare e ematoplacentare)

metabolismo dei farmaci

esempio di farmaco che dopo la glucuronazione cambia farmacodinam=procainamide che dopo la trasf. blocca i canali al k

interazioni farmacocinetiche (metabolismo e citocromi con esempi)

Effetto di primo passaggio epatico

effetto di primo passaggio, come si ovvia alla saturabilità dell'effetto di primo passaggio?dando il farmaco per altra via:ad es. la nitroglicerina per via sublinguale e non orale!

barriera ematoencefalica (in quali condizioni i farmaci passano cmq:dovrebbe essere infiammazione)

Metabolismo dei farmaci(by maione 2013)=un farmaco una volta metabolizzato a cosa può dare origine? Mi ha chiesto quali sono i possibili destini di un farmaco dopo il metabolismo (metaboliti attivi, metaboliti tossici, metaboliti inattivi, in merito a ciò mi ha chiesto dei profarmaci e mi ha detto che alcuni farmaci vengono assunti per una determinata indicazione e dopo il metabolismo assumono indicazione invece differente.)

FARMACI CHE DA PROFARMACI HANNO UN INDICAZIONE E QUANDO VENGONO

METABOLIZZATI UN'ALTRA= il CLOBAZAM antiepilettico viene metabolizzato ad OXAZEPAM che è un ansiolitico… la LEVO DOPA usata nel parkinson viene metabolizzata a DOPAMINA usata nello scompenso… IDROCODEINA E CODEINA per la tosse metabolizzate a MORFINA per il dolore…AZATIOPRINA immunosoppressore viene metabolizzato a 6MERCAPTOPURINA antitumore.

Metabolismo di fase I e fase II quale fase è detta sintetica e quale non sintetica(by maine 2013). Io gli ho detto che la fase due è sintetica ma nn so se era la risposta giusta, lui è andato avanti senza batter ciglio.

escrezione=

circolo enteroepatico

Parlaci dei circoli viziosi ( PANICO....parlava del circolo entero epatico)

Escrezione renale dei farmaci

Eliminazione biliare= eritromicina ,claritromicina(macrolidi),rifampicina,estrogeni,amfotericina B (antifungino),IPP,pro cinetici GI(domperidone,levosulpiride)

escrezione farmaci con il latte=

Acido nalidixico (indicato in caso di infezioni delle vie urinarie o dell’intestino): può determinare anemia emolitica se il neonato è carente di glucosio6fosfatodeidrogenasi…..Alcol etilico: in dosi elevate può determinare depressione centrale….Anestetici generali: possono determinare letargia…. Benzodiazepine (sostanze con proprietà sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsivanti, anestetiche, miorilassanti): possono determinare letargia e perdita di peso...Atropina (antagonista colinergico muscarinico, quindi parasimpaticolitico): può ridurre la produzione di latte e quindi, ad un certo punto, interviene sia sulla lattazione che sul neonato in cui determina effetti anticolinergici….

cos'è il VAD?volume apparente di distribuzione.xk è apparente?è ideale.

cosa ci determina la distribuzione(capuano) =VD

VD ;quali valori i considerano?= dose e conc.plasmatica.= V=dose/cp0

In situazioni di emergenza daresti un farmaco con alto VAD? Forse edema

Digossina(alto… anche il macrolide azitromicina ha alto VD) ed eparina(bassissimo) che VAD hanno (alto o basso)?

Steady State(rinaldi)= indica una condizione di equilibrio dinamico. Un sistema che si trovi allo stato stazionario tende a mantenere il proprio comportamento col trascorrere del tempo….in farmacologia è un

parametro FC…è lo stato d'equilibrio; è un parametro molto utile nello studio della cinetica di un farmaco.Quando si somministra un farmaco, la concentrazione plasmatica dello stesso, nel tempo, subisce oscillazioni che diventano minime dopo un certo periodo di assunzione. Dopo un certo numero di somministrazioni la quantità di farmaco eliminata corrisponde a quella introdotta per ogni somministrazione: a questo punto il sistema è appunto in steady state.Questa situazione si raggiunge dopo un tempo pari a 45 volte l'emivita del farmaco (ad esempio un farmaco che ha un'emivita di 2 ore arriverà allo steady state dopo 810 ore).

EMIVITA(quali sono i parametri che la regolano?)=VD,Cl

Definizione di emivita. (rossi 2013) (o come lo chiamano loro: tempo di dimezzamento)... attenzione! Dovete dire a partire da quale tempo viene calcolato il dimezzamento > T zero (nel modello monocompartimentale). In realtà l'emivita tecnicamente si calcola a partire dal Tmax, ma convenzionalmente per la somministrazione EV in modello monocompartimentale Tmax corrisponde a T zero. Lo stesso dicasi per il volume di distribuzione: vi chiederanno a quale concentrazione ci si riferisce quando riportate la formula: è C zero! (VD=dose/Cp0)

formula per calcolare l'emivita t 1/2 =0.693 x Vd/ CL a cosa corrisponde 0.693? è il log naturale di 2!

emivita e carrellata su tutti i parametri farmacocinetici (mi hanno chiesto un farmaco che abbia emivita in secondi. Ho provato di tutto, anche NO inalatorio, ma non andava bene niente nè loro mi hanno dato una risposta)

EMIVITA=

brevissima <1ora(aspirina 20 min,dopamina,dobutamina,insulina,naloxone,nitroprussiato,penicilline,procaina l’anestetico locale:60 sec),

brevissimabreve 14 ore(aminoglicosidi,cefalosporine,eritromicina,etambutolo,eparina,levodopa,furosemide,paracetamolo)

breve 412 ore(b bloccanti,chinidina,idralazina,teofillina,tolbutamide,valproato),

intermedia 1224 ore(aloperidolo,clonidina,clonazepam,clonidina,diazossido,litio,ouabaina,spironolattone),

lunga 12 giorni(allupurinolo,carbamazepina,clonazepam,clorpropamide,diazossido,digossina,warfarin),

lunghissima >2 giorni(amiodarone,diazepam,fenobarbital,tiroxina,clorochina),

farmaci dosedipendente(fenitoina,salicilati)

• farmaco a + breve emivita= krenosin (adenosina,antiaritmico,meno di 10 sec) , adrenalina 1 min
• Che esempi fate di farmaci a breve media e lunga emivita?lunga= digossina ,breve: aspirina (20 min)

AUC

Steady state(maione de novelli 2013)=unità di misura>tempo all'equilibrio

stato stazionario di eroina e metadone=Sapevo come fare perchè c'è una bella immagine sul goodman.... La principale differenza tra eroina e metadone sono proprio le oscillazzioni delle concentrazioni nello stato stazionario. disegnate due assi cartesiani e segnate un ipotetico range terapeutico sull asse y. mentre per il

metadone le oscillazioni delle concentrazioni allo stato stazionario sono un onda ENTRO il range terapeutico l'eroina la dovete disegnare come dei ripidi picchi che vanno uno dopo l'altro al di sotto e al di sopra del range terapeutico.

ECCIPIENTI

tolleranza

farmacoaccumulo(pag 37 libro)

modalità di accumulo

esempi di reazioni idIosincrasiche

reaz immunomediate (idiosincrasiche)

quali sono i farmaci sicuri in gravidanza?

farmaci sicuri in gravidanza in generale e poi antibiotici che puoi usare in gravidanza= Per ipertensione spt ca ant e bb xche i diuretici e gli ACEi possono alterare i liquidi… Per la coagulazione usi piu l’eparina xche la warfarin è tossica x il feto…

Per l ipotiroidismo si usa di piu il propiltiouracile che il metimazolo xkè è piu legato alle prot plasmatiche e passa meno la placenta

Per gli antiemetici che si usano in gravidanza sn : antiH1 come meclozina e prometazina, antiH2 (metoclopramide) ,vit b 6 ( piridossina)

X gli antibiotici Si usano piu amoxicilline e ampicilline che passano poco la placenta ; cefalosporine, aztreonam e eritromicina( la quale pur passando la placenta non e fetotossuca);

N.B.=

Usare cn cautela gli antiepilettici x le gravi reaz sul feto spt acido valproico che da’ spina bifida e neurotossicita…

Bzd,antipsicotici.oppiacei possono dare neurotosdicita fetale;gli atipici possoni dare anche floppy infant

sindrome…                            L alcol sd alcolica fetale… …

IN GRAVIDANZA NON SI POSSONO SOSPENDERE FARMACI PER IPERTENSIONE,ANTIEPILETTICI,PER INFEZIONI E ASMA.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE (una soluzione fisiologica è considerata come eccipiente?)

Interazioni farmacocinetiche, in particolare quelle in fase di assorbimento =l’ass è favorito dalla forma piu’ lipofila ,non ionizzata,influenzato quindi dalla presenza di antiacidi che modificano il pH:farmaci acidi quali salicilati,alcuni antibiotici e antimicotici subiscono una riduzione del loro assorbimento qnd incontrano un pH elevatobasico determinato da farmaci antiacidi…viceversa i farmaci basici come antidiabetici orali con piu’ assorbiti a pH altobasico indotto da antiacidi.

interazioni tra farmaco e cibo=il cibo diminuisce assorbim di alcuni antibatterici come tetracicline,ampicillina,ciprofloxacina e aumenta quello dei farmaci lipofili:carbamazepina,chetoconazolo,fen itoina,itraconazolo

interazioni farmacocinetiche (metabolismo e citocromi con esempi)=barbiturici(fenobarbital) sono induttori di metabolismo di anticoagulanti orali(warfarin) tramite CYP2C9….la carmabazepina induce CYP3A4…la cimetidina inibisce vari citocromi e metabolismo di fenitoin,diazepam,nitrazepam,warfarin,teofillina.

interazioni a livello dell'escrezione=acidi deboli quali sulfamidici,barbiturici o salicilati saranno piu’ facilmente escreti con pH urinario altobasico indotto da bicarbonato di Na….basi deboli quali anfetamine,trimetoprim o chinidina,saranno piu’ facilmente escrete con pH acido indotto da cloruro di ammonio.

autoinduttori(l antiepilettico carbamazepina sul CYP3A4) ed etero induttori(barbiturici=fenobarbital su CYP2C9)

spiazzamento: fai degli esempi= Lo spiazzamento(FANS spiazzano warfarin) si verifica quando un farmaco che si trova già legato ad una proteina plasmatica può essere liberato da questo legame per intervento di un'altra sostanza che abbia una maggior affinità per quel sito di legame; ciò determina un incremento della frazione libera del farmaco primariamente legato con conseguente aumento del suo effetto biologico (ma è anche vero  che una maggior quantità di tale farmaco è eliminata più velocemente). Il fenomeno è clinicamente rilevabile per farmaci ben legati alle proteine plasmatiche (9099%), per farmaci che hanno un basso volume di distribuzione e per farmaci con basso indice terapeutico.Esempi di questo tipo d’interazione sono rappresentati dall’azione dei FANS che sono in grado di spiazzare anticoagulanti(warfarin) orali e antidiabetici orali.

legame farmacoproteico e reazioni di spiazzamento

spiazzamento(matera)… e % significativa di un fenomeno di spiazzamento.(il 95%)

interazioni:FD,FC e interfarmaci(antidotismo)

reazioni di idiosincrasia: esempio con l'apnea da succinilcolina per mancanza o scarsa efficacia di pseudocolinesterasi

interaz tra 2 farmaci tossici:ciclosporina(immunosoppressore)+amfotericina B(antifungino) per effetti nefrotossici.

DIFFERENZE TRA FARMACOINDUZIONE, FARMACO STIMOLAZIONE…. farmaco inibizione e

farmaco repressione e esempi=

stimolazione(intossicazione da glicoleetilenico,do’ cofattori enzimatici x accelerare la reazione e nn farlo diventare tossica:piridossina,cioè la vitB6, è un cofattore e aumenta attivita di enzimi gia presenti;pralidossima è antidoto per anticolinesterasici irreversibili),

repressione(agisce su enzimi);

induzione(farmaci inducono i geni per SINTESI ENZIMATICA): i barbiturici come fenobarbital sono etero induttori e stimolano il metabolismo di anticoagulanti orali come warfarin attraverso l’induzione di CYP2C9 rendendo necessario un aumento della dose per determinare l’effetto(diminuiscono attivita’ di digitossina e warfarin);il fenobarbital+anticoagulanti orali determina diminuz dell’efficacia dell’anticoagulante e rischio di trombosi.Se si sospende il barbiturico>emorragia…la rifampicina diminuisce l’attivita’ di contraccettivi orali e analgesici……l’antiepilettico carbamazepina è auto induttore :aumenta il duo metabolismo per opera di CYP3A4),

inibizione(blocco dell’attivita’ di un enzima inibendo i geni per la trascrizione e cio’ determina minore metabolizzazione e maggiore accumulo e maggior durata dell’effetto farmacologico:il farmaco antiulcera cimetidina inibisce il metabolismo di farmaci come diazepam,nitrazepam,warfarin e teofillina agendo su vari CYP);sono inibitori metabolici.antifungini,macrolidi a 14 C,chinidina,iMAO,cimetidina(antistaminico).

Esempi di auto ed eteroinduzione e definizione di un farmaco induttore. . (rossi 2013) Due cose non dovete domenticarvi di dire:

• che l'effetto della farmacoinduzione non sempre è una riduzione dell'azione farmacologica, poichè si possono

generare metaboliti attivi (e preparatevi qualche esempio: BDZ, fluoxetinaSSRI , codeina, etc.) oppure la molecola il cui metabolismo è stato indotto era un profarmaco

• che l'induzione richiede somministrazione ripetuta e prolungata nel tempo. Perciò se come esempi di farmaci induttore dite: i barbiturici, loro si incazzano! il tiopental, lo dai una solo volta, e non dà alcuna induzione! Dovete dire FENOBARBITAL, PENTOBARBITAL, AMOBARBITAL... insomma quelli che si usano (o si usavano) in terapie prolungate

associazioni tra farmaci (tutti i tipi di sinergismo: maione li chiede, da farsi su rossi vecchio)

SINERGISMO è il fenomeno indotto da due azioni di segno identico quando si sommano e si potenziano o si degradano o si invertono= 2 farmaci che presentano effetto farmacologico identico,ma attraverso meccanismi differenti,interagiscono in modo tale che ognuno potenzia l'azione dell'altro attraverso interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche.

sinergismo additivo (penicillina G + ampicillina) farmaco A= +5, farmaco B=+4, e il risultato è +9  sinergismo con potenziamento (noradrenalina + cocaina, ampicillina + coxacillina) il risultato è +14 sinergismo di degradazione (codeina + picrotossina, stricnina + nicotina) il risultato è +7… La stricnina agisce come potente eccitante del sistema nervoso centrale, e causa il blocco di particolari terminazioni nervose, i recettori post sinaptici per la glicina. Questo fa sì che ogni stimolo causi convulsioni.La morte sopravviene per blocco respiratorio o per esaurimento fisico.

sinergismo con inversione (risposta ipotensiva da adrenalina in presenza di ergotamina,farmaco della cefalea) il risultato è 9 o 5 e quest'ultimo potrebbe essere identificato come sinergismo negativo e ne fanno un pò d'esempi come isoniazide + tetracicline (epatotossicità), o sempre le tetracicline con l'eritromicina (diarrea e altri disturbi affini).

Antagonismo: Fisiologico(noradrenalina e istamina)

Farmacologico(morfina/naloxone,diazepamBDZ/flumazenil)

Farmacocinetico o biochimico(il farmaco abbassa indirettamente la concentrazione di un altro farmaco nel sito d'azione, modificandone parametri farmacocinetici

Chimico: reazione tra agonista e antagonista che si conclude in un prodotto inattivo.

farmaci diagnostici con esempi: non limitatevi ai mdc ma dite anche edrofonio, fenitoina, test funzionali con ormoni, curva da carico di glucosio...

2)NEUROTRASMISSIONI

come fai a capire calcolare la quantita’ di farmaco che si lega ai recettori?(by rossi 2013)= li vai a radiomarcare

• antagonismo reversibile ed irreversibile con esempi di farmaci=reversibili di AchE(donepezil,galantamina,rivastigmina,tacrina,fisostigmin,neostigmina,prostigmina) e irreversibili di AchE(composti del p pentavalente come malathion,parathion,gas nervini:soman,tabun,sarin)

recettori accopiati a proteina Gs(es= beta1,2 e 3)

• agonisti indiretti (esempi e meccanismo d'azione, perchè si chiamano indiretti e differenza con gli antagonisti)=es .sipaticomimetici indiretti sono:amfetamine,efedrina,cocaina,reserpina,ecgoina,imipramina.Sono detti indiretti poiché competono con il legame delle cromogranine(proteine nelle vescicole di catecolamine) pero’ NON agiscono direttamente sui RECETTORI alfa e beta.
• Recettori nucleari (discorso generale + qlk esempio)=ormoni o molecole steroidee.

classi dei rec inotropi=rec penta metrici(5 subunita’ ..e sono:rec del nicotinico , 5HT3 della Ser, GABA,della glicina ).,tetra metrici(4 subunita :rec del glutammato come NMDA,AMPA,kainato),trimerici(rec delle purine).

canale al sodio,canale al calcio

bloccanti del canale del Na .i farmici che vi agiscono(antiaritmici,anticonvulsivanti,anestetici locali)

canali del K ( e farmaci che vi agiscono )=antiaritmici classe III, minoxidil e diazossido ,adenosina, sulfaniluree,fluorchinoloni.

ad un ragazzo ha fatto disegnare il neurone adrenergico con relativi recettori ed enzimi!

down regulation e vari meccanismi= L'up regulation di una cellula è l'aumento del numero dei suoi recettori x un particolare tipo di ormone in risposta a una diminuzione della sua concentrazione extracellulare o ad altri

fattori esogeni.

È un aumento dell'attività recettoriale indotto dal trattamento con un antagonista.

La down regulation invece è il processo inverso, cioè la diminuzione del numero di recettori x l'ormone in risposta alla persistenza dell'ormone nel liquido extracellulare.La cellula può così "regolare" l'entità della risposta all'ormone.

inibitori suicidi= Un inibitore suicida (o inattivatore suicida o inattivatore basato sul meccanismo) è un particolare tipo di inibitore enzimatico irreversibile. Una classe importante di inibitori irreversibili è quella degli “inibitori suicidi”. Tali composti che sono inibitori basati sul meccanismo d’azione, sono molecole inattive che durante il processo catalitico vengono attivate a molecole molto reattive che si legano covalentemente all’enzima. Queste possono alchilare irreversibilmente un residuo amminoacidico nucleofilo o un cofattore dell’enzima e quindi portare alla morte dell’enzima. Un esempio è l’acido clavulanico, un inibitore potente della betalattamasi batterica.

rec tirosinchinasi TK

quando un farmaco da’ desensibilizzazione recettoriale?deve essere molto idrofilo.

sistema adrenergico,

Mao e Comt e farmaci che agiscono su di loro(rossi 2013)

Quanti tipi di recettori aderenergici presinaptici conosci? . (rossi 2013)Ovviamente non basta dire alfa2, devi dire anche beta2, che nei bronchi inibiscono il rilascio di NT broncocostrittori

usi dell’adrenalina=In ambito clinico l'adrenalina viene correntemente usata nella terapia dello shock anafilattico, dell'arresto cardiaco ed aggiunta agli anestetici locali per ritardarne l'assorbimento. Iniettata localmente tramite endoscopio può essere usata per arrestare l'emorragia dovuta a un'ulcera gastroduodenale.

• differenza tra nicotina e adrenalina
• MAO e COMT :dove si trovano,che fanno,quali farmaci vi agiscono=postsinaptico. Gli antiparkinsoniani sono antiMAO(selegilina,rasagilina) e antiCOMT(tolcapone,entecapone).

recettori imidazoline=La vasocostrizione farmacologica è un fenomeno mediato prevalentemente dai recettori alfa1adrenergici, di cui il neurotrasmettitore fisiologico è la noradrenalina. A livello sistemico, un’analoga stimolazione viene indotta anche dalla adrenalina (ormone prodotto dalle ghiandole surrenali).Le imidazoline, sono invece sostanze di sintesi, con una differente affinità recettoriale ma generalmente indirizzata verso i recettori I1 I2, I3 e alfa2. Tali caratteristiche le rendono farmaci di possibile impiego come ipotensivi arteriosi, come infatti avviene per la clonidina, ad esempio.Perché allora tutte le imidazoline impiegate in clinica possiedono un marcato effetto vasocostrittore?La selettività recettoriale è presente solo a dosi molto basse, molto inferiori a quelle normalmente utilizzate in terapia oftalmica. Ai comuni dosaggi di utilizzo clinico, (tra                                                                                      0.01 e 1% ovvero circa 5500 μg applicati localmente), le imidazoline esercitano una marcata attività       vasocostrittice perchè si legano al recettore alfa1 adrenergico. Questo è possibile in quanto, come evidenziato nella figura, all’interno della struttura chimica di tutte le imidazoline comunemente utilizzate, si ritrova lo scheletro della feniletilamina, precursore delle catecolamine (noradrenalina, adrenalina e dopamina), che consente a questi farmaci di legarsi al recettore alfa1 adrenergico.

SIMPATICOLITICI INDIRETTI= Bloccanti del trasporto dell catecolamine> RESERPINA(la trasmissione simpatica periferica, in quanto la reserpina blocca il trasportatore citoplasmatico di amine VMAT, vescicular monoamino transporter, fra cui la noradrenalina che avrebbe il compito di portare queste amine all'interno della vescicola presinaptica.)…Bloccanti del rilascio di catecolamine GUANETIDINA,BETANIDINA sono indiretti semplicemente perchè non agiscono direttamente sul recettore.

AGONISTI (SIMPATICO MIMETICI) INDIRETTI del sistema adrenergico= cocaina, amfetamina,ecgonina,imipramina>inibiscono uptake per variazione della permeabilità della membrana quindi sono indiretti…tiramina foledina,efedrina>stimolazione alla liberazione indiretti anche questi…anti mao ,anti comt inibizione degli enzimi inattivanti, indiretti anche questi, tutti questi sono AGONISTI INDIRETTI

altri farmaci che agiscono sul sistema dopaminergicoBROMOCRIPTINA (Maione): è un derivato semisintetico dell'ergotamina un alcaloide naturale prodotto da Claviceps purpurea che si comporta come un potente agonista dei recettori dopaminergici. Chimicamente è un derivato dell'ergolina.

l'ergotamina come ergot derivato(io so solo questo) e che porta la gangrena agli arti,lo chiedevano sempre!

tappe del metabolismo delle MAO e delle COMT=NA—(MAO)>3,4 diidrossifenilglicolaldeide—(aldeide deidrogenasi)>doma:acido 3,4 diidrossimandelico—(COMT)>VMA:acido 3 metossi 4idrossimandelico.

Sistema dopaminergico e da qui:Antipsicotici( diff tra tipici ed atipici ed ecc.),Parkinson,Antiemetici,Procinetici,Chinoloni

agonisti D2

Trasmissione Colinergica (bene tutti gli agonisti/antagonisti e inibitori dell'acetilcolinesterasi anke gli irreversibili)

Esempi di recettori metabotropi,Recettori met dell'acetilcolina.

recettori muscarinici e nicotinici: struttura e localizzazione

Sistema colinergico: agonisti e antagonisti dei recettori nicotinici e muscarinici=I recettori nicotinici sono recettori colinergici che formano canali ionici attivati da ligando nella membrana plasmatica di alcuni neuroni e nella porzione POSTSINAPTICA della giunzione neuromuscolare.In quanto recettori ionotropi, gli nAChR sono direttamente collegato al canale ionico e non fanno uso di secondi messaggeri (diversamente dai recettori                                                                                                                                                                 metabotropici come i colingergici muscarinici)….. Il recettore muscarinico è un recettore transmembrana appartenente alla grande famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G. Il ligando naturale del recettore muscarinico è l'acetilcolina, neurotrasmettitore deputato alla trasmissione dell' informazione nervosa ed in grado di legarsi anche ai recettori nicotinici. Mentre i recettori nicotinici sono canali ionici che legando l'acetilcolina consentono il flusso di ioni, l'attivazione del recettore muscarinico innesca una cascata di reazioni intracellulari mediate dal rilascio di un secondo messaggero. Le azioni muscariniche corrispondono a quelle indotte dall'ACh rilasciata dalle terminazioni nervose parasimpatiche POSTGANGLIARI.

Antiacetilcolinesterasici (Filippelli)(inibitori di acetilcolinsterasi).

edrofonio= Anticolinesterasico a rapida azione il cui bromuro e cloruro vengono somministrati per via endovenosa in un test diagnostico per la miastenia grave, come antidoto negli avvelenamenti da curarici e nel trattamento delle crisi di miastenia

gli acetilcolinesterasici agiscono a liv dei neuroni…gli pseudocolinesterasici(butirrilcolinesterasi) e liv del plasma e fegato

rivastigmina,neostigimina=inibitori reversibili delle colinesterasi(usate in Alzheimer)

effetto collaterale dell’ inibiz. di colinesterasi in anziani?incontinenza urinaria

• Rossi: PRALIDOSSIMA= è un composto chimico utilizzato come antidoto (in associazione all'ATROPINA) per contrastare l'effetto degli esteri organofosforici come quelli costituenti il gas nervino o alcuni pesticidi

terapia dell'intossicazione da esteri organo fosforici=PRALIDOSSIMA(antidoto) o ATROPINA(antagonista)

BETANECOLO(agonisti muscarinici diretti)=agonisti muscarinici=METACOLINA,PILOCARPINA(miotico e salivazione),BETANECOLO(atonia gastrica e della ritenzione conseguenti a vagotomia, della ritenzione urinaria e della distensione addominale postoperatorie. A differenza del carbacolo non presenta azioni nicotiniche)CARBACOLO(miotico)

• patologie da trattare con antimuscarinici(diff.tiotroprioossitropio)= è un anticolinergico, che agisce a livello dei recettori muscarinici M1 e M2, bloccando l'azione del neurotrasmettitore acetilcolina.Questa molecola viene usata come antiasmatico perché ha un effetto broncodilatatore.… Ossitropio bromuro. Farmaco broncodilatatore anticolinergico usato nella terapia della bronchite cronica ostruttiva. Si utilizza per spray o in nebula in 23 somministrazioni al dì..
• parasimpaticomim dir e ind soprattutto con gli usi=emicolinio:Agente anticolinergico indiretto che previene la sintesi dell'acetilcolina inibendo il trasporto della colina dentro il neurone. Non ha impieghi terapeutici.

quali sn i farmaci metabolizzati dalle esterasi plasmatiche?=succinilcolina(pseudo colinesterasi),irinotecano(antineoplasico),procaina(anestetico).

Malattie muscolari=

farmaci placca muscolare(miorilassanti)=succinilcolina e suxametonio.

tossina botulinica(rilassanti muscolari)

come agisce il dantrolene sui recettori per la rianodina nell'ipertermia maligna?=inibisce direttamente i recettori ranodinici.

farmaci x la miastenia gravis e x la sua diagnosi=edrofonio cloruro,corticosteroidi(sopratt prednisone per os)e farmaci immunosoppressori come azatioprina… Test all'edrofonio cloruro=Il test all'edrofonio cloruro viene a volte effettuato per identificare la miastenia. Questo test richiede la somministrazione endovenosa di edrofonio cloruro (Tensilon), un anticolinesterasico, un farmaco cioè che rallenta l'idrolisi dell'acetilcolina da parte dell'enzima colinesterasi e che aumenta temporaneamente i livelli di acetilcolina nella giunzione neuromuscolare. Nei pazienti con miastenia gravis nei quali sono coinvolti i muscoli oculari l'edrofonio cloruro migliora brevemente la debolezza muscolare.

edrofonio=Anticolinesterasico a rapida azione il cui bromuro e cloruro vengono somministrati per via endovenosa in un test diagnostico per la miastenia grave, come antidoto negli avvelenamenti da curarici e nel trattamento delle crisi di Miastenia.

serotoninergico e SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina)…ruolo della Ser a liv cardiaco

responsabili di molte risposte cellulari come l’apoptosi, la proliferazione e l’angiogenesi. L’espressione dei recettori vanilloidi non è limitata ai neuroni sensoriali ma è presente anche in molti tessuti non neuronali come i cheratinociti dell’epidermide, l’urotelio della vescica e il muscolo liscio, il fegato, i granulociti polimorfonucleati, i macrofagi, i mastociti e le cellule dell’epitelio delle vie respiratorie. I canali ionici TRPV1 e                                                                                                                                                                            TRPV2 sono attivati da diversi stimoli come acidi, protoni extracellulari, ALTE TEMPERATURE, tossine di                                                                                                                                                                           piante e agonisti vanilloidi, così definiti per la presenza nella loro struttura di un nucleo vanillinico, come nella capsaicina ossia il principio attivo del peperoncino. Oltre alla capsaicina, molti altri composti naturali irritanti sono in grado di attivare i recettori vanilloidi. I ricercatori hanno notato che il meccanismo di transduzione                                                                                                                                                         attivato dalla capsaicina è identico a quello indotto dalle alte temperature: i canali TRPV1 si aprono e permettono a una corrente che depolarizza il neurone di penetrare e generare un segnale elettrico che si

propaga fino al cervello. Quindi i recettori TRPV1 funzionano come ‘termometri molecolari’ in quanto si attivano quando lo stimolo termico oltrepassa i 43°C. Recenti studi hanno inoltre osservato che il ligando endocannabinoide anandamide agisce come agonista endogeno nei confronti del recettore vanilloide.

Generalmente i vanilloidi esercitano un’azione bifasica sui nervi sensoriali, cioè dapprima vi è una eccitazione                                                                                                                                                          seguita da un durevole periodo refrattario. L’esposizione alla capsaicina porta prima una sensazione di       bruciore e in seguito un periodo di analgesia, in cui il neurone non riesce a rispondere a stimoli nocicettivi di diversa natura. Il ruolo del recettore vanilloide nella sensazione dolorifica e l’osservazione che durante condizioni infiammatorie l’espressione di TRPV1 è aumentata hanno indotto la ricerca di nuovi antagonisti TRPV1 che potrebbero avere potenziale terapeutico negli stati di dolore cronico.

Naloxone e Naltrexone= Il naloxone (Narcan) è un farmaco di sintesi. È stato il primo antagonista oppioide puro, con affinità per tutti e tre i tipi di recettori degli oppioidi (μ,δ,κ); blocca l'azione dei peptidi oppioidi endogeni e dei farmaci morfinosimili.Il principale uso clinico è il trattamento della depressione respiratoria causata da sovradosaggio di eroina (overdose).in pratica Naloxone lo usi in intossicazioni da oppiacei perchè ha somministrazione per ev,effetto immediato,ma breve durata(solo 34 ore poi il pz si trova nella stessa situazione iniziale!)Il Naltrexone invece lo utilizzi nelle fase di mantenimento per contrastare la dipendenza perchè può essere somministrato per os(quindi ha effetto più ritardato),e più lunga emivita!

terapia dolore neuropatico: Esempi ne sono il dolore postherpetico, il dolore da arto fantasma che può insorgere dopo un'amputazione, il dolore nelle neuropatie periferiche quali si hanno nel diabete o nell'AIDS, il dolore nelle cosiddette sindromi regionali complesse o distrofie simpaticoriflesse, e il dolore da lesioni del sistema nervoso centrale. Queste ultime possono essere sequele di un ictus, di un trauma fisico, di tumori o dovute a malattie sistemiche. Il dolore spesso presente nella sclerosi multipla ha in molti casi questa origine.Le caratteristiche di questo dolore variano da paziente a paziente, ma in genere si hanno sensazioni di bruciore continuo o di scosse elettriche; sono spesso presenti parestesie, cioè sensazioni anomale anche nelle zone circostanti la sede primaria del dolore. Tali sensazioni sono dette iperalgesia, quando una leggera stimolazione dolorifica crea invece un dolore molto spiccato, e allodinia quando una stimolazione non dolorifica, quale può essere il semplice strisciamento della pelle o il peso del lenzuolo, viene avvertita come dolore.Il dolore neuropatico è spesso difficilmente curabile: gli analgesici sono spesso inefficaci, compresa la stessa morfina. Si ricorre spesso a terapie palliative con antidepressivi, o a tecniche più invasive come i blocchi anestetici, le neurostimolazioni o a interventi chirurgici, ma non esistono ancora trattamenti specifici, e si tratta di uno dei problemi più frustranti della terapia antalgica.Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze a sostegno del possibile impiego dei derivati della Cannabis nel trattamento di queste forme di dolore.

tizaridina=Trattamento della spasticità associata alla sclerosi multipla o a lesioni e patologie del midollo spinale

sistema purinergico

Farmaci che interferiscono col sistema PURINERGICO (ROSSI)=xantine in particolare teofillina(agisconi su P1 ,usati come broncodilatatori xk inibiscono la bronco costrizione purinergica),clopidogrel e ticlopidina(hanno come bersaglio P2y a liv GI,stimola la secrez di HCl),dipiridamolo inibitorie uptake adenosina

emivita dell'adenosina((meno di 30 secondi)e suo ruolo= Quando somministrato per via endovenosa, l'adenosina provoca blocco cardiaco transitorio nel nodo AV. Questo è mediato attraverso il recettore A1, inibendo ciclasi, riducendo cAMP e quindi provocando iperpolarizzazione delle cellule, aumentando K + flusso verso l'esterno. Essa provoca anche il rilassamento endotelio dipendente della muscolatura liscia che si trova all'interno delle pareti delle arterie. Questo provoca la dilatazione dei "normali" segmenti di arterie

Recettori ATP(maione de novellis 2013): struttura e impiego (importanti nuovi bersagli nelle malattie neurodegenerative)

sistema istaminergico e farmaci correlati (anti H1 e anti H2, usi e adr)…H4

Anti H2 (xkè la cimetidina è stata tolta dal commercio?matò in pratica mi hanno chiesto tutti farmaci ritirati dal commercio!!!hihihi)=xk ha effetti antiandrogeni e ed è potente inibitore di CYP3A4,2D6,2D19

ADHD= sindrome da disattenzione e iperattivita’ nei bambini.Si usano antagonisti del rec H3(metilfenidato)

METIFENIDATO= è una molecola stimolante con struttura 2benzil piperidinica, altresì strutturalmente e farmacologicamente simile al farmaco analgesico petidina. Parte della struttura base della molecola è identificabile con quella delle catecolamine e delle fenetilamine, da cui si differenzia però per l'esclusiva presenza del gruppo piperidinico al posto del gruppo amminico. Metilfenidato è un composto racemo del quale si ritiene che l’enantiomero l sia farmacologicamente inattivo. La molecola agisce come un debole stimolante del sistema nervoso centrale con effetti più accentuati sulle attività mentali che non su quelle motorie. Il farmaco ha anche un effetto calmante, e riduce il comportamento impulsivo nei bambini affetti da ADHD(sindrome da iperattivita’ dei bambini).

cannabis e derivati=derivati della cannabis(mariuana,hashish)

qual'è la concentrazione del delta9THC? concentrazione tra mariujana(15%) e hascish(520%)

xkè il crack è + tossico della via endonasale: La forma fumata molto più rapidamente raggiunge il SNC, perchè il livello plasmatici è molto più immediato…è molto più rapido negli effetti euforizzanti, (l’effetto si ha dopo pochi minuti    meno di un minuto)

THC e il TRPV1 le mille meraviglie della cannabis e compagnia bella=In particolare il CBD interagisce come un'AGONISTA verso i recettori dei cannabinoidi GPR55, verso i recettori vanilloidi TRPV1 e TRPV2 e verso i recettori per la serotonina 5HT1A(Gi nuclei vasomotori:ansia,auto recettori.agonista.buspirone,ansiolitico). Il cannabidiolo è inoltre UN'ANTAGONISTA, NON SPECIFICO, dei recettori cannabinoidi CB1 e CB2, dei recettori per gli oppioidi MOR e DOR e di altri neurotrasmettitori.

NO

cos’è NO

iNOS differenze

effetti NO

Effetti diretti ed indiretti dell'ossido nitrico sui bronchi. I diretti sono quelli a livello della muscolatura liscia ovviamente. (rossi 2013). Gli indiretti riguardano la riduzione, a livello presinaptico, di neurotrasmettitori responsabili di infiammazione neurogena (tachichinine, CGRP)

Come si studia la produzione di ossido nitrico? . (rossi 2013) (potrebbe essere posta anche come: come valuti il turnover del sistema nitrergico?) Metaemoglobina, O3, nitrati.

PG=quante volte al giorno somm PG(rinaldi)=4

recettori delle PGD(maione)=

quelli del trombossano TXA2 sulle piastrine,vasi,bronchi,rene(aggregaz piastrinica,vasocostrizione,attivano PLC.

Sono tutti accoppiati a proteine G), DP (vasodilatazione,inibiz aggregazione,regolaz sonno)

EP (inibiscono secrez gastrica,lipolisi,rilascio NT nel SNA,risp infiamm,formaz ossea, attivano AC), FP(utero,vasi ,bronchi,occhio : contraz musc liscia,luteolisi,abbassamento press intraoculare),

IP (piastrine,vasi,rene e cervello).

FARMACI NERVOSI .DOMANDE SU:

Antipsicotici(neurolettici)=

• farmaci parkinsonigeni (gli ho detto gli antipsicotici)

antipsicotici (segni e sintomi della psicosi, reazioni avverse dei farmaci)

Droperidolo(tranquillante neuroletticoantipsicotico)=è un butirrofenone(come aloperidolo), Viene adoperato per combattere l'emesi postoperatoria e quindi come potente antiemetico grazie al blocco dei recettori dopaminergici e grazie alla sua azione sulla CTZ, Scarsamente impiegato in psichiatria, il droperidolo trova invece amplissimo uso in anestesiologia, in cui viene somministrato per la neuroleptoanalgesia e per la neuroleptoanestesia nonché come antiemetico e antinausea.

reazioni avversi agonisti dopaminergici(come Ldopa: effetti EPS)

antipsicotici tipici(effetti collaterali)

• atipici =quali sono i più sicuri(i piu’ flessibili per range dosi terapeutiche,come AMILSULPIRIDE, e quelli k danno meno reaz avverse,OLANZAPINA,QUETIAPINA),

effetti collaterali del Risperidone(discinesia tardivaTD, sintomi extrapiramidaliEPS e Sindrome Neurolettica MalignaNMS),

perchè la Clozapina non si usa più(x agranulocitosi!)

• quetiapina(antipsicotici)

Ansia e insonnia=

ansiolitici (attenzione alle nuove benz.)

• BDZ divise x emivita f.o.a.m.= brevissima 12 ore(flumazepam), breve 6 ore( oxazepam,lorazepam, triazolam, midazolam) , media 612 ore ( alprazolam,bromazepam) , lunga 24 ore2 gg( diazepam,clordiazepossido).

ipnoinducenti

Metabolita intermedio della carbamazepina. (rossi 2013)Ha o no attività farmacologica? Il derivato epossidico della carbamazepina, carbamazepina10,11epossido, possiede attività antiepilettica

diazepam=Diazepam (come tutte le benzodiazepine) agisce potenziando nel cervello l'effetto inibitorio di un neurotrasmettitore: il GABA (acido gammaamminobutirrico).Possiede proprietà ansiolitiche, anticonvulsanti, sedative, miorilassanti. Il diazepam è comunemente utilizzato per trattare i disturbi d'ansia, l'insonnia e gli spasmi muscolari. Inoltre può essere utilizzato prima di alcune procedure mediche per ridurre la tensione e l'ansia e in alcune procedure chirurgiche per indurre amnesia.

mentre Rossi firmava il libretto mi ha chiesto i tipi di disturbi d'ansia e la terapia (ovviamente benzodiazepine a palla) e i 2 farmaci più adatti (ho detto lorazepam e bromazepan) e lui ha detto"va bene confermo il 28"..cioè mi voleva abbassare il voto??

farmaci ansiogeni????????????? = beta carboline e flumazenil(antagonisti competitivi delle molecole che si legano al sito delle benzodiazepine sul recettore GABA di tipo A) e farmaci che possono dare una sindrome serotoninergica

BUSPIRONE=agonista parziale di 5HT1A(associato a Gi):agisce su nuclei vasomotori,è auto recettore,diminuisce ansia.

Disturbi affettivi(depressione)=

IMAO e RIMA, differenze e perchè si usano, dove si trovano le MAO e cosa fanno=irreversibili(IMAO):IPRONIAZIDE(usato nella tbc),DEPRENIL,FENELZINA… reversibili(RIMA):MOCLOBEMIDE,che inibisce solo le MAOA,ma poiché questi enzimi sono ubiquitari,possono dare reazioni come nausea,cefalea,insonnia,impotenza.

azione dell' AMITRIPTILINA(triciclico) come antidolorifico:è un antidepressivo triciclico:blocca reuptake di Ser e NA

antidepressivitriciclici=IMIPRAMINA,DESIPRAMINA,CLOMIPRAMINA,AMITRIPTILINA,NOR

TRIPTILINA. Bloccano il reuptake di Ser,NA.

VENLAFAXINA(antidepressivo)=  farmaco atipici:SNRI(blocca reuptake di Ser e NA)

• citalopram (SSRI)+ altri antidepressivi + ruolo dell' amitriptilina(triciclico) come analgesico

DIFFERENZA CITALOPRAM E ESCITALOPRAM=L'unica differenza sta nella molecola,l'escitalopram è una nuova molecola derivante dal citalopram.é stato creato a livello farmaceutico per avere meno effetti collaterali rispetto al precedente(anche la sertalina è uno di quei principi meno sensibili).Cmq sono tutti degli SSRI,quindi più mirati per i DAP e con meno effetti collaterali rispetto ad altri antidepressivi.

nefazodone, trazodone(atipici serotoninergici) e m clorfenilpiperazina

• qual è la reaz avversa che hanno tutti gli antidepressivi in comune (aumento di peso) e perchè lo causano:inibiscono centro della sazieta.

Desipramina (maionede novellis ) = È un farmaco antidepressivo ( ) che appartiene alla classe dei triciclici (TCA). La desipramina è prevalentemente un inibitore del reuptake della noradrenalina e, in misura inferiore, della serotonina.

Epilessie=

differenza tra CBZ e Oxacarbamazepina(è di 1 scelta).

fenitoina=(stato di male epilettico e epilessie parziali complesse secondarie):Non è usato cm farmaco di prima scelta,per le reaz avverse.Blocca i canali del Na,pp 90%,somm per os(o e.v. o  i.m.).

antiepilettici e poi nel dettaglio etosuccimide, tiagabina e acido valproico,levitiracetam(Il levetiracetam è il nome del principio attivo di indicazione specifica per le forme parziali di crisi epilettiche. È disponibile con il nome commerciale di Keppra.Rapidamente assorbito dopo somm orale,BD orale si avvicina al 100%, pp 0%

,emivita 68 ore.Reaz avv:sonnolenza,astenia,infez e vertigini).

fenobarbital e perchè si usa questo come antiepilettico:xk è a lunga durata d’azione

antiepilettico usato per le assenze(etosuccimide) e perché?=blocca i canali del calcio di tipo T a liv ipotalamico

Antiepilettici agenti sui canali del calcio a T(etosuccimide)

• antiepilettici di nuova generazione (elenco di farmaci, poi tra tutti quelli che ho detto mi ha chiesto il vigabatrin)
• Lamotrigina(nuova generazione;farmaco aggiuntivo per crisi parziali e generalizzate).

Mi ha chiesto del felbamato e del topiramato come funzionano e dove si usano (sd lennox gaustaux) topiramato= La sindrome di LennoxGastaut si manifesta in un'età compresa tra 1 e 8 anni, costituendo circa il 10% di tutte le sindromi epilettiche dell'infanzia. In circa il 60% dei casi tale sindrome fa seguito ad una pregressa encefalopatia.

gabamimetici (pregabalin e gabapentin)

tiagabina.=antieplilettico atipico.=terapia aggiuntiva in epilessie parziali…inibisce GAT( reuptake di GABA).

maione 2013 = come funziona la tiagabina ?=inibisce GAT (reuptake di GABA).

• Benzodiazepine che si usano nell’epilessia=clobazam,diazapem,colonazepam
• come si segue un pz epilettico (valutaz conc plasmatiche del farmaco)

S.di WEST..clinica(maionede novellis ) = La sindrome di West costituisce oltre la metà delle epilessie che si manifestano nel primo anno di vita e generalmente si presenta tra i 4 e i 7 mesi. Si stima che colpisca circa 1 bambino su 150.000. È caratterizzata da una triade sintomatica con spasmi muscolari in flessione o in estensione, con forte regressione mentale e con tracciato encefalografico particolare e desincronizzato (grafoelementi lenti ed irritativi, designando l'aspetto del tracciato con il termine di ipsaritmia).

antiepilettici e gravidanza =in gravidanza razionalizzare la terapia,dare la minima dose efficace,evitare politerapia,somm oltre l acido folico, non vi dimenticae la vit k nell’ultimo mese e al neonato appena nato,che la matera impazzisce :D…Il neonato è carente di vitamina K ed è importante fornire una supplementazione per ridurre il rischio di comparsa della cosiddetta "malattia emorragica del neonato".)

antiepilettici che NON agiscono sul recettore gaba(carbamazepina,fenitoina,valproato,etosuccimide,lamotrigina,tiagabina,vigabatrin...Invece agiscono a liv del rec GABA:fenobarbital,topiramato,felbamato,gabapentin,BDZ), da lì felbamato(antagonista della glicina,antiepilettico di II scelta,s.lennot gastraut,antagonista rec NMDA del glutammato).

meccanismi di resistenza agli antiepilettici? = Tra i vari meccanismi di resistenza, l'iperespressione delle proteine della farmacoresistenza, come la glicoproteinaP1 (MDR1) e la proteina associata alla resistenza a più farmaci (MRP1), sono state mostrate essere correlate alla resistenza cellulare nei confronti dei farmaci antitumorali. MDR1 e Pglicoproteina= Il gene MDR1 codifica per una glicoproteinaP (PgP), che svolge un ruolo importante nello sviluppo della resistenza a molti chemioterapici antitumorali precludendone l’accumulo a livello delle cellule neoplastiche in caso di superespressione. Più in generale, la PgP è responsabile dell’escrezione biliare e renale di molti farmaci e ne può modificare l’assorbimento intestinale o il passaggio a livello del SNC. Queste strutture proteiche sembrano essere una sorta di cancello intelligente attraverso il quale le cellule del nostro organismo possono regolare l’entrata o l’uscita dal citoplasma di particolari sostanze. Queste possono essere non solo fattori indispensabili per la vita della cellula che per diversi motivi non  attraverserebbero la membrana cellulare (macromolecole o sostanze idrofobiche), ma anche gli stessi prodotti del metabolismo della cellula che se non eliminati al PIÙ presto potrebbero compromettere la vitalità stessa del cellula e la funzionalità dell’organo corrispondente.

Parkinson=

farmaci Parkinson(capuano) e quando usi PROTAMINA(fenomeni di freezing: brusca e repentina incapacità di iniziare movimenti volontari, in particolare il cammino.)

parkinson :LDopa(con tutte le reazioni avverse)

• farmaci parkinsonigeni (gli ho detto gli antipsicotici)

Agonisti D2 nel Parkinson in particolare

• differenze tra gli ERGOT e NON ERGOT, impostazione della terapia (quali farmaci dai prima e perchè...) effetti a lungo termine sul cuore???????????????= gli ergot li evito perchè danno problemi di fibrosi pericardica, Gli ergot danno aumento della contrazione x recettore 5HT4 e danno fibrosi polmonare…Vedi che gli ergot e derivati li usiamo nel Parkinson oggi sostituiti da i così detti 'non ergot' e poi nell emicrania . Mentre nell emicrania li hanno completamente tolti dai piani terapeutici nel Parkinson si tenta ancora d iniziare con gli ergot passando poi ai nn ergot come il paramipexolo
• Inibitori delle MAO, SELEGILINA nel Parkinson

SELEGILINA E DESMETILSELEGILINA(non danno con il metabolismo composti anfetaminici)=La selegilina viene metabolizzata in desmetilselegilina e parzialmente in levometamfetamina e levoamfetamina, questo (a dosaggi elevati) può determinare positività ai test di screening per le sostanze stupefacenti (amfetamine). Questi isomeri, al contrario dei loro opposti (dmetamfetamina e damfetamina), non possiedono spiccate attività psicotrope sul SNC ed hanno una potenza di 1/10 e 1/3 rispettivamente. Proprio per questo non

ha potenziale d'abuso e non è una sostanza controllata, tanto che la levometamfetamina (agendo come vasocostrittore) è in commercio negli USA negli spray Vick's, usati come decongestionante nasale.

• APOMORFINA(indicazioni nel Parkinson:è un agonista dopaminergico,somm per via parentarale

,riduce:periodi off,ma da’ vomito;deve essere preceduto da domperidone per os per 3 gg,un antiemetico procinetico)

Alzheimer

Anticolinesterasici(demenza,alzheimer)=reversibili(donepezil,rivastigmina,galantamina).

rivastigmina,neostigimina=inibitori reversibili delle colinesterasi(usate in Alzheimer)

irreversibili dell’Ache=composti del fosforo pentavalente che contengono un gruppo labile che,staccandosi,determina fosforilazione del gruppo idrossile della ser del sito esterasico di ache:malathion

,parathion,gas nervini(sarin,soman,tabun).nelle intossicazioni da organo fosforici si usano PRALIDOSSIMA O ATROPINA.

tutti gli utilizziTacrina, donepezil nell’Alzheimer

farmaci per psicosi in Alzheimer=si possono usare gli antipsicotici atipici di II classe.(olanzapina,quietiapina).

effetto collaterale dell’ inibiz. d colinesterasi in anziani?incontinenza urinaria

NB=inibitori reversibili della AchE:donepezil,galantamina,rivastigmina e tacrina (alzheimer demenza),fisostigmina(impiegata per disintossicare da sindrome anticolinergica centrale),neostigmina(miastenia gravis),prostigmina.

• terapia alzheimer in particolar modo effetti coll rivastigmina e galantamina(aumento tono colinergico=diarrea,vomito,nausea,insonnia,bradicardia,aumento secrez acida,broncocostrizione).
• terapia dell' Alzheimer:effetti collaterali degli inibitori delle colinesterasi:voleva sapere se potevano incidere sulla continuazione della terapia. (in pratica un effetto collaterale è l'incontinenza urinaria. quando tratti un pz con fisostigmina,inibitore reversibile, e diventa incontinente pensi subito: "cavolo sta peggiorando" (perchè stiamo parlando di un pz con Alzheimer) e sospendi il farmaco. Invece è un errore perchè è un effetto collaterale)...sempre sullo stesso argomento: il fumo incide sull'efficacia della terapia? (la risposta è si perchè in un fumatore i recettori nicotinici sono desensitizzati, per cui se anche aumenti l'Ach hai cmq un effetto ridotto)

terapia della PSICOSI nell’azheimer= antipsicotici atipici (agoniti sist.colinergico:migliorano la memoria).

perché si usa la MEMANTINA nell’alzhiemier?= La memantina è un farmaco che agisce sul sistema glutamatergico.Questa molecola, secondo gli esiti di uno studio randomizzato placebocontrollato[2], ha dimostrato di avere una moderata azione di riduzione temporanea del deterioramento cognitivo nella malattia di Alzheimer.Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nell'encefalo.

TERAPIA DEL DOLORE=

vie somministrazione MORFINA soprattutto quella a rilascio graduale costante (via transdermica)

Nei casi di dolore neoplastico molto intenso, come daresti la morfina? . (rossi 2013)Per via intratecale.

L'effetto tetto (ceiling effect) in pratica la morfina: una affinità di legame bassa con i mu però ha un effetto molto potente quindi tocca i recettori, subito se ne stacca, ma da’ un forte effetto antidolorifico (perchè induce una forte risposta a valle del recettore), ma, siccome non occupa per lungo i tempo i recettori, anzi li lascia subito liberi c'è sempre la possibilità di aggiungere un'altra dose di morfina (o simili) per controllare il dolore. Ovviamente anche la morfina ha un effetto tetto...ma questo è raggiunto a dosi moooolto superiori a quelle terapeutiche, ovvero dosi che sono ben più alte anche di quelle in grado di dare depressione respiratoria nell'essere umano.(la morfina è fullagonistagonista pieno= da’ il 100% della risposta recettoriale).

Altri oppioidi o simili invece: non sono full agonist ovvero non danno il 100% della risposta recettoriale ma solo una percentuale inferiore;poichè hanno anche una maggiore affinità di legame con il rec. mu: occupano i recettori mu per lungo tempo, pur occupandoli tutti e per lungo tempo danno una risposta recettoriale bassa...e allora...ecco l'effetto tetto...ovvero...io tengo il dolore...mi piglio l'agonista parziale...che mi fa passare poco il dolore.. o me lo fa passare per poco tempo...mi ripiglio l'agonista parziale...o anche un altro oppioide pure full agonist...ma questo non trova mu liberi per agire, perchè questi sono occupati dall'agonista parziale...= non possono dare il loro effetto recettoriale terapeutico antidolorifico...ma in "compenso" possono dare tutti i loro effetti collaterali. in breve...un'altra dose di antidolorifico non curerà il mio dolore (break trough...)

via degli oppioidi( particolarmente interessato a nocicettina e recettore ORL)= i recettori classicamente denominati μ (MOP o OP3), δ (DOP o OP2) e κ (KOP o OP1) (recentemente rinominati come OpioidLike Receptors oppure ORL1, 2 e 3) ed un recettore di scoperta più recente, l'ORL4. Tutti questi recettori appartengono alla superfamiglia dei recettori accoppiati a proteine G. La Nocicettina/Orfanina FQ (N/OFQ) è un peptide endogeno non oppioide agonista dei recettori ORL1, attualmente chiamati recettori NOP.

N/OFQ e il NOP sono altamente espressi nel sistema nervoso centrale (SNC), in particolare nelle strutture coinvolte nei processi emozionali (ponte, corteccia frontale). La Nocicettina è coinvolta in molti sistemi e funzioni biologici integrati a livello periferico, spinale e sopraspinale; nel SNC, questo peptide ha infatti un'importante influenza sulla risposta ad ansia e stress, apprendimento e memoria, locomozione, alimentazione, ricompensa e dolore.

METADONE(oppioide sintetico)

FENTANIL neuroleptoanalgesia e derivati+ terapia dell intossicazione(naloxone,naltrexone).

remifentanil (differenze con fentanil) e altri congeneri del fentanil

Tramadolo(maione)=Commercializzato come tramadolo cloridrato, è un derivato oppioide, come ad esempio il fentanyl e il metadone. Al contrario di queste ultime due molecole, il tramadolo può essere venduto senza la specifica ricetta speciale per stupefacenti, ma con prescrizione medica utilizzabile una sola volta (ricetta non ripetibile) perché il tramadolo non è solo un semplice agonista oppioide (in particolare agonista dei recettori mu del sistema di percezione del dolore) ma è anche un inibitore della ricaptazione della noradrenalina e serotonina.legandosi ai rispettivi trasportatori sul presinaptico,dunque ha anche effetto antidepressivo.

• PENTAZOCINA= agonista K e antagonista parziale mu ; utile nel trattamento dei dolori acuti in caso di effetti disforici e psicosomimetici.induce depressine respiratoria ad alte dosi , e antagonizza gli effetti analgesici della morfina.

buprenorfina=derivato della tebaina ; è un agonista parziale mu e antagonista k e delta.usato nel trattamento dei tossicodipendenti da eroina.

• Clonidina(agonista alfa2) come farmaco che agisce sugli oppiacei=Il farmaco adrenergico centrale clonidina è in grado di bloccare quasi tutti i segni dell'astinenza da oppiacei.Probabilmente riduce la dismissione adrenergica centrale secondaria alla stimolazione dei recettori centrali.

Il breakthrough pain si può definire come un aumento transitorio dell’intensità del dolore in un paziente con dolore di base ben controllato dalla terapia analgesica di base, somministrata ad orari fissi. L’eziologia è prevalentemente di natura neoplastica, il numero di episodi è variabile mediamente da uno a sei nelle 24 ore, la durata di ogni episodio è circa trenta minuti, la sede del dolore generalmente coincidente con quella del dolore di base. Nel 50% dei casi è possibile identificare un fattore scatenante l’episodio, quale ad esempio la tosse, o un movimento, o la distenzione della vescica da ritenzione urinaria. Questo tipo di dolore, più o meno intenso, che si manifesta nell’intervallo di tempo fra due somministrazioni di farmaci analgesici, deve essere distinto dalla comparsa di un dolore in un paziente altrimenti asintomatico o da quello che compare in chi sta già eseguendo una terapia antalgica che può rivelarsi totalmente o anche solo parzialmente efficace perché in corso di definizione (aggiustamento posologico degli oppioidi). La forma più comune di breakthrough pain è il dolore incidente dovuto al movimento e causato da metastasi ossee. Devono essere previste dosi aggiuntive di farmaco per controllare il dolore che sopraggiunge nonostante il paziente sia già in trattamento con dosi regolari di farmaci analgesici. Esse devono essere indicativamente pari alla dose di farmaco a pronto rilascio che si somministra ogni quattro ore o in alternativa equivalenti ad 1/6 della dose totale giornaliera. Se il paziente segnala troppo frequentemente un dolore incidente o deve assumere troppe dosi di “riserva”, in aggiunta alle somministrazioni programmate ad orari fissi, si dovrà aumentare la dose totale giornaliera di farmaco. Farmaci comunemente usati per trattare gli episodi di breakthrough pain sono: gli oppioidi a breve emivita, quali la morfina, l’idrocodone e l’ossicodone, somministrati per via parenterale per ottenere una maggiore rapidità d’azione; i FANS, per via sublinguale o parenterale; protossido d’azoto al 50% con ossigeno (da non usare in presenza di distensione addominale); ed inoltre, come seconda scelta, antidepressivi, antiaritmici, anestetici locali, steroidi, anticonvulsivanti.

i farmaci bloccanti i canali del sodio nella terapia del dolore (Maione)=SODIO BLOCCANTI=Per cui,avendo visto che i canali del NA+ giocano un ruolo determinante, è anche ovvio che possono esserci dei                                                                                                                                                                        NA+ bloccanti che possono funzionare da antidolorifici, si tratta di anestetici locali che però possono essere anche dei triciclici, possono essere dei farmaci antiepilettici in alcuni casi, proprio perché voi sapete che anche nel caso dei peptidi ci può essere la carbamazepina, la difeniliantoina, che sono dei NA+ bloccanti che funzionano come antidolorifici e poi anche come antiepilettici, soprattutto la carbamazepina. Allora perché gli                                                                                                                                                                         altri farmaci non funzionano come antiepilettici se sono tutti Na+ bloccanti? Perché i canali del Na+ sono diversi e anche i farmaci hanno una struttura un po’ diversa fra di loro per cui magari un farmaco viene richiamato su di un recettore canale piuttosto che su di un altro. Ciò spiega perché agisce solo su di un focus epilettogeno un NA+ bloccante, perché lì c’è una maggiore concentrazione di trasmettitori, di canali, di enzimi che si sono superespressi, perché c’è un danno in quelle zone ed in questo caso abbiamo dei farmaci che strutturalmente si adattano bene a questa situazione

ANTICONVULSIONANTI          (BLOCCANO          LE          CORRENTI          DEL          Na+          O DEL

Ca2+)=(carbamazepina,gabapentin,valproato,lamotrigina).Sodiobloccanti(antiepilettici/antiaritmici)=La loro efficacia nel dolore neuropatico sembrerebbe dovuta a una loro azione sinergica a 2 diversi livelli:1)fibre

nervose periferiche: blocco delle correnti al Na ridotta genesi ectopica di impulsi nocicettivi che sono necessari per la sensitizzazione neuronale…2)SNC : blocco dei canali al Na ridotto release di glut a livello spinale e sovraspinale  azione antineuropatica.

I Na bloccanti sono utili spt nella profilassi delle s.neuropatiche piuttosto che nella loro cura perché i meccanismi fisiopatologici alla base della sensitizzazione sembrano condividere i fenomeni di LTP e LTD e quindi gli eventi coinvolti nell’apprendimento e nella memoria.Il blocco recettorialeglutammatergico induce=Effetto psicosomatico,perdita di memoria,parkinsonismo,neuro degenerazione,atassia.Nel caso del nostro problema del dolore bisogna fare una profilassi, ossia bisogna impedire che si vada a creare quella situazione di scarica persistente del glutammato a livello centrale, che si verifica quando noi andiamo a  recidere i tronchi nervosi periferici.Quando si fa un intervento chirurgico molto spesso si tagliano i rami nervosi e così dai monconi tronchi recisi si vengono a creare molto spesso delle formazioni neuronali importanti che scaricano prospettivamente a livello centrale. Queste rilasciano a livello del midollo spinale e sopraspinale una serie di trasmettitori citochimici, quindi noi dobbiamo bloccare questo fenomeno sia preventivamente  applicando la crema come anestetico locale prima dell’ intervento in quella zona dove andiamo a recidere i tronchi nervosi, ma anche ripetutamente nei giorni successivi. Tutto questo è importante per evitare la comparsa del dolore postoperatorio che purtroppo molto spesso è una costante, per cui la sensibilizzazione riguarda i diversi canali , del Na+, DEL Ca2+, DEL K+  stesso e riguarda i recettori dei vari canali.

Scala del dolore e farmaci relativi. . (rossi 2013) =

Dolore lieve (valutazione del dolore secondo scala visuoanalogica (VAS) da 14): è suggerito trattamento con FANS o paracetamolo ± adiuvanti

Dolore di grado lievemoderato (VAS 56): è suggerito trattamento con oppioidi deboli ± FANS o paracetamolo ± adiuvanti;

Dolore grave o da moderato a grave (VAS 710): è suggerito trattamento con oppioidi forti ± FANS o paracetamolo ± adiuvanti

ANESTESIA GENERALE=

differenza tra benzodiazepine usati in anestesia e gli altri anestetici...(non danno perdita di coscienza)

meccanismo d'azione anestetici generali= Gli inalatori Agiscono sul recettore GABA ,glicina ,rec nicotinici e antag i recettori del glutammato NMDA AMPA e kainato…Quelli ev ognuno agisce in un modo:I barbiturici agiscono sul rec GABA,L etomidato pure,La ketamina sui recettori NMDA oppioidi nicotinici,Il propofol GABAglicinaNMDA.

anestetici inalatori e qual è la reazione avversa caratteristica (ipertermia maligna)

alotano

analgesici in anestesia=droperidolo(neuroletticotranquillante maggiore),fentanyl e alfentanil,morfina(oppioidi)

come agiscono gli anestetici alogenati,in particolare sul cuore e come agiscono sulla trasmissione glutammatergica=La classe terapeutica degli agenti alogenati impiegati in anestesia comprende l'alotano e l'enflurano, largamente soppiantati dai più recenti isoflurano , desflurano e sevoflurano, meno solubili nei tessuti e meglio tollerati dal sistema cardiovascolare…effetto inotropo negativo

protossido d'azoto (vita morte e miracoli)

Protossido d'azoto. In che modo ha effetto analgesico? Perchè stimola il rilascio di endorfine, similmente alla clonidina. (rossi 2013)

intervento di rossi: percentuali di O2 da somministrare con il protossido:sedazione cosciente 3540%

anestetivi e.v.

barbituri:quali usi in anestesia?tiopentone e esobarbital.

anestetici x induzione anestetica=barbiturici

x mantenimento =propofol (nn è anestetico e analgesico,ma ipnotico rapido)o inalatori alogenati

Qual è la peculiarità della ketamina:anestesia dissociativa.

• Anestesia dissociativa(2013) =quali sono i segni di iperstimolazione bulbare? = ipertensione, tachicardia, ipereflessia.

succinilcolina e curari in generale

• la curarizzazione che muscoli coinvolge per primi e tutta la sequenza dei muscoli coinvolti

Dei farmaci risveglianti dell'anestesia generale, Rossi a lezione ha detto solo che si impiegano gli antiacetilcolinesterasici per revertire l'azione dei curarici competitivi e ,ma non sempre,il naloxone(antidoto da intossicaz da oppioidi) e il flumazenil(antagonista competitivo di BDZ).Ha detto che gli analettici respiratori e cardiocircolatori(cioè quelli che stimolano il bulbo)non si usano più.Allora basta sapere questo(saltando il rossi vecchio)?

blocco neuromuscolare da curari depolarizzanti (intossicazione da succinilcolina)=si fa trasfusione

La neuroleptoanalgesia =è una forma di sedazione del dolore. Prevede l'utilizzo di 2 classi di farmaci: un neurolettico (droperidolo) ed un oppioide (solitamente fentanyl). Si può assicurare così una buona analgesia.Manca perdita di coscienza.

ANESTESIA LOCALE e via epidurale e subaracnoidea=

anestetici locali

Perchè usi preparazioni iperbariche nella via sub aracnoidea e qual è il coefficiente barico degli anestetici della via intratecale?=Il coeff è all 1% x fare addensare il farmaco in regioni declivi, qnd entra nella via intratecale a liv caudale,x nn farli salire nel SNC il :pz muore x arresto respiratorio)

quali farmaci somministri per questa via? Che differenza c'è tra i farmaci dati per via subaracnoidea ed epidurale?=

La "Via Endorachidea"o Intratecale(E FARMACI),che si divide in epidurale e subaracnoidea, implica la somministrazione di farmaci nello spazio subaracnoideo spinale o canale spinale per anestetizzare i nervi che si diramano alle gambe e al basso ventre (il paziente rimane vigile).

L’ago viene introdotto tra la IVV vertebra lombare.

E’ usata per anestesia spinale(somministrazione di farmaci anestetici locali come la BUPIVACAINA,ma di recente è stato utilizzato anche il BACLOFEN x via intratecale x minimizzare i suoi effetti avversi nel trattamento di pazienti con spasmi muscolari disabilitanti provocati da malattie neurologiche croniche) o per il trattamento di infezioni acute del SNC(ANTIBIOTICI come x es. gli Aminoglicosidi attraversano la BEE molto lentamente e in caso di necessita', come nel caso di infezioni del SN con batteri resistenti ad altri antibiotici, possono essere somministrati x via intratecale o direttamente nei ventricoli mediante un serbatoio),ANTIBLASTICI per leucemia linfatica acuta del bambino.

E’ usata soprattutto per farmaci che non attraversano la BEE (es: peptidi; farmaci antineoplastici;metrotexato x trattare alcune forme di leucemia acuta infantile con tendenza a diffondersi nel SNC).

Ha lo svantaggio di esaltare la possibile neurotossicità dei farmaci.

La sua esecuzione richiede personale con competenze specifiche.

anestetici locali

L’anestesia epidurale o peridurale (lidocaina,etidocaina,bupivacaina)è una modalità di anestesia locoregionale che prevede la somministrazione di farmaci anestetici attraverso un catetere posizionato nello spazio epidurale. Lo spazio epidurale è una zona di pochi millimetri di spessore (da 3 a 6), compresa tra legamento giallo e dura madre, che si estende per tutta l’estensione della colonna vertebrale.L'anestesia si definisce locoregionale poiché sono anestetizzate ampie parti del corpo (per es. un arto, un distretto toracico o addominale, anche in profondità), mentre con l’anestesia locale si blocca il dolore solo in una zona limitata e superficiale.Il blocco epidurale può essere utilizzato sia a scopo analgesico che a scopo anestetico: la differenza è data dal diverso dosaggio dei farmaci impiegati. Nel primo caso (analgesia) si impiega per l’analgesia in travaglio di parto, per l’analgesia postoperatoria e per il trattamento del dolore cronico (per lo più di origine neoplastica). Nel secondo caso (anestesia) si impiega in corso di interventi chirurgici (taglio cesareo, interventi di chirurgia toracica, addominale, vascolare, urologica, ortopedica), da solo o come coadiuvante di un’anestesia generale, realizzando la così detta anestesia integrata.

L' anestesia subaracnoidea (o spinale:lidocaina,bupivacaina,tetracaina) è una tecnica di anestesia regionale nella quale l'anestetico locale, associato o meno ad uno o più farmaci adiuvanti (es.: oppioidi, alfa2agonisti), viene iniettato nel liquido cefalorachidiano che bagna il midollo spinale, bloccando la conduzione nervosa e provocando la perdita reversibile della sensibilità accompagnata o meno da paralisi motoria. È utilizzata per interventi sull'arto inferiore e sull'addome (es. appendicectomia, ernioplastica, taglio cesareo ecc).

Canale centrale del midollo: il midollo spinale è percorso per tutta la sua lunghezza al centro da un sottilissimo canale, scavato dentro la sostanza grigia: è il canale centrale del MS o dell'ependima,poichè è rivestito di ependima che produce LCR.In alto continua fino al 4 ventricolo, mentre in basso finisce a fondo cieco in corrispondenza del cono midollare del MS(terminazione del MS come organo, ancora rivestito di pia e aracnoide) dove forma una piccola dilatazione,detta ventricolo terminale.Il sacco durale continua fino in corrispondenza di S2.Il cono midollare dà origine al funicolo terminale,un sottile filo non nervoso che si estende fino alla base del sacco durale.

Cosa si fa per evitare di fare in continuazione la spinale? . (rossi 2013)Si mette un catetere a permanenza.

Cefalee =

Terapia emicrania.

Psicostimolanti e nootropi=

• FARMACI CARDIOCIRCOLATORI,VASCOLARI E RENALI=

ANTIPERTENSIVI=

ace inibitori(fosfinopril,ramipril,captopril), sartani(losartan,candesartan,telmisartan) e inibitori della renina(aliskiren) con relative indicazioni

ACE inibitori (reazione avversa tosse, perchè?)= tosse secca(da aumento di bradichinina e SP che agiscono sui rec J delle fibre C efferenti al centro della tosse…gli aceinibitori inibiscono la chinasi II,enzima che degrada la BK:quindi aumenta BK)… (1 pò tutto: farmacinetica, farmacodinamica, indicazioni, ADR...m raccomando l'effetto antirimodellante sullo shape cardiaco...sollucchero della Matera)

perchè gli aceinibitori hanno effetto sul rimodellamento cardiaco=inibiscono attivita di angiotensina II tra cui quella rimodellante il cuore che causa fibrosi.

è razionale associare aceinibitori e sartani ?= no,perché la loro associazione può determinare un aumentato rischio di morte cardiaca improvvisa,di danno renale e di dialisi.

diuretici risparmiatori di potassio oltre all'ipertens dove li usi(2013) (risposta in associz a digitale che causa ipokaliemia ! )

ulteriore uso dei sartani= pare siano in sperimentazione cm antiossidanti

aliskiren

• Farmaci che danno ipotensione ortostatica=antipertensivi,alfalitici(alfa1 bloccanti:prazosin,doxazosin, terazosin alfuzosina, ,trimazosina),triciclici,levodopa.

• differenze tra ACEI e sartani. C'è qualcosa di particolare che vogliono sentirsi dire? (al di là delle ovvie differenze farmacodinamiche)=Le ovvie differenze farmacodinamiche sono certamente ciò da cui devi partire. In particolare sottolinea l'effetto cardio/vasoprotettivo, l'effetto sulla tolleranza ai carboidrati che li rende tra i farmaci di prima linea nell'iperteso diabetico anche per rallentare la progressione delle complicanze renali. Per le reazioni avverse: neutropenia negli Ace inibitori e attenzione ai valori del potassio nei sartani (al punto che diventa un evento di portate tale da rendere consigliabile una diminuzione della dose...)

qual è il meccanismo d'azione dei cortisonici nel trattamento dell'edema cerebrale? (domanda fatta da rossi ad un esame)= Riducono la flogosi e così la permeabilità vascolare, infatti sono utili nelle forme di edema cerebrale con aumento della permeabilità vascolare (tumori, ascessi)

Inoltre (almeno nell'asma) i corticosteroidi agiscono con un meccanismo non genomico di blocco dell'uptake2 con aumento della disponibilità sinaptica di NA che agisce sui recettori alfa1 vascolari provocando vasocostrizione e diminuzione della permeabilità vascolare... penso che questo potrebbe essere un meccanismo presente anche quando sono utilizzati per l'edema cerebrale.

Farmaci dell'edema cerebrale(si usano i diuretici osmotici mannitologlicerolo, i diuretici che agiscono sull'ansa di Henle, i corticosteroidi, i barbiturici e altri sedativi,ossigenoterapia..Invece nelle edema polmonare:furosemide,ossigenoterapia,morfina,nitroderivato o cmq un farmaco che dia vasodilatazione e riduzione della congestione vascolare polmonare): da qui i cortisonici li possiamo usare???i cortisonici si usano... x ridurre l'infiammazione associata all'edema!l'edema vasogenico risponde bene ai cortisonici...mentre quello citotossico (quello dell'ischemia/infarto per intenderci) non risponde ai cortisonici. questo perchè l'edema vasogenico è infiammatorio (per esempio l'edema attorno ad un tumore. o l'edema da trauma).

NB=terapia dell'edema cerebrale: mannitolo e glucocorticoidi (desametasone) se il pz ha edema da tumore e/o ascessi, no se il pz ha trauma cranico,ictus ischemico o ictus emorragico,e ancora morfina, propofol e midazolam...se c'è aumento della pressione intracranica la terapia si basa su iperventilazione...i barbiturici                                                                                                                                                        possono essere utili perchè inibiscono i radicali, inducono vasocostrizione riducendo il flusso sanguigno e diminuendo quindi la pressione intracranica,diminuendo le richieste metaboliche....terapia pressoria con fenilefrina,dopamina e noradrenalina per mantenere una PAM adeguata a mantenere la pressione di perfusione cerebrale(che                   viene                   abbassata                   dai                   diuretici                   osmotici). nel trauma cranico il fattore responsabile è l'edema citotossico,quindi l'approccio prevede l'uso di mannitolo.l'aumento di pressione intracranica è causa di ischemia tissutale e,se l'autoregolazione cerebrale funziona ancora, la vasodilatazione che ne deriva può causare un circolo vizioso che peggiora la situazione. terapia dell'edema polmonare acuto:

sostegno della ventilazione

abbassamento del precarico con diuretici dell'ansa(furosemide è anche venodilatatore),nitrati, morfina,ace i,bnp(nesitiride)

inotropi e inodilatatori:dopamina,dobutamina,amrinone e milrinone,digitalici per controllare la frequenza in pz con fibrillazione atriale o flutter.

cosa attiva la dobutamina?soprattutto i beta1.

Poi mi ha chiesto dopamina e dobutamina(la dobutamina È uno stimolante cardiaco con effetto simpatico mimetico inotropo, agisce legandosi ai recettori ß1 del muscolo cardiaco e aumentando la contrattilità con scarsi effetti sulla frequenza.) e come agiscono

RESERPINA (meccanismo depletivo)=inibisce trasportatore citoplasmatico VMAT di monoammine.

clonidina(agonista selettivi alfa 2 adrenergico)= agisce a liv centrale aumentando l'azione degli ALFA2 PREsinaptici che riducono il release di NA con riduz del tono simpatico periferico,effetto inotropo negativo sul cuore,riduzione output cardiaco e delle resistenze periferiche,riducono il rilascio di vasopressina,aumentano sintesi di prostaglandine,analgesia,puo' abbassare pressione intraoculare.Altre indicazioni:vampate di calore,crisi ipertensive,palpitazioni,tremori,,aritmie.

alfa metil dopa: in cosa è metabolizzata,dove agisce?

Differenze tra Clonidina e altri alfa2agonisti e indicazioni della PRAZOSINA(La prazosina è un principio attivo, un alfa 1 bloccante selettivo utilizzato per la ritenzione urinaria. Non è commercializzato in Italia.).

antagonisti alfa 1 (prazosina, doxazosina, terazosina)

farmaci per le crisi ipertensive=diuretici dell’ansa,Ca.antagonisti

MAIONE=se ho un “cristo” che tiene un trauma alla coscia con edema e rigidità muscolare che gli dai? Io gli ho detto analgesici, glucocorticoidi (che sono i migliori antiedemigeni), e miorilassanti lui mi ha detto che gli devo dare gli a2 agonisti come miorilassanti, che hanno azione simile alla clonidina.

vita, morte e miracoli sui betabloccanti;b bloccanti nello scompenso (sno stati sempre controindicati nell insuff cardiaca,ma recentemente s è dimostrato che possono avere un effetto positivo:metoprololo,carvedilolo e bucindololo,che migliorano l’evoluzione dello scompenso caardiaco, forse per l’effetto di protezione dall’eccesso di catecolamine,per riduzione di precarico e quindi del lavoro cardiaco e per la risoluzione della gittata )…..beta blocc i selettivi?bisoprololo,atenololo,metoprololo…controindicazioni?(ASSOLUTE:insuff cardiaca,bradicardia BAV,asma,BPCO..RELATIVE:deficit circolatorio periferico,diabete trattato con insulina,disturbi del SNC,dislipidemia),l timololo si usa per glaucoma

• reazioni avverse dei beta2 agonisti (attenzione, questa non è una domanda assurda ma è assurda la risposta che hanno voluto sentirsi dire: la down regolation.......che come tutti ben sappiamo non è una reazione avversa ma un fenomeno di tolleranza).
• N.B.= Questa è una delle molteplici strategie che la cellula utilizza per modulare le risposte recettoriali. La riduzione delle risposte recettoriali dovuta ad un trattamento con agonisti è meglio conosciuta come desensibilizzazione o refrattarietà; si parla di sottoregolazione(la down regolation) se la desensibilizzazione causa una riduzione del numero delle molecole espresse dalla cellula.
• betabloccanti e nebivololo(è di III classe).
• b blocc=si usano anke in profilassi di emicrania e x varici esofagee
• b bloccanti( reazioni avverse e ricorda che esistono quelli di 5a generazione che si possono usare nella insufficienza cardiaca perchè sono anche alfa 1 bloccanti(mi sembra) e io non lo sapevo).

perchè i Bblock sono neurotrofici? attivano kinasi su fattore CREB

calcio antagonisti

differenza caantagnisti e ivabradina(agisce su corrente If funny,a liv del nodo AV).

• Reazioni avverse dei calcio antagonisti quando usati con i beta bloccanti?= L'associazione calcioantagonisti e betabloccanti può provocare casi isolati di disturbi alla conduzione accompagnati, raramente, da compromissione emodinamica.

reazioni avv da caant (2013) =non dimenticate l'edema malleolare,

vasodilatatori diretti:idralazina,attivatori del canale del K(minoxidil per os e diazossido per ev),nitroprussiato di Na….anche Prazosin per rossi(antagonista di rec alfa1 adrenergici,bloccanti).

• vasodilatatori diretti(idralazina,nitroprussiato di Na,minoxidil,diazepossido), e indiretti (calcio antagoniti?)

vasodilatatori diretti e motivo di TOLLERANZA dell'idralazina:per tachicardia riflessa.

Effetti tossici del nitroprussiato di sodio. (rossi 2013). Vuole sapere la metaemoglobinemia….ALTRI= nausea, vomito, cefalea, aumento della pressione endocranica dovuti al rapido abbassamento di pressione; tossicità da cianuri e tiocianati che si manifesta con alterato stato mentale e metabolico, acidosi, in questo caso è necessaria l’infusione endovenosa continua di idrossicobalamina per 1 ora ed oltre; intossicazione da tiocianati che si manifesta con disorientamento, delirio, psicosi, che si può manifestare a causa della somministrazione della dose massima di nitroprussiato per oltre 48 ore, il tiocianato può essere rimosso attraverso l’emodialisi.

ischemia.trattamento della cardiopatia ischemica =nitroderivati,BB,Caantag., nuovi antianginosi(ivabradina,ranolazina),aceinibitori,sartani,inibitori della renina.

farmaci per le sindromi coronariche acute = antiaggreganti piastrinici (acido acetil salicilico,ticlopidina, clopidogrel),inibitori del rec piastrinico GpIIb/IIIa (abciximab,eptifibatide,tirofiban,lamifiban),fibrinilitici,anticoagulanti(eparina,warfarin).stent medicati.

Farmaci dello scompenso

tossicita’ da digitale

tra i nn digitalici fatevi bene anke il Levosimendan ke io avevo un pò arronzato

calcio sensibilizzanti (levosimendan)

inotropi non digitalici con relative dosi della dopamina=piccole dosi di inotropi (dopamina <10 ug/kg/min)

Scompenso in generale, inotropi positivi digitalici, adrenergici e altri non adrenergici (inibitori delle fosfodiesterasi)

quali sn tutti gli inibitori delle fosfodiesterasi?=amrinone ,milrinone e levosimentan(farmaci x scompenso,inotropi positivi non digitalici),sildenafil,vardenafil,tadalafil(disfunzione erettile).

ANTIARITMICI

• farmaci antiaritmici non compresi nella classificazione vw(alinidina adenosina digitale)
• classificazione degli antiaritmici e come agiscono sui canali, perchè si usano, in quali fasi del PA agiscono

correnti f del Potassio con i farmaci attivi sul suo canale = La corrente "funny" o "pacemaker" è espressa in cellule del cuore che mostrano attività elettrica spontanea, come il nodo senoatriale SA(il segnapassi naturale del cuore), il nodo atrioventricolare (AV) e le cellule di Purkinje del tessuto di conduzione. Elemento  particolarmente inusuale, la corrente "funny" è una corrente costituita da un flusso misto di sodio e potassio, lento e diretto verso l'interno della cellula, con intensità I maggiore per valori di potenziale di membrana compresi fra60/70 mV e 40 mV. Quando al termine del potenziale d'azione la membrana delle cellule del nodo senoatriale si ripolarizza al di sotto della soglia della corrente If (circa 40/50 mV), la corrente "funny" si attiva e ricomincia la depolarizzazione diastolica (DD); attraverso questo meccanismo, la corrente "funny" controlla la frequenza dell'attività spontanea dei miociti senoatriali e quindi la frequenza cardiaca.Un'altra caratteristica singolare della corrente If è che essa viene attivata anche dai nucleotidi ciclici, sicché l'adenosina monofosfato ciclico (cAMP) si lega direttamente al canale f ed incrementa la probabilità che esso si apra, mantenendo l'attivazione del canale per valori più positivi del potenziale di membrana, in tal modo rendendo più precoce la depolarizzazione diastolica ed incrementandone la velocità. La dipendenza dal cAMP è di particolare rilievo fisiologico poiché sulla concentrazione di questo metabolita influisce il tono autonomico sul cuore. Infatti, la stimolazione simpatica aumenta la concentrazione endocellulare di cAMP mentre la stimolazione parasimpatica riduce    la    concentrazione    endocellulare    del    cAMP    …..    a    proposito    delle    correnti    funny  questi canali delle correnti if sono dei canali HCN che vuol dire hyperpolarization activated cyclic nucleotide gate channels cioè canali attivati dai nucleotidi ciclici tipo cAMP

Canali HCN e io gli ho detto che non li sapevo così mi ha chiesto cos’era ivabradina e mi è venuto in mente che questi canali potessero essere i canali cationici If così gli ho detto che erano quelli e gli ho spiegato come venivano modulati dalle catecolamine e dall’acetilcolina.(esame con maione)

• I classe=farmaci bloccanti i canali del sodio in generale (Maione)

antiaritmici (qual'è il più aritmogeno? flecainide)

antiaritmici III classe= tachiaritmie sopraventricolari,fibrill e flutter atriale

Reaz avverse amiodarone(III classe) ,emivita ,azioni,reaz avverse,e quale è quel farmaco che è come l'amiodarone ma nn da le sue reazioni avverse:dronedarone xk è derivato deiodato (non contiene iodio,minori reaz avv,minore emivita)dell’amiodarone,quindi ha meno effetti avversi.

bretilio,lebetalolo(antiaritmico,antipertensivo:beta1 blocco sul cuore,diminuz gittata cardiaca,alfablocco con vasodilatazione periferica).

antiaritmici 4 classe=aritmie sopraventricolari e takiaritmie da rientro(anke nodo AV)

Mi ha chiesto i canali del K gli ho detto tutto, anke le differenze con i canali del sodio. Poi mi ha chiesto quali farmaci agiscono su questi canali.

Mi ha chiesto quali farmaci che agiscono sui canali del K+ possono dare cardiotossicità e che tipo di cardiotossicità danno= gli ho detto che possono generare torsioni di punta e allungamento del tratto QT e che i farmaci che interagiscono erano il minoxidil, il diazossido(vasodilatatori diretti), gli ipoglicemizzanti orali, gli antiaritmici di classe III, ma lui voleva sapere anche i fluorochinoloni che io sinceramente nn ricordavo dessero cardiotossicità!)

come si instaura una ‘’torsione di punta’’ e perchè si chiama così =Cause di tale aritmia sono la bradicardia congenita severa, la deplezione di potassio e l'impiego di alcuni farmaci (CHINIDINA,

,SOTALOLO,disopiramide, alcune fenotiazine, antidepressivi triciclici, cisapride.Si chiama cosi’ xk l'ECG assomiglia a un ballo che si chiama, appunto, torsade des points,in francese)

vasculopatie periferiche=aspirina , ticlopidina e clopidogrel, bloccanti alfa1(prazosin,doxazosin,teratosin) , alcaloidi della segale cornuta(ergotamina,ergocristina,ercocriptina), pentossifillina , papaverina(inib. Selett di PDE), iloprost,  beta2 agonisti(bametano) ,  antagonisti 5HT2A(ketanserina nel reynaud)

vari tipi di shock con cura

sistema NANC

perchè la bradichinina ha effetto irritante a livello polmonare (non ci azzeccano la prostaglandine a dir suo)= La bradichinina aumenta la permeabilità dei vasi, inoltre rilassa le cellule muscolari dei vasi dando vasodilatazione in quel distretto. L’ormone svolge un ruolo importante nella trasmissione del dolore.Un’eccessiva concentrazione di bradichinina è responsabile dei tipici sintomi dell’infiammazione, quali gonfiore, arrossamento, calore e dolore. Questi sintomi vengono mediati attraverso l’attivazione dei recettori B2 della bradichinina. Poiché anche l’icatibant(attualmente è un farmaco orfano ,usato per angioedema ereditario) si lega ai recettori B2, spostando la bradichinina da tale legame, tale farmaco costituisce un antagonista competitivo dei recettori B2, che agisce per un periodo relativamente lungo sui recettori con effetto inibente.

edema cerebrale= O2,mannitolo (diuretici osmotico), diuretici dell’ansa(furosemide),barbiturico,cortisonico

edema polmonare= O2,furosemide(diuretici), morfina,nitroderivato

Effetti diretti ed indiretti dell'ossido nitrico sui bronchi. I diretti sono quelli a livello della muscolatura liscia ovviamente. (rossi 2013). Gli indiretti riguardano la riduzione, a livello presinaptico, di neurotrasmettitori responsabili di infiammazione neurogena (tachichinine, CGRP)

Quanti tipi di recettori aderenergici presinaptici conosci? . (rossi 2013)Ovviamente non basta dire alfa2, devi dire anche beta2, che nei bronchi inibiscono il rilascio di NT broncocostrittori

asma

farmaci dell'asma(perchè gli antileucotrieni si associano ai corticosteroidi)=forse per diminuire dosi e effetti avversi di corticosteroidi

parametri FD di uno steroide respiratorio(matera)

ADR glucocorticoidi sistemici

Cortisonici inalatori e reazioni

uso dei corticosteroidi nella terapia dell'asma bronchiale

GC regolazione genica e refrattarietà by maione(refrattarietà sta nel box sui gc al capitolo 5 pag 498)=

Alcuni pz sono resistenti ai GC e hanno bisogno di dosi inalatorie o orali piu’ alte;alcuni solo di alte dosi di GC per via orale…Possibili meccanismi alla base della resistenza:resistenza familiare ai GC caratterizzata da alti livelli circolanti di cortisolo senza segni di sindrome di cushing; o induzione di anticorpi per la lipocortina1 o ad anormalita’ del recettore per i GC.

Una maggiore persistenza locale(a liv polmonare) si puo’ ottenere allungando l’emivita del farmaco a liv polmonare o accorciando l’emivita sistemica (risultato ottenuto con fluticasone propinato) o aumentando la concentrazione del farmaco nel tess polmonare(risultato ottenuto con budesonide).

beta 2 agonisti e corticosteroidi, perchè c'è sinergismo= i corticosteroidi stimolano espressione genica per recettori beta 2, quindi aumentandone il numero aumenta l'azione farmacologica;

• beta2 agonisti nell'asma(SALBUTAMOLO,CLEMBUTEROLO,TERBUTALINA)

I beta2 agonisti longacting come il Salmeterolo ed il Formoterolo hanno il vantaggio di proteggere dall'attacco asmatico per 12 ore

• Formeterolo=un agonista Beta 2 selettivo di lunga durata d'azione (fino a 12 ore).Salificato con l'acido fumarico costituisce il principio attivo di numerosi farmaci con indicazione specifica contro alcune malattie ostruttive respiratorie di tipo reversibile

beta 2 stimolanti long acting(formoterolo inalatorio,formoterolo orale e salmeterolo inalatorio.

fluticasone, budesonide, flunisolide, usi e adr

• salbutamolo salmeterolo

teofillinici

Teofillina e reazione avverse ( basso indice terapeutico)

anticolinergici inalatori nell'asma: reaz avverse, e perché l'ipratropio bromuro inibisce broncocostrizione mentre il tiotropio praticamente mai, pur essendo entrambi non selettivi????????= gli anticolinergici sono antagonisti dei recettori M 1 M2 ed M3, essendo M2 inibitori ,l'azione è poco selettiva, poichè bloccano a valle gli M stimolatori ma anke gli M2, per cui il tono colinergico non è completamente bloccato...in realtà si usano solo nella BPCO, nell'asma non hanno senso(by lizzie)(IPRATROPIO=Agisce bloccando i recettori muscarinici dei polmoni, inibendo la broncocostrizione e la secrezione di muco. È un antagonista muscarinico non selettivo e, non diffondendosi nel sangue, non può avere effetti collaterali a livello sistemico. L'ipratropio è un derivato dell'atropina, ma essendo una amina quaternaria non valica la barriera ematoencefalica. Ciò comporta l'assenza di effetti collaterali sul sistema nervoso centrale quali la sindrome anticolinergica. È considerato un broncodilatatore ad effetto rapido… IL TIOTROPIO, generalmente in commercio come tiotropio bromuro, è un anticolinergico, che agisce a livello dei recettori muscarinici M1 e M2, bloccando l'azione del neurotrasmettitore acetilcolina.Questa molecola viene usata come antiasmatico perché ha un effetto broncodilatatore.)

antimuscarinici in uso per asma, broncodilatatori in genere(scopolamina e atropina)

cromoni(importante dire ke agiscono anke sul sist NANC)

Quali farmaci puoi dare per bloccare la trasmissione tachininergica? .(rossi 2013)Attenzione! Non vuole sapere i triptani, sono i cromoni!

cromoni in che fase si danno(2)

zafirlukast e montelukast e cascata dell'a arachidonico

ANTILEUCOTRIENI E REAZIONI AVVERSE ( voleva sapere il fatto della CHURG STRAUSS: un tipo di vasculite sistemica, dei piccoli vasi. I sintomi e i segni clinici presentano sinusopatia, asma bronchiale, angioite allergica, necrosi eosinofila, eosinofilia.)

• 12lipossigenasi

antitussigeni

antitussigeni non oppiodi=gli oppioidi sono codeina e diidrocodeina;i nonoppioidi sono destrometorfano,butamirato,oxalamina,clobutinolo,levodropropizina

sist cannabinoide dell asma:azione rec CB2 inibiscono produz d citokine infiamm

destrometorfano

• antitussigeni e gli ho parlato del riflesso tussigeno e della codeina neuroni capsaicino sensibili e iperreattività bronchiale= antagonisti rec TRPV1 della capsaicina che inducono tosse:il canale TRPV1 è costituito da 6 domini trans membrana che permettono l’ingresso di Na e Ca in seguito a esposizione di calore,a un mezzo di ph basso,e a vari mediatori lipidici.L’unico farmaco per ora usato in clinica è la MOGUISTEINA.

muco

Ambroxolo(mucoregolatore)

mucoregolatori= hanno azione indiretta,modulano la secrezione di muco.BROMEXINA,AMBROXOLO stimolano l’epitelio ciliato bronchiale.

bromexina

surfattanti

surfattanti e analettici

analettici bulbari=sono cardiopressorespiratori stimolanti=picrotossina

Inquadramento terapeutico dell’asmab2agonisti e indesiderate

Anticorpi monoclonali (nuove prospettive terapeutiche nell’asma)

TEST ALLA METACOLINA=Tra gli agenti broncocostrittori parasimpaticomimetici, la Metacolina è preferita per la

sicurezza in termini di rapida in attivazione, per i minori effetti collaterali rispetto a quelli provocati da istamina (rush e cefalea) e carbacolo (scialorrea e sudorazione), e per la buona tollerabilità da parte del paziente. La metacolina è disponibile in Italia alle concentrazioni di 0,2%, 1% e 6,4%, quest'ultima adatta agli studi epidemiologici su popolazioni non selezionate, ove è necessario raggiungere dosi elevate. Essa è liofilizzata per garantire la stabilità e è fornita in flaconi di vetro con tappo di gomma a tutela della igroscopicità della sostanza.La somministrazioni delle dosi progressivamente crescenti viene effettuata con un nebulizzatore collegato a un dosimetro alimentato ad aria compressa, mentre la valutazione della risposta del paziente viene fatta con uno pirometro.Il liofilizzato va reidratato al momento dell'uso con 3 ml di acqua distillata per preparazioni iniettabili. Il tampone/controllo deve essere utilizzato sia come controllo che per la successive diluizioni della Metacolina già ricostituita per mantenere l'isotonicità della soluzione.

FARMACI DEL TRATTO DIGERENTE

farmaci x ULCERA GASTRICA

farmaci per l'ulcera (quali sono gli agenti barriera)

• farmaci gastroprotettivi spt antistaminici

Anti H2 (fenitoina,roxatidina,cimetidina)si possono associare agli IPP? (NO) E perchè?= xk entrambi inibiscono la pompa protonica di cell parietale

IPP=omeprazolo(IPP) + carbenoxolone(Farmaco antiulcera che agisce stimolando la secrezione di ioni bicarbonato, potenziando le difese della mucosa gastrica)

ogni quanto si somm IPP?=una volta al giorno. Emivita :1 ora ,ma l’azione dura 50 ore!!!

IPP(a proposito di ADR di tipo F)=inibiscono assorbimento di farmaci acidi.Gli ACE inibitori possono non funzionare.

Inibitori di pompa(maione denovellis 2013)= metabolizzati in SOLFONI dal fegato.

interaz FC con IPP …Quali associazioni si fanno con IPP?=Clopidogrel è un farmaco antiaggregante piastrinico, indicato per prevenire problemi correlati alla coagulazione ematica, quali attacchi cardiaci o ictus.

Clopidogrel è convertito nel corpo nella sua forma attiva da parte di un enzima chiamato citocromo CYP2C19.                               Gli inibitori della pompa protonica sono farmaci che vengono utilizzati per prevenire e trattare il bruciore di                                             stomaco e l’ulcera gastrica.                                 

I bruciori di stomaco e l’ulcera gastrica possono verificarsi a seguito dell’assunzione di Clopidogrel, i pazienti in trattamento con Clopidogrel assumono spesso gli inibitori della pompa protonica per prevenire o alleviarne i sintomi.A seguito della pubblicazione di studi osservazionali è stato evidenziato che gli inibitori della pompa                                                                                                                                                                 protonica possono ridurre l'efficacia di Clopidogrel, riducendo la sua conversione nella forma attiva!!!!! (maione)

Analoghi delle prostaglandine:

misoprostolo (antiulcera,analogo sintetico di PGE1)e ruolo delle PG nello stomaco(inibisce secrez acida di cell parietali)

In che modo PG2 è gastroprotettivo?:migliora il microcircolo,diminuisce HCl,migliora trofismo,stimola produz di muco(parole di rossi durante un esame).

prostaglandine: sintesi,funzioni e farmaci (in particolare gastroprotettori come SUCRALFATO E BISMUTO e ecbolici )

recettori per le PGE2(EP3), domanda stronza per arrivare alle cellule parietali e quindi il meraviglioso Misoprostolo(antiulcera,analogo alle PG) e di poi Iloprost(analogo delle PG,agonista selettivo del rec IP,il quale è accoppiato a proteine Gs,produce aumento AMPc nella muscolat liscia vascolare e nelle piastrine

>vasodilatazione,diminuz aggregazione piastrinica,aumento flusso ematico,riduce ischemie tissutali).

analoghi delle prostaglandine per= gastrointestinale(Misoprostolo analogo fi PGE1), erezione(Alprostadil analogo di PGE1), utero(si usano come ecbolici e sn dinoprost PGF2, sulprostone e gemeprost pge1), glaucoma(latanoprost tafluprost travoprist analoghi PGF2), vasi(iloprost).

sucralfato( x ulcera)=gastroprotettore.sono gastroprotettori anche i Sali di bismuto

sucralfato e sue adr(stipsi)

qual è il problema se usi i Sali di Bismuto (colorano le feci e pensi ad una melena il che significherebbe che l'ulcera sta peggiorando e invece non è cosi).

sucralfato=controindicazioni(2013)=antiacidi e antisecretivi gastrici inibiscono la sua attivazione.

terapia helicobacter

emetici

Emetici centrali (Berrino):apomorfina.

antiemetici(capuano).

Butirrofenoni:differenza tra quelli neurolettici come aloperidolo(danno effetti EPS) e quelli gastrici (antiemetici:aloperidolo e droperidolo) e procinetici (domperidone:non da’ effetti EPS di solito,xk passa difficilmente la BEE)

antiemetici per cinetosi gravidanza(metoclopramide) e pediatria(la scopolamina in formulazione transdermica , dimenidrinato in compresse, chewing gum e supposte)

quale antiemetico per cinetosi usi in gravidanza?= Probabilmente dovuti all'aumento di estrogeni, vomito e nausea sono fra i sintomi più comuni durante i primi mesi di gravidanza. Il vomito continuo comporta inoltre una perdita di liquidi che può portare a condizioni peggiori (da un' iniziale disidratazione alla chetoacidosi). In  questo caso specifico gli antiemetici più utilizzati sono la doxilamina ,la metoclopramide e l'ondansetron .

Effetti avversi della metoclopramide=rari,è usato anke in gravidanza.è antidopaminico.reaz avv:EPS,acatisia,distonia,trisma,torcicollo,opistono,crisi oculogire.

Antiemetici(molto contenti del concetto di liberazione di serotonina dalle cellule ECL nel corso di trattamento con antineoplastici e per questo antagonisti 5HT3 indicati in questo tipo di emesi)

farmaci che regolano la motilità intestinale

procinetici di 3° generazione (tegaserod,prucalopride).

procinetici (tegaserod)

motivo di TOSSICITÀ DELLA CISAPRIDE (pro cinetico di II) classe=cardiotossica

lassativi

differenza di lassativi e purganti( rossi)= i purganti puliscono completamente l’intestino prima di un intervento chirurgico ; i lassativi favoriscono il rilascio di feci gia’ formate .

Lattulosio

destrani

esempio di farmaco x la diarrea= salicilato basico di bismuto,oppioidi(difenolato,loperamide),alfa2 agonisti(clonidina),somatostatina e analoghi(octreotide),inibitori encefalinasi(racecadotril),antagonisti 5HT3(alosetron,ondansetron),probiotici,zaldaride maleato.

loperamide(imodium)=agonista dei recettori oppioidi con elevata affinità per la sottoclasse μ, in particolare per quelli del plesso mioenterico. Essa è quasi del tutto priva di attività sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) in

quanto viene espulsa da un sistema proteico di selezione molecolare (Pglicoproteina, PGp), che impedisce a certe molecole di venire a contatto con i neuroni centrali, pur se attraversano la barriera ematoencefalica. L'uso concomitante di farmaci che inibiscono la Pglicoproteina ha portato alla comparsa di effetti collaterali tipici dell'intossicazione da oppioidi quali la depressione respiratoria. Va comunque aggiunto che un sovradosaggio assoluto o relativo può causare effetti (anche gravi) a carico del SNC, e questo in special modo nei bambini al di sotto dei quattro anni.,ANTIDIARROICO,ANTIPROPULSIVO.

antidiarroici oppioidi(LOPERAMIDE,DIFENOLATO)

Che cos'è un probiotico? che cos'è un prebiotico? che differenza c'è tra i due? =i Probiotici contengono batteri vivi favorevoli all'uomo (per lo + fermenti lattici) ed hanno la funzione di riequilibrare la flora batterica.

I prebiotici sono fibre alimentari solubili non digeribili che svolgono un'azione benefica nell'uomo favorendo la crescita di specie batteriche considerate utili agli esseri umani.

i prebiotici (prebios=previta) sono sostanze che prevengono la crescita di batteri patogeni intestinali.

i probiotici (probios=provita) invece sono veri e propri batteri con la funzione di rafforzare il microambiente intestinale (ad esempio Lactobacilli e company!)

farmaci colelitiasici,colagoghi e coleretici

farmaci di barriera(gastroprotettori)=acido ursodesossicolico,ac chenodesossicolico,silimarina,enzimi pancreatici.

acido chenodesossicolico

acido chenico(Acido chenodesossicolico)

+ indicato x steatosi epatica=ac ursodesossicolico(stabilizza membrane d epatociti),ac chenodesossicolico(inibisce HMG coenzima redutt e costringe il fegato a usare colesterolo in esubero)

coleretici(curcuma ,antrachinoni)

FARMACI DELL'INFIAMMAZIONE

la cascata dell’acido arachidonico.

sindrome di REYE (by rossi 2013)= è una malattia acuta, dall'esito potenzialmente letale, che colpisce quasi esclusivamente i bambini. È caratterizzata da manifestazioni patologiche che riguardano prevalentemente il cervello e il fegato, con encefalopatia acuta e steatosi epatica, che insorgono rapidamente nel corso di un'infezione virale, spesso dopo l'assunzione di farmaci a base di acido acetilsalicilico(aspirina)!!!

A tutt'oggi non si conosce esattamente la causa, né il meccanismo patogenetico della sindrome; è stata ipotizzata un'alterazione del metabolismo dei mitocondri, che sarebbe favorita da infezioni virali e da alcuni farmaci in soggetti geneticamente predisposti

Farmaci dell'infiammazione neurogenica. A cosa si potrebbe alludere?

Ad esempio i triptani, che agendo sui 5HT1B, D e F delle terminazioni trigeminali perivasali (collaterali delle fibre sensitive, a conduzione antidromica) bloccano il rilascio di mediatori dell'infiammazione neurogenica (SP, NKA, CGRP)?si

PG=quante volte al giorno somm PG(rinaldi)=4

recettori delle PGD(maione)=

quelli del trombossano TXA2 sulle piastrine,vasi,bronchi,rene(aggregaz piastrinica,vasocostrizione,attivano PLC.

Sono tutti accoppiati a proteine G), DP (vasodilatazione,inibiz aggregazione,regolaz sonno)

EP (inibiscono secrez gastrica,lipolisi,rilascio NT nel SNA,risp infiamm,formaz ossea, attivano AC), FP(utero,vasi ,bronchi,occhio : contraz musc liscia,luteolisi,abbassamento press intraoculare),

IP (piastrine,vasi,rene e cervello).

coxib

che significa COX costitutiva?che è sempre presente…e inducibili??che dipendono da processi come:infiammazione,variaz di pressione (controllate da barocettori carotidei,che regola il tono simpatico),regolazione chemorecettoriale(che regola PO2),infezione.

In che modo PG2 è gastroprotettivo?:migliora il microcircolo,diminuisce HCl,migliora trofismo,stimola produz di muco.

effetti entourage dei FANS=è quello che i fans hanno sugli endocannabinoidi?????????= Sul Tono cannabinoide: i FANS potenziano il sistema endocann endogeno xche inibendo la COX favoriscono dall acido

arachidonico la formazione di Anandamide(Data dall unione dell ac arachidoninco con etanolammina),inoltre inibiscono la FAAH che li degrada,quindi potenziano il tono endocanabinoide  endogeno.

a che serve la COX2 nel cervello visto che è costitutiva?= Nel cervello la COX2 è espressa in diverse popolazioni neuronali, soprattutto nell’ippocampo e nei neuroni corticali glutammatergici. Questo enzima è coinvolto nei processi di attività sinaptica, nei fenomeni di plasticità sinaptica dell’ippocampo e nella maturazione cerebrale. Inoltre, i processi infiammatori provocano una sopraregolazione di COX2 a livello cerebrale, in particolare nell’endotelio dei capillari cerebrali e nei plessi coroidei. Questi ultimi costituiscono la maggior interfaccia tra il liquido cerebrospinale e il sangue e assieme ai capillari cerebrali regolano gli scambi tra sangue e SNC.

La prostaglandina E2 diffonde nel parenchima cerebrale e, reagendo con quattro tipi di recettori (EP1, EP2, EP3, EP4), attiva in modo differenziato diverse vie in seguito ad attivazioni sistemiche del sistema immunitario.

PARACETAMOLO:perchè non è un antinfiammatorio(perché NON INIBISCE COX: è SOLO antipiretico e                                                                                                                                                                          analgesico e del tutto privo di potere antinfiammatorio.si lega a proteine plasmatiche con pka simile a quello fisiologico,agisce sopratt a liv cerebrale.agisce accumulando AMT(anandamide)per blocco del reuptake a liv intracell.si associa a tramadololo... Il paracetamolo è un farmaco che era in passato raggruppato con gli antinfiammatori non steroidei (FANS).

Rispetto a queste sostanze però oggi viene classificato come farmaco analgesico e antipiretico e mancando di effetto antinfiammatorio.A differenza di questi quindi non presenta gastrolesività e nefrotossicità. Il paracetamolo non è da considerarsi un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). Non ha infatti attività                                                                                                                                                                 antiaggregante e la sua attività antinfiammatoria è molto debole.

reazioni avverse e terapia per intossicazione.??????= …epatotossicita’…per disintossicazione si usa nacetil cisteina(NAC).

In quali pz non dai codeina e paracetamolo? . (rossi 2013) Bambini < 12 aa (di questa non sono sicurissimo)

indicazioni per i glucocorticoidi (ho detto tutto ma infine voleva sapere perchè si danno nei linfomi..gli ho detto perchè sono immunosoppressori ma non mi è sembrato che andasse bene).

• Cortisonici (cn particolare riferimento all'asma...e nei bimbi si danno? Cn mooooolta attenzione data la loro interferenza cn i processi d crescita, valutando periodicamente cn le curve d crescita...tranky no?)
• corticosteroidi reaz avv= (diabete mellito di tipo 2, osteoporosi, ipertensione, disfunzione erettile, depressione, ansia etc)
• corticosteroidi (reaz avverse e quali si usano come immunosoppressori:prednisone,metilprednisone,cortisolo)

Controindicazioni all'uso dei GC:diabete,ulcera,ipert arteriosa,alcalosi,cushing,insuff renale,osteoporosi,glaucoma,psicosi

Annessine(lipocortina) e glucocorticoidi

• GC regolazione genica e refrattarietà by maione(refrattarietà sta nel box sui gc al capitolo 5 pag 498)

reazioni avverse glucocorticoidi per via sistemica

effetti metabolici dei GC=iperglicemia,DM2,insulinoresistenza,proteolisi,obesita tronculare,facies lunaris,gobba di bufalo,ritenzione Na e H2O).

cm i B2 agonisti influenzano l'attività dei FAS?= aumentano la sensibilità ai GC e i FAS aumentano l’espressione dei recettori beta 2…I b2agonisti favoriscono la traslocazione del complesso glucoroticoide/recettore nel nucleo e ne favoriscono il legame al DNA

I glucorticoidi aumentano la trascrizione dei b2recettori, stabilizzano il loro mRNA e prevengono o revertono il disaccoppiamento recettoreproteinaG.

• EFFETTI non genomici dei cortisonici dovrebbero essere solo quelli di agire stabilizzando le membrane con inibizione del rilascio di PGE ed F e mediatori dell'infiammazione come l'istamina; inoltre stabilizzano le membrane lisosomiali e deprimono la reazione antigene anticorpo; inibiscono la chemiotassi e inibiscono la proliferazione dei fibroblasti..
• cortisonici inalatori(quelli dell asma:cortisone,prednisone,metilprednisone).

i GC fanno venire cataratta xk inibiscono la Na/k ATPasi a liv del cristallino;si legano a proteine che alterano al struttura dell cristallino.

farmaci di fondo

• sali d'oro.

pennicillamina uso in tossicologia e in clinica (morbo di wilson)= La penicillamina, derivato dall'idrolisi dell'antibiotico penicillina, è un farmaco senza attività antimicrobica che mostra una azione di tipo chelante ed                                                                                                                                                                         antiinfiammatoria in alcune forme di artrite. malattia di Wilson (indicazione elettiva. La Malattia di Wilson, o degenerazione epatolenticolare, è un disordine genetico trasmesso in modo autosomico recessivo che determina l'accumulo di RAME nei tessuti; i sintomi si manifestano a livello neurologicopsichiatrico e soprattutto a livello                                                                                                                                                                       del fegato. La cura prevede l'utilizzo di farmaci che riducono l'assorbimento di rame e ne rimuovono l'eccesso

dall'organismo, ma occasionalmente è necessario anche un trapianto di fegato.)…artrite reumatoide giovanile… fibrosi epatiche multifattoriali…intossicazioni da piombo, rame, mercurio, arsenico e tallio.

CHEMIOTERAPICI ANTIBIOTICI

antibiotici(solo antibatterici tipo blattamine,macrolidi,aminoglucosidi,chinoloni,terapia della tubercolosi)

antibiotici: terapia in SEPSI=prima ad ampio spettro..ad es associazione GEMCITABINA(farmaco chemioterapico antineoplastico strutturalmente simile alla citosina) o TOBRAMICINA(amino glicoside di III generaz.)+ CEFALOSPORINA III generaz o CHINOLONE o CARBAPENEMICO.In pesenza di gram si aggiunge vancomicina,in caso da infez da anaerobi sia  aggiunge clindamicina o metronidazolo….

Ceftriaxone,Cefuroxima,Ceftazidima,cefotaxime,Tobramicina  Vancomicina,Ampicillina;

antibiotici che attraversano la BEE =CEFALOSPORINE di III e IV generaz per meningite,AMFENICOLI(meningiti)……isoniazide, penicillina o glicopeptidi, possono attraversarla, questo a causa dell'aumentata permeabilità tipica della flogosi

antibiotici nel trapianto= AMOXICILLINA/CLAVULANICO+FLUCONAZOLO…Se allergia a betalattamici CLINDAMICINA(lincosamide) +GENTAMICINA(antineoplastico>antimetabolita>analogo delle purine) …Se allergia a betalattamici METRONIDAZOLO+CIPROFLOXACINA …trapianto solo di rene>AMOXICILLINA/CLAVULANICO …allergia a betalattamici CIPROFLOXACINA

ANTIBIOTICI NEUROTOSSICI= Metronidazolo(azolo), ciprofloxacina (Cipro, Ciproxin; chinoloni), levofoxacina (Tavanic;chinolone) sono pericolosi antibiotici neurotossici, poi aminoglucosidi, fluorochinoloni.

quali antibiotici danno convulsioni e perché?beta lattamine e chinoloni; per il rec inibitore GABA A(interferiscono con la trasmissione del GABA) e il rec Glu NMDA.

mecc. batteriostatici e battericidi di antibiotici contro i GRAM = Batteriostatici quando alterano la sintesi proteica o inib la sub ribosomuale;battericidi per es qdo alterano la sintesi o la rip del DNA o distruggono la parete del peptidoglicano.

antibiotici ad ampio spettro= cefalosporine di III generazione, dal cefotaxime,tetracicline nel cui spettro d’azione sono comprese la grande maggioranza delle specie batteriche grampositive e gram negative….SELETTIVO:gram+ e alcuni gram :penicillina G, meticillina, oxacloxadicLoxaflucloxacillina, eritromicina ed altri macrolidi….RISTRETTO è rivolto pressoché esclusivamente verso i bacilli gramnegatìvi aerobi ed i monobattami (aztreonam).

Antibiotici teratogeni. (rossi 2013)=

lattamine

Tossicita da penicilline

pennicillamina uso in tossicologia e in clinica (morbo di wilson)= La penicillamina, derivato dall'idrolisi dell'antibiotico penicillina, è un farmaco senza attività antimicrobica che mostra una azione di tipo chelante ed                                                                                                                                                                         antiinfiammatoria in alcune forme di artrite. malattia di Wilson (indicazione elettiva. La Malattia di Wilson, o degenerazione epatolenticolare, è un disordine genetico trasmesso in modo autosomico recessivo che determina l'accumulo di RAME nei tessuti; i sintomi si manifestano a livello neurologicopsichiatrico e soprattutto a livello                                                                                                                                                                       del fegato. La cura prevede l'utilizzo di farmaci che riducono l'assorbimento di rame e ne rimuovono l'eccesso dall'organismo, ma occasionalmente è necessario anche un trapianto di fegato.)…artrite reumatoide giovanile… fibrosi epatiche multifattoriali…intossicazioni da piombo, rame, mercurio, arsenico e tallio.

carbapenemi nomi e spettro

Ertapenem e carbapenemi in generale spettro di azione

carbapenemi e nei dettagli quando si usano

carbapenemi = aztreonam

aztreonam (non so grazie a quale spirito santo mi è uscita fuori la classificazione,lo spettro d'azione e le reazioni avverse dell'unico monobattame sulla faccia della terra!!!)

CILASTATINA= Farmaco di sintesi inibitore competitivo della deidropeptidasi I, un enzima situato in corrispondenza dell'orletto a spazzola delle cellule del tubulo prossimale renale. Viene somministrato insieme all'antibiotico imipenem(carbapenemo) per impedirne il metabolismo renale e quindi aumentare le concentrazioni dell'imipenem nelle urine

imipenem (carbapenemi)

Cefalosporine con reazioni avverse(allergiche,rare convulsioni e GI)

terapia SIFILIDE=penicillina.

Macrolidi

macrolidi reaz avverse e spettro d'azione=crampi,malesseri addominali,nausea,vomito,diarrea,disfunzioni

epatiche con aumento transaminasi…..spettro= strept,stafil,lysteria,legionella,clostridium,corinebacterium,clamidia,HP,bordetella pertussis…indicazioni:infez vie respiratorie,cute e tess molli,profilassi a breve termine dell endocardite batterica prima di interventi odontoiatrici o chirurgici, Tratt sifilide primaria nei pz allergici alla penicillina, infez bordetella pertossi ,infez clamydia trachomatis.

macrolidi : meccanismi di resistenza=efflusso attivo,inattivaz esterasica del farmac(esterasi),modificaz del sito di legame.

macrolidi: numero degli atomi di carbonio

macrolidi,quale antibiotico ti fa male al cuore oltre chinoloni? (macrolidi)...

quali farmaci hanno lo stesso effetto dei macrolidi?sono le STREPTOGAMINE (quinopristina+dalfopristina) e sono loro perchè proprio come dice il rossi la quinopristina si lega allo stesso sito dei macrolidi dando proprio l'effetto dei macrolidi (inibizione dell'allungamento del polipeptide) mentre dalfopristina legandosi ad un sito vicino modifica la conformazione delle 50S e aumenta il legame con la quinopristina.(quinopristina e dalfopristina sono antibiotici di recente impiego)

"che ruolo può avere l'ERITROMICINA oltre a quello di antibiotico?" e quindi il fatto che è un analogo della motilina(ormone prodotto da duodeno o digiuno: La motilina stimola le fibre colinergiche pre e postgangliari del parasimpatico, liberando acetilcolina che interagendo col sistema nervoso enterico riesce a stimolare la funzionalità muscolare del tratto interessato.)e

–ALEMCINAL(nuovo pro cinetico)=" e quindi diamo proprio l'eritromicina?" e io"no..analoghi che non hanno azione antibatterica ossia l'alemcinal"

qual è un macrolide con volume di distribuzione particolarmente elevato(AZITROMICINA).spettro d'azione di quest'ultima e ogni quanto somministrarla(una volta al giorno per l'elevato effetto post antibiotico)...

"perchè l'azitromicina non si usa in setticemia?"= perchè l'emivita plasmatica è piu bassa di quella tissutale e quindi si concentra molto nei tessuti e poco nel plasma.ovvero non si usa nelle sepsi perchè ha ampio volume di distribuzione e pertanto se ne trova poca nel sangue

FCinetica dell'azitromicina (rispetto agli altri macrolidi ha un + ampio VD e penetra all'interno delle cell,ha emivita + lunga e elevato PAE si somministra solo x 3 gg, utilizzato anke x il M. pneumoniae)

Macrolidi :azitromicina (spettro azione) (Maione)=sopratt haemofilus,legionella,bordetella

Macrolidi e che differenza c'è con quelli a 16 atomi=forse ke spiramicina(16 atomi C) ha BD scarsa,pp 10%,emivita 8 ore,usata in toxoplasmosi,eliminazione biliare e urinaria.

sirolimus (RAPA)= Il sirolimus è un farmaco immunosoppressore usato per prevenire il rigetto nei trapianti d'organo.

Il Sirolimus è un antibiotico macrolide scoperto come prodotto di un batterio (Streptomyces hygroscopicus) in un campione di terreno proveniente da Rapa Nui (isola di Pasqua), e per questo motivo è anche chiamato Rapamicina. La rapamicina nei mammiferi ha come bersaglio una serina treonina chinasi (mTOR, mammalian Target Of Rapamycin) che regola la crescita, la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle cellule.

Diversi nuovi farmaci antitumorali sono mirati ad inibire questo enzima.

aminoglicosidi=

aminoglucosidi e adr (nefro e oto tossici)

Aminoglicosidi, quando possono penetrare nel SNC e che reazione possono dare(nefro e ototossicita’).

quando penetrano nel SNC che reazioni danno=di solito sono nefro e OTOtossici.

• streptomicina
• TOBRAMICINA mecc d'azione e indicazione più importante (vs pseudomonas)= La tobramicina è il nome di un battericida aminoglucosidico di terza generazione utilizzato contro infezioni da Gram positivi, negativi e pseudomonas aeruginosa.

Nel capitolo degli aminoglucosidi prima dice:"è noto che l'associazione degli am. con le Blattamine comporta in vitro un sinergismo che in alcuni casi raggiunge anche il potenziamento nei confronti di ecc ecc ecc."e poi dice"tutti gli aminoglucosidi possono essere inattivati in vitro ed in misura minore in vivo dalle Blattamine"

= L'associazione aminoglucosidi e betalattamine è sinergica SEMPRE, ma non devono essere mai messi nello stesso bolo! Se somministrati INSIEME (specie se tenuti a lungo nello stesso preparato) precipitano e si inattivano, ma somministrati separatamente sono sinergici e sono un'associazione salvavita nei confronti di alcuni gram!

Fluorochinolini (attenzione particolare alle reazioni avverse)

tossicità dei chinoloni (domanda: a che serve l'atomo di Fluoro?!?)= migliora la farmacocinetica e amplia lo spettro anche ai Gram positivi.

Fluorchinoloni (mi ha chiesto a livello del SNC come agiscono... sul GABA).

ciprofloxacina(fluorchinolone)

, pefloxacina (chinolone di II generazione), tobramicina(amino glicoside di II generazione),

josamicina(macrolide a 16 atomi di C).

cosa usa nelle infezioni delle vie urinarie?

cosa si usa x infezioni nosocomiali da saprofiti (anaerobi)?MOXIFLOXACINA.spettro azione di moxifloxacina.

spettro d'azione di moxifloxacina (2013)tutto voleva sapere,altri farmaci della stessa categoria e quale chinolone di III generaz ha uno spettro simile(levofloxacina ovviam)

Particolarità della moxifloxacina(maionede novellis 2013) =escrezione non renale

CLASSIFICAZIONE FLUOROCHINOLONI ( QUELLA IN 4 GENERAZIONI) che vogliono sapere i

prof

1 gen (antisett urinari a spettro selettivi x gram neg) ac nalidixico,oxolinico,piromidico

2 gen(antisett urinari a spettro piu ampio) ac pipemidico,cinoxacina,flumechina ,rosoxacina

3 generaz quelli ad az sistemica spettro ampio enofloxacina,norfloxacina

quelli a spettro amplissimo ciprofloxacina e ofloxacina

quelli long acting ad az sistemica e ad ampio spettro

fleroxacina,lomefloxacina,pleflosacina,sparfloxacina,lovofloxacina

4 gen moxifloxacina,gatifloxacina,clinafloxacina

nuovi farmaci (5 generazione)= GEMIfloxacina e SITRAfloxaxina ,usate in infezioni severe o gravi.

glicopeptidi (come su,ogni minima indicazione) nuovi glicopeptidi

• Teicoplanina

amfenicoli=

sindrome del bambino grigio del cloramfenicolo(matera)=dovuta a inibizione a sintesi proteica a liv mitocondriale.

• Grey Sindrome(matera)=sindrome da neonato grigio da cloramfenicolo

come agisce il cloramfenicolo( by rossi 2013)= inibiz. Subun. 50 S.

Differenza tra cloramfenicolo e tiamfenicolo e reazioni avverse(rossi 2013)=

Tetracicline:controindicazioni (Maione):gravidanza,allattamento,infanzia.

rifampicine=

nel capitolo degli antiacidi la rifampicina la menziona tra i farmaci che subiscono una riduzione dell'assorbimento dovuta alla cosomministrazione degli antiacidi stessi;invece nel capitolo della chemioterapia sottolinea proprio la non influenza degli antiacidi sul suo assorbimento....come m devo regolare?Forse gli antiacidi possono variare il suo assorbimento a livello gastrico per alcalinizzazione a questo livello!Ma non possimo sapere se poi la rifampicina viene assorbita anche a livello intestinale talchè ciò che non è assorbito a livello gastrico lo è a livello intestinale...In tal modo questo potrebbe spiegare la nn influenza dell'antiacido sull'assorbimento in generale...Ma in questo caso dobbiamo ammettere che a livello intestinale sia assorbita con meccanismi diversi dalla semplice diffusione(magari facilitata da un carrier...)!

sulfamidici e diamonopiridine=

chemioterapici antitubercolosi

tossicità da isoniazide

isoniazide antitbc

Acetilatori lenti e veloci

Isoniazide (Berrino)=per l'isoniazide (farmaco anti tbc) che viene metabolizzata ad nacetilisoniazide per azione della Nacetiltrasferasi per quanto riguarda gli acetilatori lenti sono piu sensibili a sviluppare la neuropatia periferica e interazioni con altri farmaci come la fenitoina. Inoltre sviluppano LES a dosi minori e in piu breve tempo. Invece gli acetilatori rapidi hanno maggiore tendenza ad avere epatotossicità.

antifungini=

Il Caspofungin è un nuovo antifungino, inibisce la sintesi della parete fungina.

Amfotericina B e tutti gli altri chemioterapici(antibiotici) che danno tossicità renale

farmaci nefrotossici=FANS, amfotericina(antifungino).,glicopeptidi (antibiotici), aminoglucosidi (antibiotici)aceinibitori, aciclovir(antivirale), idroclorotiazide(diuretico tiazidico), meticillina(antibiotico),

TERAPIA MICOBATTERI ATIPICI= micobatteri non tubercolari, ossia da micobatteri che causano una serie di patologie diverse dalla tubercolosi nell'ospite umano, ma solo in concomitanza di particolari condizioni che abbassino le difese immunitarie dell'organismo colonizzato (si configurano perciò come parassiti opportunisti).Una classificazione a parte viene fatta per il Mycobacterium leprae(terapia della lebbra: clofazimina rifampicina dapsone

), agente eziologico della lebbra, il quale, pur essendo assimilabile al gruppo dei micobatteri non tubercolari, presenta caratteristiche cliniche e biologiche assolutamente peculiari.Alcuni micobatteri si comportano infine come saprofiti, assolutamente innocui per gli altri organismi, che possono occasionalmente colonizzare l'ospite

umano senza però dare luogo a patologie di alcun tipo: un esempio è il Mycobacterium smegmatis.

terapia della candidosi orale = applicazioni topiche di nistatina, amfotericina B, miconazolo o clotrimazolo.

Antimicotici (Caspofungin, Azoli, Anfoteracina B),

antiprotozoari=

malaria=clorochina,chinina,meflochina

Farmaci utilizzati in caso di resistenza alla clorochina. . (rossi 2013)

terapia leishmania(qualche cenno è bastato) meglumina antimoniato, pentamidina isetionato.

amebiasi(tricomonas e giardia)=metronidazolo

Atovaquone(rossi 2013) =è utilizzato nella terapia contro Plasmodium Carinii, causa di polmoniti mediogravi. Il suo meccanismo d'azione come antiparassitario non è del tutto noto, si pensa si tratti di inibizione del trasferimento elettronico mitocondriale nel plasmodio.

antivirali

inquadramento generale degli antivirali e poi nello specifico foscarnet e formivirsen.......ma giusto 2 parole!

antielmintici=bemendazolo,albendazolo(nematodi),dietilcarbamazina(filiriasi),praziquantel(cestodi e trematodi).

Farmaci per la cura dell'Ossiuriasi=l'ossiuriasi viene facilmente curata con farmaci specifici, volti ad allontanare il parassita. In genere, è sufficiente assumere in singola dose farmaci antiparassitari specifici (es. mebendazolo, pyrantel o albendazolo) per uccidere il verme (non le uova!). La dose di farmaco può eventualmente essere somministrata nuovamente dopo 14 giorni.

ectoparassicidi=no

nuovi antibiotici=

nuovi agenti antibatterici (rossi…li chiedono!).

Linezolid

terapia pseudomonas=

• penicilline: piperacilllina (la più indicata), carbencillina, ticarcillina
• cefalosporine: quelle di IIIIV generazione, soprattutto ceftazidime (III), ma anche cefepime (IV)
• carbapenemi
• aminoglucosidi: tobramicina è quello più efficace, ma se ne possono utilizzare altri in caso di resistenza
• chinoloni: III generazione (anche se da qualche parte ho letto ciprofloxacina che è di II)
• (da qualche parte ho letto anche l'aztreonam ma non sono sicuro)

farmaci per la sifilide(treponema pallidum)=penicillina G,doxiciclina(tetraciclina).

FARMACI ANTINEOPLASTICI

Chemioterapici alchilanti

platino(alchilanteantineoplastico)

carboplatino

inibitori topoisomerasi

antibiotici nel trapianto:antracicline

TOSSICITA’ DA DOXORUBICINA=La doxorubicina (conosciuta anche con il nome di adriamicina) è un antibiotico antineoplastico della famiglia delle antracicline, dotato di un ampio spettro antitumorale.Il farmaco si lega al DNA cellulare inibendo la sintesi degli acidi nucleici e la mitosi e provocando aberrazioni cromosomiche.

tossicita’ da antracicline=Le antracicline sono risultate agenti cancerogeni, mutageni, teratogeni e genotossici nei ratti e nell'uomo ,pur essendo utilizzate nella chemioterapia. Alle antracicline è associata anche la generazione di cardiomiopatie acute e croniche. La Commissione Oncologica Nazionale ha emanato delle linee guida, riprese dalla Conferenza permanente Statoregioni, per gli operatori di settore a contatto con farmaci chemioterapici.

tossicità da antracicline(cardiotosiche)

antimetaboliti

gemcitabina

antimicrotubulari

meccanismo azione alcaloidi della vinca(antimitotici)

ANTICORPI MONOCLONALI CITOTOSSICI(farmaci biologici).

Cetuximab(anticorpi monoclonali citotossici)

natalizumab(anticorpo monoclonale umanizzato per la sclerosi multipla)

imatinib

cos’è l imatinib(rossi)=molecola con attivita ATP mimetica,che impediscono l’azione di tirosin kinasi(inibendone l’autofosforilazione) = contro Bcl/Abl cromosoma Ph (LMC).

ho sentito pure qsina sugli antineoplastici(tipo come determinano emesi....la risp dovrebbe essere che determinano apoptosi delle cellule enterocromaffini della mucosa gastrica,liberazione di serotonina che stimola i 5HT3 sia a livello della mucosa che poi alla CTZ...)

perchè con l'utilizzo dei chemioterapici antineoplastici abbiamo un aumento del tono serotoninergico (il cisplatino aumenta rilascio serotonina che si lega ai suoi recettori 5HT3…ci è arrivato chiedendomi l'ondansetron e il granisetron:antagonisti ser dei rec 5HT3,antiemetici),

bleomicina= La bleomicina è un piccolo peptide che legandosi al DNA, ne apre i filamenti e produce radicali liberi, i quali ossidano lo stesso e provocano abberazioni cromosomiche. Viene utilizzato come terapia contro carcinoma testicolare, linfoma di Hodgkin e carcinoma a cellule squamose della testa e del collo. Inoltre viene considerato anche in dermatologia contro le verruche.

Il gene MDR1 codifica per una glicoproteinaP (PgP), che svolge un ruolo importante nello sviluppo della resistenza a molti chemioterapici antitumorali precludendone l’accumulo a livello delle cellule neoplastiche in caso di superespressione. Più in generale, la PgP è responsabile dell’escrezione biliare e renale di molti farmaci e ne può modificare l’assorbimento intestinale o il passaggio a livello del SNC. Queste strutture proteiche sembrano essere una sorta di cancello intelligente attraverso il quale le cellule del nostro organismo possono regolare l’entrata o l’uscita dal citoplasma di particolari sostanze. Queste possono essere non solo fattori indispensabili per la vita della cellula che per diversi motivi non attraverserebbero la membrana cellulare (macromolecole o sostanze idrofobiche), ma anche gli stessi prodotti del metabolismo della cellula che se non eliminati al più presto potrebbero compromettere la vitalità stessa del cellula e la funzionalità dell’organo corrispondente.

isotretionina= uno stereoisomero dell’acido alltrans retinoico (tretinoina), è un farmaco utilizzato principalmente per il trattamento dell'acne cistica, per via topica nelle forme lievimoderate, per via orale nelle forme più gravi. La molecola è un retinoide, cioè un derivato della vitamina A, che si trova già naturalmente in piccole quantità nel corpo. La molecola può anche essere utilizzata come chemioterapico per i tumori pancreatici ed il neuroblastoma cerebrale. Trova anche indicazione nel trattamento dell'ittiosi Arlecchino, una rara malattia della pelle solitamente letale, e dell'ittiosi lamellare.

gli anticorpi monoclonali, voleva sapere la differenza tra umani e umanizzati e in ke percentuale di quelli umanizzati si mantiene la parte=

IBRIDOLMI= anticorpi murini prodotti con la tecnologia degl ibridomi(fusione tra linfociti B murini e cellule mielomatose di topo) e hanno elevato rischio di iimmunogenicità.Hanno il nome che termina in –omab (es. muromomab)

CHIMERICI= tecniche di ingegneria genetica : porzione costante di Ab umano + porzione variabile di Ab murino(circa il 20%).Hanno nome terminante in –imab (es. infliximab,anti TNFalfa, o basiliximab contro CD 20)

UMANIZZATI= anticorpo monoclonale umano (porzione costante e maggior parte della porzione variabile)+ una  sola porzione  della parte variabile di origine murina,che riconosce l'antigene (FAB) murino(5%).

UMANI=Ab umano ,prodotti grazie all'utilizzo di topi transgenici o ibridomi umani.Hanno il nome terminte in

–umab(es adalimumab antiTNF alfa ,bevacizumab anti VEGF , daclizumab contro CD20

FARMACI DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Immunostimolanti

BCG

timostimolanti.

quali immunostimolanti nel bambino(timosina e timopentina)

citokine:come possono essere utilizzate?(come immunostimolanti)

immunosoppressori

Azatioprina e suoi effetti in una "patologia neurologica" (miastenia gravis)

metotrexato e azatioprina

calcineurina e tacrolimus

sirolimus (RAPA)= Il sirolimus è un farmaco immunosoppressore usato per prevenire il rigetto nei trapianti d'organo.

Il Sirolimus è un antibiotico macrolide scoperto come prodotto di un batterio (Streptomyces hygroscopicus) in un campione di terreno proveniente da Rapa Nui (isola di Pasqua), e per questo motivo è anche chiamato Rapamicina. La rapamicina nei mammiferi ha come bersaglio una serina treonina chinasi (mTOR, mammalian Target Of Rapamycin) che regola la crescita, la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle cellule.

Diversi nuovi farmaci antitumorali sono mirati ad inibire questo enzima.

Acido Micofenolico=micofenolato mofetile [immunosoppressore](2013)= L'acido micofenolico (DCI) o micofenolato è un farmaco immunosoppressore usato per prevenire il rigetto nel trapianto d'organo. Fu inizialmente commercializzato come profarmaco in forma orale, il micofenolato mofetil (MMF), per migliorarne la biodisponibilità. Più recentemente, il sale di sodio di micofenolato è stato anche introdotto per uso terapeutico.

etanercept

Interferone

anticorpi citotossici,

inibitori topo isomerasi

Rituximab(ANTI CD20)agisce sui linfociti B, distruggendo sia le cellule normali che quelle maligne; per tale ragione è utilizzato per il trattamento di malattie caratterizzate per avere un elevato numero di cellule B, cellule B iperattive o cellule B disfunzionali.La maggior parte dei pazienti è trattata con rituximab perché soffre di patologie neoplastiche come la leucemia ed il linfoma.

TNFa(e farmaci )

FARMACI DEL METABOLISMO

Obesita’=

leptina=ormone anoressizzante prodotto dal tess adiposo;agisce sull ipotalamo : nuclei DMH e VMH,arcuato

sibutramina=anoressizzante centrale,blocca reuptake di Ser e Nor.

orlistat=inibisce la lipasi pancreatica e intestinale,diminuz di assorb di grassi nella dieta.

LA FENFLURAMINA=è un derivato amfetaminico. Dal punto di vista del profilo farmacologico è un agonista                                                                                                                                                             serotoninergico e agisce inibendo la ricaptazione della serotonina a livello dei terminali sinaptici.È un        anoressizzante che agisce promuovendo il senso di sazietà. Con il termine fenfluramina si intende il racemo,

cioè l'insieme dei due stereoisomeri.L'isomero destrogiro è la dexfenfluramina, che ha una più specifica affinità verso i centri della sazietà rispetto al racemo. Usato per anni per la cura dell'obesità, è stato poi sospeso dal commercio a causa di una sospetta correlazione con casi di ipertensione polmonare e danni alle valvole                                                                                                                                                         cardiache.

DIABETE

Insulina

Insulina Glargine

farmaci biotecnologi e da qui tutti i vari tipi di insulina= Negli ultimi anni, il numero di farmaci di origine biotecnologica è aumentato in modo esponenziale, ormai esistono farmaci biotech contro diversi tipi di cancro, diabete mellito, malattie infettive (virus AIDS / HIV), così come le malattie cardiovascolari, neurologiche, respiratorie e autoimmuni. L'insulina è considerata il primo farmaco biotecnologico prodotto PER VIA RICOMBIANTE, in un batterio chiamato E.coli nel 1982. Attualmente l'insulina viene prodotta in diverse forme e concentrazioni da differenti aziende farmaceutiche.

INSULINA :emivita,dove la somministri in condizioni normali e in coma iperglicemico(40400 Unità di insulina endovena!),come fai a valutare se l'insulina endogena è sufficiente e puoi somministrare sulfuniluree? peptide C :è un peptide di connessione tra peptide A e B della proinsulina.)

perché viene somm per via sottocutanea?= è un ormone formato da 2 catene amminoacidiche, che sono semplicemente legate da 2 ponti disolfuro facilmente idrolizzabili, quindi nell'ambiente acido dello stomaco si idrolizzerebbero con estrema facilità anche se non ci fossero enzimi.I ponti disolfuro possono decondensarsi a causa del calore. Per ottenere l'effetto desiderato con la dose prescritta e, quindi, per garantire il miglior assorbimento possibile, l'insulina deve essere iniettata nel tessuto adiposo sottocutaneo, evitando con cura che penetri nel derma, nel muscolo o addirittura nel peritoneo. Vari studi hanno dimostrato una differenza nell'assorbimento e nella durata di varie insuline quando vengono iniettate nel grasso sottocutaneo e nel muscolo. Una iniezione di insulina intramuscolare ha un assorbimento molto più rapido e può portare ad inaspettate ipoglicemie, che specialmente nel bambino molto piccolo possono comportare rischi importanti

come convulsioni e deficit cognitivo. L'assorbimento di insulina ad azione rapida o intermedia è aumentata almeno del 50% se iniettata per via intramuscolare invece che sottocutanea nella coscia, mentre nell'area addominale questa differenza è meno significativa. Questo è da attribuire ad un maggior flusso sanguigno nel                                                                                                                                                                        grasso sottocutaneo dell'addome rispetto al grasso delle cosce. Altri fattori come l'esercizio o la temperatura corporea o ambientale hanno un'influenza maggiore sull'assorbimento se l'insulina è stata depositata nel tessuto muscolare invece che nel sottocute, a causa del maggior flusso di sangue e della maggiore dispersione meccanica dovuta alla contrazione dei muscoli. L'iniezione di insulina nel derma è più dolorosa, il farmaco può fuoriuscire dal sito di iniezione e aumenta la probabilità di una reazione immunitaria all'insulina dovuta alla stimolazione dei linfociti.

ipoglicemizzanti orali

• Farmaci secretagoghi(sulfaniluree e glinidi) e insulinosensibilizzanti(biguanidi e glitazoni) nel diabete di tipo2.

sulfuniluree (quando le usi,effetti su SUR 1 e 2)= SUR. (sulphonylurea receptor), distinto in pancreatico. (SUR1), cardiaco (SUR2A) e vascolare (SUR2B)

• La differenza tra le sulfaniluree di prima e seconda generazione? le prima hanno emivita piu lunga, la seconde emivita piu corte. La dinamica è sempre la stessa!

glinidi

glitazoni (glipizide e repaglinide)

• attivatori del PPARgamma(glitazoni)e del PPARalfa(fibrati)

metformina

Exenatide

• dipeptidilpeptidasi (capuano)

farmaci metabolismo lipidico=

farmaci malattie dismetaboliche(matera)

ezetimibe

• qualcuno mi dice quali sono gli effetti delle statine (gli effetti sono molteplici e sono detti ‘’pleiotropici delle statine’’)? oltre a quelli sull'assetto lipidico > riducono l'infiammazione, legadosi ad all'integrina I ed impedendo così l'attivazione leucocitaria. inoltre attivano la nitrossido sintasi endoteliale aumentando le concentrazioni di NO, il che si oppone all'effetto negativo dell LDL ossidate che rendono l'endotelio disfunzionale ed incapace di produrre NO e rispondere a variazioni nelle concentrazioni di NO; quindi hanno anche un effetto vasodilatante e protettivo sull'endotelio!...Bloccano le proteine G rho e rac, determinando blocco di proliferazione di cell muscolari lisce vascolari,stabilizzazione placca aterosclerotica,riduzione infiammazione, aumento di i NOS III e aument di produzione di NO.

STATINE edit:a proposito delle statine,per quanto riguarda il meccanismo d'azione cercate sugli appunti il ruolo del mevalonato che sul libro non c'è=Si tratta di piccole molecole in grado di bloccare la 3idrossi3metilglutaril coenzima A reduttasi (HMGCoA), un enzimachiave nella biosintesi del mevalonato, a sua volta un precursore del colesterolo; in questo modo si blocca a monte una serie di reazioni chimiche che, a partire dalla molecola HMGCoA, portano alla formazione del colesterolo (ma anche, come vedremo in seguito, di altre importanti molecole).

• meccanismo di azione delle statine e reazioni avverse(controlliamo la cpk per eventuale rabdomiolisi e rilasico di mioglobina che può intasare il rene;creatinfosfochinasi (Cpk) è un’enzima che interviene nel meccanismo energetico associato alla creatina, è presente nei muscoli (tipo MM), nel cuore (tipo MB) e nel cervello (tipo BB).)

Farmaci con tossicità muscolare(2013)

I farmaci che danno RABDOMIOLISI (propofol, statine, fibrati, amfetamina)

• fibrati

Antigottosi

• antigottosi: allopurinolo, colchicina, probenecid e FANS (indometacina e sulindac)
• farmaci della gotta (colchicina e probenecid)> interazioni e razionale terapeutico
• reazioni avverse specifiche da ciclosporina(immunosoppressivo) e in quale fase della gotta la si utilizza (gotta acuta;reaz avverse:tossicita’ renale, fibrosi interstiziale,neurotossicita’,convulsioni,ipertensione,iperkaliemia,iperlipidemia,irsutismo,iperplasia gengivale,GI,iperglicemia,diabete)

Indometacina (sempre nella gotta)

probenecid=Acido pdipropilsulfamilbenzoico, composto dotato della proprietà di modificare la permeabilità dei tubuli renali nei confronti di sostanze estranee all’organismo (delle quali rallenta l’escrezione) e dell’acido urico (di cui ostacola il riassorbimento). Queste proprietà farmacologiche hanno suggerito di utilizzare il p. per favorire l’eliminazione urinaria di acido urico.

diuretici uricosurici(2013)=probenecid,sulfinpirazone,benzbromarone.

diuretici che inibiscono il rilascio di sc. Urico nelle urine=tiazidici e dell’ansa.

FARMACI ENDOCRINI

ormoni tiroidei

Gli effetti collaterali dello iodio(by rossi 2013)=comprendono disturbi digestivi , sotto forma di mal di stomaco e diarrea . Se si sviluppa un rash, dolore articolare , febbre , gonfiore viso , gonfiore alla gola , problemi di respirazione , il gusto di metallo in bocca , sintomi di un raffreddore , una tiroide ingrandita o mal di denti e gengive , occorre avvisare il medico. Possono essere gestiti e mitigati regolando la dose di iodio adeguatamente a meno che non sia dovuta ad una allergia iodio reale , il che è raro .

utero:

TOS=terapia ormonale sostitutiva.

uterotonici(ossitocina, ergotinici)

ecbolici( Sostanza capace di promuovere o rinforzare la contrattilità uterina. Si usano come ecbolici alcuni derivati della segale cornutametilergometrina, l’ormone oxitocicoossitocina, prodotti sintetici ad azione oxitocica. Tali farmaci si usano per la induzione farmacologica del travaglio di parto, o, subito dopo il parto, per arrestare l’emorragia che avviene dopo il secondamento, cioè l’espulsione della placenta, mantenendo l’utero fortemente contratto.Le sostanze ecboliche, specialmente la segale cornuta, spesso sono usate per provocare aborti clandestini ma, essendo assai tossiche, se usate a dosi elevate, rappresentano un notevole pericolo anche per la madre.

prostaglandine dell utero

farmaci che favoriscono il parto

Ruolo Pge e PGf2a nell utero(rossi 2013)

farmaci della motilita uterina

tocolitici (anticontrazioni uterine)

FARMACI DEL TRATTO GENITO URINARIO

• FARMACI ORGANI DI SENSO

occhio

farmaci e i betabloccanti nel glaucoma(timololo,carteololo)

• farmaci del glaucoma (diff tra glaucoma ad angolo aperto e chiuso e differente razionale terapeutico , tutti i farmaci che si usano, azione e perchè)= L’angolo "APERTO" è quello camerulare(si usano sopratt beta bloccanti), che è posto alla congiunzione tra iride e cornea. In questa posizione si trova il trabecolato (è un tessuto spugnoso, ed è a livello di questo la patologia) che consente il drenaggio dell’umore acqueo all’esterno dell’occhio.NEL CHIUSO:parasimpaticomimetici,pero’ anche gli alfa adrenolitici e beta blocc.

Glaucoma ad angolo chiuso significa che l'iride tende a fare un angolo molto acuto con la cornea

pilocarpina x glaucoma(parasimpaticomimetico nel galucoma,insieme a carbacolo e betanecolo)

il glaucoma da blocco trabecolare=un angolo iridocorneale stretto è dovuto a condizione anatomica predisponente;si stringe l’angolo e si blocca il deflusso attraverso il trabeclato

angolo aperto= dovuto a un lento processo con riduzione del deflusso .

15)TOSSICOLOGIA

tossicologia in generale=

cos'è un antidoto=l’antidoto è qualcosa che blocca chimicamente o fisicamente un tossico.

antidoti interni ed esterni

antidoti (nello specifico da organo fosforici)=PRADILOSSIMA(antidoto) e ATROPINA(antagonista)

Che vuol dire la sigla BAL?= british antilewisite(antiarsenico)= (dimercaprolo= si usa per Avvelenamenti da arsenico, mercurio, piombo, bismuto e oro )

Naloxone e Naltrexone= Il naloxone (Narcan) è un farmaco di sintesi. È stato il primo antagonista oppioide

Cardiotossicità e antracicline e tutti gli altri farmaci che danno cardiotossicità=catecolamine e beta agonisti,digitale,chinidina e altri antiaritmici,beta bloccanti,macrolidi,ANTRACICLINE.

Oculotossici=glucocorticoidi(glaucoma e cataratta),estrogeni(cataratta),antimalarici :clorochina e chinina(depositi corneali),amiodarone,Sali di oro,etambutolo(neurite attiva retro bulbare).

Danno misto=amitriptilina,azatioprina,captopril,fenitoina,verapamil.

farmaci che danno mielosoppressione=chemioterapia

adr a carico del polmone

farmaci che ti danno tossicità polmonare sono l'amiodarone (fibrosi interstiziale) e gli ergot derivati del parkinson che ti danno fibrosi polmonare. anche la fenfluramina ti fa venire ipert polmonare

Trattamento da iperK=cloruro di ca,bicarbonato di NA,insulina+glucosio,diuresi cn furosemide

Sovradosaggi potenzialm cardiotossici:bdz,beta blocc(x reversione si usa glucagone), ,ca antagonista,terapia x revertire la tossicita:adrenalina e glucagone

ossigenoterapia iperbarica(ricordatevi l'embolia gassosa nella malattia dei palombari...io nn lo sapevo ma tranquillo)

Utilizzi dell'ossigenoterapia iperbarica. Oltre alla malattia da decompressione, si possono citare alcune dermopatie (ustioni estese, necrolisi epidermica tossica) e l'osteomielite, importante nei diabetici. (rossi 2013)

1. ossigenoterapia iperbarica= L'ossigenoterapia iperbarica (OTI) è l'utilizzo terapeutico di ossigeno, puro al 100%, a pressione superiore a quella atmosferica. La terapia avviene in particolari costruzioni apposite per tale somministrazione chiamate camere iperbariche=anossia anossica,anossia da deficit di trasporto,anossia istotossica e anemia emolitica,intossicazioni da CO,barbiturici,funghi ,idrocarburi,esteri organo fosforici,cianuri.Risulta inoltre efficace in intossicazioni da:idrogeno solforato,tetracloruro di carbonio,ulcere diabetiche,malattia da decompressione e embolia gassosa…

stimolanti respiratori e terapia iperbarica per intossicazione da camere iperbariche. Effetti organici ed usi terapeutici=

aumento della PaO2: aumenta la frazione di O2 disciolta nel plasma (legge di Henry) e di conseguenza ne permette la diffusione ai tessuti in modo più rapido anche in presenza di disturbi della capacità emoglobinica;… aumento della tensione tissutale di O2: misurabile tramite ossimetria transcutanea di O2, è dovuta sia alla dissoluzione fisica nel sangue e nei tessuti, sia ad un aumento della deformabilità eritrocitaria (con passaggio delle emazie anche in distretti vascolari semiostruiti);…

azione antiedemigena: sfruttata per la riduzione dell'edema vasogenico (aumento della trasudazione capillare);

…

vasocostrizione: sfruttata nella cura dell'edema cerebrale e per rimuovere la stasi ematica dovuta a vasodilatazione, infiammazione, edema, congestione;…

incremento della capacità citocida leucocitaria: sfruttato per dominare le infezioni da germi piogeni, in associazione a farmaci antimicrobici, è dovuto ad accelerazione delle reazioni chimiche che portano alla formazione di superossido, perossido di idrogeno, radicale idrossile e ossigeno singoletto (i ROS che hanno azione citocida);…

neovascolarizzazione, miglioramento della funzione degli osteociti, incremento della produzione e deposizione                                                                                                                                                           di collagene: nella cura di osteoporosi, osteomieliti ed osteonecrosi, nei ritardi di formazione del callo osseo;…

capacità batteriostatica e battericida (anaerobi, piogeni ecc...): oltre ai meccanismi leucocitari, viene esercitata azione antibatterica direttamente dai radicali liberi sui batteri anaerobi (che non possiedono scavenger di protezione come SOD, catalasi e perossidasi); tensioni di O2 superiori a 1520 mmHg uccidono il Clostridium                                                                                                                                                         perfringens, mentre a 600 mmHg si impedisce la produzione di tossina clostridica;…

ripristino della funzione citocromoossidasi A3 se compromessa in caso di alterazione della respirazione cellulare: sfruttata in caso di intossicazioni da CO, cianuri e tossici metaemoglobinizzanti;…

normalizzazione dei fenomeni immunitari: sfruttata nella terapia antinfiammatoria ed immunosoppressiva;..

aumento della velocità di conduzione nervosa: nelle malattie demielinizzanti;…

azione antispastica ed antalgica: lo spasmo induce ipossia e dolore, l'ipossia sostiene lo spasmo; l'ossigeno interrompe questo circolo vizioso.

16)TOSSICODIPENDENZA E SOSTANZE D'ABUSO

1. meccanismi d'azione di tutte le sostanze d'abuso

PSICOSTIMOLANTI(cocaina,amfetamina,nicotina)=

tossicità della cocaina. a cosa assomiglia (==> lidocaina= La lidocaina (DCI) è un farmaco usato comunemente

come anestetico locale e anche come agente antiaritmico.È usata a livello topico per alleviare prurito o bruciore della pelle, mentre viene iniettata direttamente in interventi di chirurgia minore, in particolare di odontoiatria. La lidocaina è spesso aggiunta alla cocaina come adulterante,per diminuirne gli effetti.)

amfetamine=ricordate di dire che sn empatogene ed entattoggene(euforia) xchè capiscono che avete seguito.

mdma= La MDMA (3,4metilendiossimetamfetamina), più comunemente nota come Ecstasy (talvolta chiamata anche MD, XTC, E, Adam) è una feniletilamina, e più specificamente una metanfetamina dagli spiccati effetti eccitanti ed entattogeni, anche se non propriamente psichedelici. Essa differisce dalla MDA soltanto per la presenza del metile sul gruppo amminico (che è la differenza tra anfetamina e metanfetamina in generale).

differenza MDMAextacy(amfetamina) e cocaina…..=cocaina= Agisce inibendo il reuptake di DA e NA;si lega al versante presinaptico(ai trasportatori di uptake di DA e li inibisce) del neurone dopaminergico e determina aumento di DA nel versante intersinaptico……amfetamina= Le anfetamine usano il trasportatore delle dopamina, non lo bloccano a differenza della cocaina, e penetrano nella cellula efficacemente

maione 2013= diff tra amfetamina (inibisce reuptake di Ser,DA e NA) e metildiosimetamfetamina MDMA(inibisce solo Ser).

NEURODEPRIMENTI=

maione 2013=amfetamina e le reazioni avverse che da, tra cui sindrome serotoninergica.

oppiacei=disassuefazione da eroina=naloxone,naltrexone(antagonisti MOP),metadone(agonista pieno dei rec MOP),clonidina(alfa 2 agonista libera peptidi oppioidi edogeni),valproato(aumento gabaergico)

alcaloidi naturali dell'oppio=Nell'oppio sono stati identificati almeno 20 alcaloidi naturali di cui i principali sono:

Morfina: 421% dell’oppio ha azione analgesica e tossicomanigena (potenziale elevato)…….

Codeina: 125% dell’oppio ha azione analgesica e tossicomanigena (potenziale medio). Viene spesso utilizzata in molte preparazioni farmaceutiche come antitussivo……….

Tebaina: 0,22% dell’oppio non ha analgesica né tossicomanigena………

Papaverina: 0,52,5% dell’oppio, viene utilizzata come miorilassante della muscolatura liscia.

Nei casi di dolore neoplastico molto intenso, come daresti la morfina? . (rossi 2013)Per via intratecale.

Il THAM è il triidrossiaminometano, utilizzato in soluzione per correggere l'acidosi respiratoria.( l'ha detto Maione a lezione per quanto riguarda la terapia dell'overdose da eroina, invece sul libro viene menzionata nel capitolo dei farmaci dello shock). La soluzione di THAM (triidrossiaminometano) è una soluzione cristalloide utilizzata per correggere l'acidosi contestualmente alla diminuz. della volemia, si utilizza nello shock ipovolemico e nello shock cardiogeno dove il deficit di pompa provoca diminuzione dell'apporto di O2 ai tessuti, quindi acidosi.

Alcool

Terapia alcolismo=DISULFIRAM(inibisce aldeide deidrogenasi,accumulo acetaldeide in circolo,effetti spiacevoli di nausea e vomito),naltrexone(diminuisce la gratificazione),ondansetron(inibisce rec 5HT3)

sindrome d'astinenza alcolica e intossic alcolica

Il GHB (acido gamma idrossibutirrico)=, che si usava per la disintossicazione negli alcolisti cronici e che si può usare come ipnoinduttore e per alcune forme di depressione.

GHB ( non come sostanza d'abuso, ma come terapia dell'alcolismo cronico)

sostanze volatili che sono psicoattive

POPPER(nitriti alchilici)

allucinogeni (i canabinoidi possono essere considerati tali?)

Farmaci ad effetto psicodislettico . (rossi 2013) : allude agli allucinogeni!

ketamina(maione)è un allucinogeno e anestetico dissociativo.

recettori ketamina(by rossi 2013)= NMDA,nicotinici,oppioidi.

fenciclidina

LSD

mescalina e altri allucinogeni,e come agiscono

allucinogeni (carrellata di tutti i nomi e il solito de novellis voleva sapere pure da dove proveniva ogni singola molecola)=La DMT(dimetiltriptamina= è presente in alcune varietà di mimosa, acacia, virola, desmodium, graminacee della specie phalaris, anadenanthera e molte altre piante),mescalina(è un alcaloide contenuto principalmente nel peyote appartenente alla famiglia delle cactacee, originaria del deserto del Messico e usata per scopi stupefacenti in riti sciamanici dai nativi americani.),psylocina(triptamina allucinogena psichedelica estraibile da alcuni funghi del genere Psilocybe e Strophari),psilocibina(è una triptamina allucinogena presente in alcuni funghi allucinogeni del genere Psilocybe e Stropharia.),savinorina A(In natura si trova esclusivamente nella Salvia divinorum).

allucinogeni nuovi

cannabis e derivati=derivati della cannabis(mariuana,hashish)

qual'è la concentrazione del delta9THC? concentrazione tra mariujana(15%) e hascish(520%)

xkè il crack è + tossico della via endonasale: La forma fumata molto più rapidamente raggiunge il SNC, perchè il livello plasmatici è molto più immediato…è molto più rapido negli effetti euforizzanti, (l’effetto si ha dopo pochi minuti    meno di un minuto)

THC e il trpv1 le mille meraviglie della cannabis e compagnia bella=In particolare il CBD interagisce come un'AGONISTA verso i recettori dei cannabinoidi GPR55, verso i recettori vanilloidi TRPV1 e TRPV2 e verso i recettori per la serotonina 5HT1A(Gi nuclei vasomotori:ansia,auto recettori.agonista.buspirone,ansiolitico). Il cannabidiolo è inoltre UN'ANTAGONISTA, NON SPECIFICO, dei recettori cannabinoidi CB1 e CB2, dei recettori per gli oppioidi MOR e DOR e di altri neurotrasmettitori.

Anandamide e recettori CB1 e CB2=L'anandamide è principalmente prodotta a partire dal fosfolipide N arachidonilfosfatidiletanolammina (NarPE), per mezzo di una via metabolica in cui entrano in gioco gli enzimi Naciltransferasi e fosfodiesterasi NAPEPLD (NArachidonilfosfatidiletanolamina fosfolipasi di tipo D).

L’inattivazione invece è promossa da un'idrolisi catalizzata dall'enzima FAAH (Acido Grasso Ammide Idrolasi) con conseguente formazione di acido arachidonico ed etanolammina. La sua localizzazione nel SNC è a livello della membrana postsinaptica e se liberata lega i recettori presinaptici CB1 agendo quindi in maniera retrograda. La sua presenza è stata inoltre osservata nel plasma suggerendo anche un suo ruolo di tipo ormonale.

17)DOPING

Il clenbuterolo è= un beta2antagonista adrenergico che possiede proprietà ergogeniche che derivano dagli effetti stimolanti

steroidi

cos è nandrolone=steroide anabolizzante

cenni sull'eritropoietina e darbepoetina

cos è il CERA=epo d III generazione:iniezione e stai bn x 15 giorni,attivatore continuo rec eritropoietina

anabolizzanti come doping /Epo come farmaco e come doping + autoemotrasfusione come metodo similepo di doping

il CERA è l'attivatore continuo del recettore dell'eritropoietina, è di 3° generazione perchè è stato introdotto nel doping negli anni 2008 e 2009( si vedano i casi dei ciclisti squalificati RICCO' e REBELLIN) dopo quella ricombinante (1° generazione) e la NESP detta anche Darbepoietina di 2° generazione, hanno tutti la stessa dinamica ma hanno emivita diversa.

beta bloccanti come dopanti(bradicardizzanti nel nuotatore).

Beta bloccanti nel doping (si usano nel tiro con l'arco per ridurre il tremore)

18)SVILUPPO E USO DEI FARMACI

brevetto sui farmaci

note AIFA

farmaci equivalenti

curva di farmaci bioequivalenti =sono uguali.variano di pochissimo (stesso AUC,Tmax,Cmax)

Farmaci bioequivalenti (con esempi)=Ventolin e broncovaleas x il salbutamolo…Coefferalgan e tachidol x paracetamolo + codeina…Aulin remove solving x nimesulide…Zimox e velamox x amoxicillina…Aciclin e zovirax x aciclovir…Lucen e esopral c esomeprazolo

diff e esempi farmaci SOP E OCT= farmaci SOP(senza obbligo prescrizione;possono essere venduti solo su consiglio del farmacista;non possono essere reclamizzati in pubblico) sono farmaci necessari in caso di urgenza  o da utilizzo cronico: adrenalina o il glucagone…Mentre gli OTC(da banco o di automedicazione;possono essere reclamizzati in pubblico) sono di automedicazione di disturbi lievi e passeggeri i cui principi attivi sono ben conosciuti in quanto efficacia o sicurezza: lassativi,antiacidi,antiemorroidari,antinfiammatori(aspirina

,ibuprofene),colliri,ecc

esempio farmaci metoo( pantoprazolo e esomeprazolo NON sono meetoo:perché l’esomeprazolo è piu’ vantaggioso ): sono comunque molecole differenti, è anche con questo tipo di cose che prima o poi si arriva a farmaci davvero vantaggiosi. Infatti il caso dell'omeprazolo/esomeprazolo sembra alla fine risultato utile, in quanto: L’esomeprazolo è per il 100% costituito dall’enantiomero levogiro dell’omeprazolo(Someprazolo); mentre l’omeprazolo è una soluzione al 50% di Someprazolo e al 50% di Romeprazolo. Nel caso dell’esomeprazolo, essendo l’Someprazolo metabolizzato più lentamente rispetto all’enantiomero destrogiro, la

sua selezione determinerebbe più alte concentrazioni plasmatiche e un prolungamento dell’inibizione cloridopeptica, ossia una maggiore probabilità di raggiungere l’obiettivo terapeutico (studi sn ancora in corso...)

1. me too: esempio loratadina(è un antistaminico) e desloratadina: da qui antistaminici

REC ORFANO=un rec per il quale non hanno ancora identificato un ligando naturale;ad es .HER2 del carcinoma mammario… era rec orfano anche il rec GPR17 :hanno scoperto che nella sclerosi multipla,gli oligodendrociti GRP17 si dispongono intorno alla lesione (nelle fasi iniziali del danno) e producono glia per rimediare al danno.

FARMACI METOO(by gabry): esempi: desloratidina rispetto a loratidina.Classico me too, non apporta alcun vantaggio ma ha costo superiore.

I metaboliti piu maneggevoli non vanno considerati me too.

Gli anti H2 derivati dalla cimetidina come ranitidina, nizatidina e famotidina non sono me too rispetto alla cimetidina che passa la BEE, ma lo sono tra loro.

I vari PPI, pur essendo simili, non sono considerati me too, perchè possono produrre delle risposte terapeuticamente differenti.

Farmaci Mee Too e 5 esempi 4 Classe Atc Farmaci innovativi ed esempi(maionede novellis 2013)

Farmaco INNOVATIVO cos'è ed esempi?Es farmaci antitumorali:imatinib(per alcune forme tumorali tra le quali la leucemia mieloide cronica (LMC ) e il tumore stromale gastrointestinale (GIST).)… Sorafenib(nel carcinoma renale avanzato)…. Sunitinib (carcinoma renale)…exenatide(incretino mimetici),ivabradina(antiangina),aliskiren(inibitore renina) (BY ROSSI)

farmaci innovativi, grado innovazione by maione(il grado di innovazione sta sul sito dell'aifa, è una specie di algoritmo veditelo BY LIZZIE)

Sono innovativi(by gabry) : i nuovi trattamenti per patologie finora non trattate…I nuovi trattamenti che apportano un significativo aumento dell'attesa di vita, una significativa diminuzione della disabilità,una significativa diminuzione degli eventi avversi ed esiti,un significativo miglioramento della modalità di assunzione.

I farmaci innovativi apportano un valore aggiuntivo in termini di benificio clinico complessivo,aumentano la qualità della vita e hanno un buon rapporto costobeneficio.

Le problematiche sono:

Alti costi e nuove indicazioni per i farmaci in commercio Patologie in aumento, nuove diagnosi

Protocolli in continua evoluzione

Il prezzo è deciso dalla contrattazione tra autorità regolatorie ed industria farmaceutica.Il controllo indicazioni è autorizzato dall'AIFA.

NUOVI APPROCCI: Terapia personalizzata: dose adattata al metabolismo e alla risposta alla terapia, quindi anche per sesso, per età e per caratteristiche genetiche.

Trattamenti riparativi: terapia genica,per vettori, per cellule staminali.

FARMACO GENETICA: correggere un difetto genetico: ex vivo tramite trapianto di cellule geneticamente modificate, in vivo tramite somministrazione diretta del gene terapeutico in vivo alle cellule.

I biofarmaci di prima generazione sono copie di proteine o Abs endogeni prodotti con la tecnologia del DNA ricombinante.Quelli di seconda generazione sono le sostanze ingegnerizzate.

algoritmo Motola=Nel percorso italiano riguardante la definizione di farmaco innovativo, una tappa fondamentale è costituita dall’algoritmo sviluppato nel 2005 dai farmacologi bolognesi (Motola et al. 2005) e poi ufficialmente adottato

dalla nostra agenzia nazionale sul farmaco (AIFA 2007). Le componenti dell’innovazione identificate secondo tale approccio sono tre: l’innovazione TECNOLOGICA (legata ad esempio alla tecnologia di rilascio del principio attivo), l’innovazione nel meccanismo D’AZIONE FARMACOLOGICO (legata alla scoperta di nuove classi terapeutiche contraddistinte da un nuovo meccanismo d’azione) e l’innovazione TERAPEUTICA (legata principalmente alla dimostrazione di un documentato beneficio incrementale rispetto alle terapie precedentemente disponibili).

1. SPERIMENTAZIONE CLINICA e preclinica

quali animali si usano x le prove d tossicita acuta?= ratto,topo.cane,scimmia,coniglio.?????? Rossi:topo albino e ratto norvegese.

farmaci mutagenesi:vd capitolo della tossicita’

tossicità acuta, subacuta e cronica (come si stabilisce la dose da dare per valutare la tossicità?)

sperimentazione  clinica di fase 1

sperimentazione  clinica di fase 2

Sperimentazione clinica (spt fase 3)

comitati etici

comitati etici (quando possono intervenire e su cosa? su cosa non possono intervenire?)

Studi di bioequivalenza (sono preclinici o clinici? In quale fase si fanno?)=sn studi In doppio cieco sulle persone nn sugli animali

Differenza tra ricetta ripetibile e nn ripetibile: la ricetta è ripetibile se, una volta terminato il farmaco nella dose prescritta dal medico, il pz può tornare in farmacia con la stessa ricetta (è utile nelle malattie croniche) anche se entro un limite di tempo e entro un certo limite di confezioni di uno stesso farmaco. La ricetta non è ripetibile per quei farmaci che possano avere potenziale tossico o d'abuso e quindi il pz deve tornare dal medico per una nuova prescrizione ogni volta.

ricetta ripetibile

rossi=il codice per prescrivere la morfina= ricetta speciale o ricetta normale con codice TDL(terapia del dolore) nello spazio riservato all’esenzione.

Ricettazione : come scrivi la ricetta della morfina?= prescrivere un farmaco stupefacente classificato in sez. A dell'Allegato IIIbis (es. morfina iniettabile)

Allegato 3 bis della ricette...sta sulle slides...ed è una domanda costante di Maione..

ricetta per stupefacenti (l'ha fatta scrivere ad una ragazza!)

L’Allegato III bis al Testo unico degli stupefacenti è un apposito elenco di farmaci con forte attività analgesica che godono di particolari facilitazioni prescrittive. Esso comprende:Buprenorfina,Codeina,Diidrocodeina,Fentanyl,Idrocodone,Idromorfone,Metadone,Morfina,Ossicodo ne,Ossimorfone,Tapentadolo…Siccome il medico era restio a prescrivere ricette per eccesso di responsabilità, anche se per uso terapeutico (es. terapia del dolore), è stato redatto il decreto nº 12/2001 che ha scelto 10 principi attivi definiti nella legge 309/1990 (gli stessi contenuti nella tabella I e tabella II) e li ha classificati nell’allegato IIIbis.Infatti una stessa sostanza, ad esempio la morfina, può trovarsi sia nella Tabella I, sia nella Tabella II perché pur essendo un farmaco fondamentale per il trattamento del dolore di grado elevato è molto spesso oggetto di attenzione da parte dei tossicodipendenti.L'elenco può esser aggiornato e pubblicato sulla gazzetta ufficiale del Ministero della salute.

reazioni avverse (definizione di grave, inattesa e tutte le classificazioni con vari esempi)

reaz avverse di tipo 3

reazioni avverse di tipo F

IPP(a proposito di ADR di tipo F)=inibiscono assorbimento di farmaci acidi.Gli ACE inibitori possono non funzionare.

differenza tra reazione avversa ed evento avverso

studi caso controllo e di coorte

farmacovigilanza (segnalazione spontanea)> prima bisognava segnalare solo reaz avverse gravi, oggi tutte

differenza tra placebo e nocebo=Nocebo è un termine, contrario di placebo, utilizzato per etichettare le reazioni negative o indesiderate che un soggetto manifesta a seguito della somministrazione di un falsofarmaco completamente inerte, ma da esso percepito nocivo.

quando si usa il placebo?

"USO COMPASSIONEVOLE" di un farmaco =In Italia l'uso "compassionevole" è regolamentato dal Decreto Ministeriale 8 maggio 2003 "Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica."(G.U. n. 173, 28 luglio 2003, Serie Generale). Il DM 8 maggio 2003 prevede che farmaci sottoposti a sperimentazione nel territorio italiano o in un Paese estero, privi dell’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata dal Ministero della Salute (vedi all’art. 8 del D.lgs 178, 29 maggio 1991), possono essere richiesti direttamente all’impresa produttrice per un uso al di fuori della sperimentazione clinica e che la stessa impresa li debba fornire a titolo gratuito.

In questi casi si parla del cosiddetto “uso compassionevole”. Il valore etico di queste norme è manifesto: infatti, la ratio evidente è consentire a pazienti senza altre risorse terapeutiche, l’uso di farmaci non ancora completamente studiati (o comunque per loro indisponibili a titolo gratuito), quando le probabilità rischio/beneficio appaiano favorevoli. A garanzia dei pazienti, la legge ne esige il consenso informato e prevede che il medicinale debba essere in fase avanzata di sperimentazione.

In sintesi, i punti fondamentali del DM 8/5/2003:

il farmaco può essere richiesto all'impresa produttrice per uso al di fuori della sperimentazione clinica quando non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi, o di malattie rare o di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita;

l'autorizzazione può essere rilasciata soltanto qualora ricorrano le seguenti condizioni:

1. a) il medicinale sia già oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di fase terza o, in casi di particolari condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase seconda;

1. b) i dati disponibili sulle sperimentazioni di cui alla lettera a) siano sufficienti per formulare un favorevole giudizio sull'efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto;

la fornitura del medicinale può essere richiesta alla casa farmaceutica produttrice:

1. a) dal medico per uso nominale nel singolo paziente non trattato nell'ambito di studi clinici;
2. b) da più medici operanti in diversi centri o da gruppi collaborativi multicentrici;
3. c) dai medici o da gruppi collaborativi, per pazienti che hanno partecipato a una sperimentazione clinica che ha dimostrato un profilo di efficacia e tollerabilità tale da configurare la necessità,  per coloro che hanno partecipato al trial, a fruire con la massima tempestività dei suoi risultati;

A seguito della richiesta, l'impresa produttrice può fornire il farmaco sulla base di un protocollo in cui siano presenti ed adeguatamente documentate:

1. a) la motivazione clinica della richiesta;
2. b) i dati pertinenti relativi alla efficacia ed alla tollerabilità;
3. c) il grado di comparabilità dei pazienti inclusi nelle sperimentazioni di cui all'art. 2, comma 1, lettera a), e di coloro per cui è formulata la richiesta;
4. d) le modalità di informazione al paziente;
5. e) le modalità di raccolta dati, secondo la logica di uno studio osservazionale.

Il protocollo deve essere:

1. a) sottoposto da parte del medico alla approvazione da parte del comitato etico nel cui ambito di competenze origina la richiesta, il quale può operare anche mediante procedura di urgenza, accompagnato da una nota di assunzione di responsabilità del trattamento secondo protocollo da parte del medico richiedente;
2. b) notificato, contestualmente alla notifica di cui alla lettera a), al Ministero della salute Direzione generale valutazione medicinali e farmacovigilanza – Ufficio sperimentazione clinica, i cui uffici possono formulare un eventuale giudizio sospensivo della procedura o dell'uso.

Il               medicinale               è               fornito               gratuitamente               dall'impresa                   autorizzata. Per l'eventuale ingresso del farmaco presso gli uffici doganali preposti, dovrà essere presentata l'approvazione da parte del comitato etico competente e tale importazione dovrà essere effettuata secondo le modalità, ove applicabili, di cui al decreto ministeriale 11 febbraio 1997.

I dati relativi all'uso del farmaco, di cui al presente decreto, possono essere utilizzati come supporto, ma non sostitutivi, di quanto richiesto nelle procedura di autorizzazione all'immissione in commercio, ai sensi dell'art. 8 del decreto legislativo del 29 maggio 1991, n. 178.

Terapia genica (2013)= L’Europa è a un passo dall'approvare per la prima volta un farmaco destinato alla terapia genica, la tecnologia che consiste nell'introduzione di materiale genetico all'interno delle cellule per curare alcune malattie. Fino a oggi, la terapia genica ha conosciuto diversi successi nella sperimentazione, anche in vivo, ma non era mai entrata nella pratica clinica.Ora invece l'Ema, l'Agenzia europea per i medicinali, ha dato il via libera all'uso di Glybera per il trattamento di una malattia rara chiamata Lpld, ossia deficit della lipasi lipoproteica. Ora, come spiega Nature News, la casa farmaceutica danese UniQure, deve aspettare il verdetto della Commissione Europea. Se la decisione dell'Ema dovesse essere confermata, Glybera diventerebbe il primo farmaco per la terapia genica approvato nel mondo occidentale. Finora, l’unico paese ad averne approvato uno è la Cina, che nel 2004 mise in commercio Gendicine, un vettore virale per il trattamento di tumori della testa e del collo.

Farmaci biosimilari ( sono analoghi dei farmaci biologici a cui somigliano per efficacia, proprietà chimico fisiche e sicurezza)

FARMACI BIOSIMILARI(by rossi 2013)=

Un farmaco biosimilare è una versione “ALTERNATIVA” di un farmaco biologico già autorizzato per uso                                                                                                                                   clinico (detto "farmaco ORIGINATORE") al quale sia analogo per caratteristiche                          

1. FISICOCHIMICHE
2. EFFICACIA CLINICA 
3. SICUREZZA sulla base di studi di confronto rispetto ai quali hanno un costo inferiore.

La biosimilarità è stata introdotta dagli enti regolatori del farmaco per individuare specialità farmaceutiche con bassa probabilità di differenze clinicamente significative rispetto al farmaco originatore ma equivalenti ad esso: l’uguaglianza assoluta è impossibile da ottenere vista la complessità di struttura e di produzione dei farmaci biologici. Pertanto da un farmaco biosimilare bisogna attendersi che non sia inferiore all’originatore ma, allo                                                                                                                                                                       stesso tempo, che non sia ad esso superiore.

Una classificazione molto utile dal punto di vista operativo prevede la distinzione in farmaci biosimilari di anticorpi monoclonali e farmaci biosimilari nonmonoclonali.

Tra i farmaci biologici per i quali sono stati sviluppati prodotti biosimilari sono inclusi l’ormone della crescita, le eritropoietine, i fattori di crescita granulocitari, gli anticorpi monoclonali. Questi farmaci sono tra loro molto eterogenei in quanto appartengono a classi farmacologiche diverse.

I farmaci biosimilari autorizzati e già disponibili in commercio includono l’ormone della crescita, le eritropoietine (dal 2005), i fattori di crescita granulocitari (dal 2008).

E’ particolarmente importante distinguere tali farmaci che hanno un basso peso molecolare e una struttura chimica relativamente semplice da quelli a struttura molto più complessa ed elevato peso molecolare – come gli anticorpi monoclonali. Oltre alle significative differenze nel processo produttivo, gli anticorpi monoclonali hanno degli endpoint di valutazione dell’efficacia clinica molto più complessi che ne rendono delicato anche l’utilizzo clinico. Questi end point includono il tasso di risposte obiettive, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e la sicurezza a medio e lungo termine, tutti obiettivi di valutazione complessa e anche piuttosto distante nel tempo. In alcuni ambiti come il tumore della mammella o quello del colonretto, gli anticorpi monoclonali sono oggi incorporati nelle terapie standard e quindi ampiamente usati in tutto il mondo

L’approvazione di farmaci biosimilari=La scadenza brevettuale di molti farmaci biotecnologici (20 anni) ha                                                                                                                                                                    spinto l’industria farmaceutica a creare  farmaci biotecnologici biosimilari.

Lo sviluppo e la produzione di farmaci biotecnologici è molto più complesso rispetto a quello dei farmaci                                                                                                                                                                  generici.

I farmaci tradizionali sono molecole di piccole dimensioni che vengono ottenute mediante processi di sintesi                                                                                                                                                                chimica ripetibili in laboratori diversi. Quindi allo scadere del brevetto è semplice ottenere delle copie        equivalenti detti farmaci generici.

Per un farmaco biotecnologico il principio attivo è costituito da materiale biologico come cellule, virus,         batteri) attraverso tecniche di biologia molecolare.L’utilizzo di linee cellulari specifiche, complessità di processi di purificazione e standardizzazione richiedono siti di produzione di altessima complessità e qualità. Per questo                                                                                                                                                            la produzione di un farmaco biotecnologico biosimilare è un processo complesso che richiede strutture ultra  specializzate e regole di produzione altamente controllate.

L’aspetto centrale nello sviluppo e nell’uso dei farmaci biosimilari è quello del loro grado di sovrapponibilità al farmaco originatore. Un farmaco biosimilare, per essere considerato tale a tutti gli effetti, deve avere delle                                                                                                                                                                    caratteristiche farmacologiche sufficientemente simili all’originatore che non vi siano differenze significative                                                                                                                                                         nell’applicazione clinica del farmaco. Questo deve essere dimostrato non solo dal punto di vista del processo                                                                                                                                                               produttivo del farmaco ma anche in trial clinici appositamente disegnati per confrontare il farmaco biosimilare                                                                                                                                                          con il prodotto originatore.

L’Agenzia Medica Europea (EMA) ha stabilito delle regole per l’autorizzazione in commercio di farmaci biosimilari.

La prima fase del percorso di approvazione di un nuovo biosimilare implica che vengano condotti studi                                                                                                            preclinici per valutare le caratteristiche chimicofisiche del farmaco.                                             

Successivamente si passa alla fase clinica dell’approvazione che prevede studi di farmacocinetica e    farmacodinamica                                                                                                        

seguiti poi da studi di efficacia in cui in trial clinici con adeguato potere statistico si confronta l’efficacia del farmaco biosimilare con quella del farmaco originatore.

Le normative per l’approvazione di farmaci biosimilari permettono l’estrapolazione di dati clinici da un’indicazione all’altra se il meccanismo d’azione del farmaco è considerato lo stesso.

Tale procedura comporta che a seguito della dimostrazione dell’efficacia di un farmaco biosimilare in una specifica indicazione, lo stesso prodotto possa venire autorizzato anche in altre indicazioni, incluse anche diverse patologie, che ne condividono il meccanismo d’azione.

Il processo di estrapolazione è complesso e, soprattutto nel caso di patologie critiche come quelle oncologiche, pone delle problematiche sia di tipo clinico che etico.

L’estrapolazione delle indicazioni cliniche è ancora più critica nel caso dei farmaci biosimilari di anticorpi monoclonali perché’ diversi meccanismi d’azione concorrono al risultato terapeutico finale e le interazioni con l’organismo ospite sono molto difficili da stimare e prevedere.

L’immunogenicita’ – cioè la capacità da parte di un anticorpo monoclonale di stimolare la produzione di anticorpi neutralizzanti nell’organismo ospite– è un altro punto cruciale nell’utilizzo dei biosimilari di anticorpi monoclonali che non è stato adeguatamente valutato negli studi condotti finora.

Punti                                                                                                                                           controversi: Poiché i farmaci biosimilari non sono ideati per essere superiori ai rispettivi originatori, il maggior vantaggio                                                                                                                                                           legato al loro uso è la riduzione dei costi per questo motivo i biotecnologici biosimilari rappresentano oggi                                                                                                                                                                  

un’enorme opportunità per l’accesso di un numero più elevato di persone alle terapie più innovative e per la                                                                                                                                                                      sostenibilità economica dei sistemi sanitari.

Questo punto è molto controverso perché pone il medico che prescrive il farmaco dinanzi al dilemma se optare sempre e comunque per il prodotto originale – nell’interesse esclusivo della salute del paziente – o se sostituirlo in maniera completa o parziale con un biosimilare.

La questione può diventare ancora più complessa, anche sotto il profilo etico, se si considera che mediante il principio dell’estrapolazione dei dati clinici c’è il rischio che con il biosimilare possa non essere garantita la stessa efficacia in tutte le indicazioni terapeutiche e che anche i dati sulla sicurezza possano essere meno accurati e robusti rispetto all’originatore.

La questione è particolarmente controversa per quanto riguarda i farmaci biosimilari di anticorpi monoclonali. Infatti per questi farmaci molto complessi e ad elevata tecnologia produttiva non è ancora del tutto definito in maniera inequivocabile se gli endpoint clinici siano valutati in maniera adeguata e se quindi i farmaci biosimilari di anticorpi monoclonali offrano garanzie di sufficiente efficacia e sicurezza.

ESEMPI DI FARMACI BIOSIMILARI:

Biosimilari dell’ormone della crescita ricombinante (2006): Omnitrope, Valtropin, Genotropin, Humatrope

Biosimilari di Epoietina α (eritropoietina) (2007): Abseamed, Binocrit, Epoietina α Hexal

Biosimilari di Filgrastim (GFS): Ratiograstim, Biograstim, Tevagrastim, Filgrastim Ratiopharm

Biosimilari di infliximab (anti TNFα): Remsina ed Inflectra: per il trattamento delle malattie autoimmuni. Questi principi coprono una gamma di malattie autoimmuni quali AR,morbo di Crohn, colite ulcerosa, spondilite anchilosante, artrite psorisiaca, psoriasi.

CITOCROMO P450 CYP3A4

substrati=antidepressivi(imipramina,amitriptilina,sertralina,venlafaxina,nefazodone),benzodiazepine(alprazola m,triazolam,midazolam),antifungini(azoli:ketoconazolo,astemizolo),inibitori delle proteasi(ritanovir,indianavir,nelfinavir,saquinavir),altri:terfenadina,verapamil,testosterone,teofillina,carbamazepi na(antiepilettico),etosuccimide(antiepilettico)cisapride,desametasone,eritromicina,etiniestradiolo,gliburide,ciclos porina,lovastatina,warfarin,statine,immunosoppressore inibitori(ketoconazolo,itraconazolo,eritromicina,claritromicina,calcioantagonisti inibiscono metabol di terfenadina e astemizolo,che sono antistaminici,e ciclosporina…succo pompelmo inisce metab di Ca antagonisti,antistaminici,contraccettivi orali).=antidepressivi(nefazodone>fluoxamina>fluoxetina>sertralina,paroxetina,venlafaxina),antifungini azolici(ketoconazolo,itraconazolo,fluconazolo),altri:cimetidina,eritromicina,isoniazide,propanololo,contraccettiv i orali (inibiscono metabolismo di bdz)claritromicina,diltiazem,verapamil,inibitori delle proteasi),calcioantagonisti

induttore=cmz(antiepilettico),rifampicina,fenobarbital(inducono metabolismo di simvastatina e fluvastatina,che sono inibitori di HMGCoareduttasi,warfarin,ciclosporina,contraccettivi orali).

CYP2D6

substrati=antidepressivi(amitriptilina,clomipramina,desipramina,doxepina,fluoxetina,imipramina,nortriptilina,p aroxetina,venlafaxina),antipsicotici(aloperidolo,perfenazina,risperidone,tioridazina),beta bloccanti(metoprololo,penbutolo,propanololo,timololo),narcotici(codeina),altri(destrometorfano)

inibitori= cmz(antiepilettico),rifampicina,fenobarbital(inducono metabolismo di simvastatina e fluvastatina,che sono inibitori di HMGCoareduttasi,warfarin,ciclosporina,contraccettivi orali).

CYP1A2

SUBSTRATI=amitriptilina,clomipramina,clozapina,inipramina,propanololo,Rwarfarina,teofillina,tacrina