Epigenetica

di Adolfo Caramico
           "L'epigenetica consiste in tutte quelle cose occulte e meravigliose che la genetica non è in grado di spiegare".
Denise Barlow

Premessa
L'epigenetica è una branca della Biologia Molecolare, che ha a che fare con la Genetica, ma si differenzia da essa giacché l'epigenetica si focalizza sulle modifiche che il materiale genetico può subire durante la vita. Alcune malattie, come i tumori, hanno una base detta appunto "epigenetica". Un tumore si origina, infatti, quando si ha un'alterazione del materiale genico che porta a un aumento del turn-over cellulare, a un’alterazione delle funzioni della cellula, a un'invasività delle cellule colpite. Un'alterazione delle strutture che riducono, o aumentano, l'accessibilità alla trascrizione e traduzione dei geni, si configura come un evento epigenetico che va ad alterare l'equilibrio cellulare. Lo stesso fatto che una cellula embrionale, totipotente, si indirizzi verso una funzione specifica, e come ciò possa avvenire, è oggetto di studio dell'epigenetica.  L’importanza e l’attualità di quest’argomento risiedono nel fatto che numerosissimi agenti tossici e sostanze chimiche di sintesi, alle quali tutti noi siamo comunemente esposti,  possono indurre alterazioni epigenetiche, fra queste ricordiamo: metalli pesanti, pesticidi, erbicidi, prodotti di degradazione del petrolio, tabacco, idrocarburi policiclici aromatici, ormoni, sostanze radioattive, farmaci, virus, batteri, componenti della dieta e la gran parte di quegli agenti che vanno sotto il nome di “endocrine disruptor”. Questa serie d’interazioni e modificazioni apporteranno alle cellule una memoria degli accadimenti che sarà ereditata anche dalle linee cellulari successive.
Discussione
Meccanismi epigenetici

• Metilazione del DNA

Il DNA è costituito da quattro basi che rappresentano le quattro lettere del codice genetico: adenina, citosina, guanina e timina. A volte a una base si aggiungono piccoli gruppi chimici chiamati metili, i quali apportano un ulteriore livello d’informazione. Negli organismi superiori (ossia non nei batteri) la metilazione è in gran parte limitata alla citosina. La citosina metilata si associa alla formazione di cromatina "chiusa" e quindi alla repressione genica. Si ritiene che a questo processo partecipino una serie di fattori in grado di riconoscere la base modificata e di legarsi a essa. La metilazione della citosina sembra essersi sviluppata come forma di difesa contro elementi di DNA invasori chiamati trasposoni. Da allora è divenuta un meccanismo di regolazione epigenetica dei geni. Una caratteristica importante della metilazione è la possibilità di riprodurla fedelmente durante il processo di replicazione del DNA, ovvero quando le cellule raddoppiano i loro cromosomi per prepararsi alla divisione. Ciò fornisce un ottimo esempio di come le informazioni epigenetiche sono trasmesse da una generazione di cellule all'altra. La metilazione del DNA si trova in molti, ma non i tutti, gli organismi superiori.

• Modificazioni del nucleosoma

Il nucleosoma è formato da quattro proteine istoniche nucleari e consiste nella struttura all'interno della quale è racchiuso il DNA nel nucleo. È possibile modificare le proteine istoniche in vari punti, aggiungendo o eliminando piccoli gruppi chimici, definiti acetili, metili e fosfati, o gruppi proteici di dimensioni più grandi, definiti ubiquitine. Queste modifiche cambiano la natura del nucleosoma in un modo che influisce, fra l'altro, sull'"apertura" o la "chiusura" della cromatina. I dati attuali suggeriscono che combinazioni specifiche di modifiche istoniche possano essere interpretate come un codice, determinando, ad esempio, se il gene associato debba essere attivato o disattivato. Si ritiene che questo processo coinvolga una serie di fattori in grado di riconoscere una determinata modifica presente in una posizione specifica di un determinato istone e di legarsi ad essa. Oltre alle modifiche, esistono anche molte varianti istoniche, correlate a uno dei quattro istoni principali, ma con proprietà specifiche, che contribuiscono ad esempio ad aprire o chiudere maggiormente un nucleosoma. Infine esiste un istone linker, chiamato H1, il quale riveste un ruolo importante nel definire quanto strettamente siano aggregati i nucleosomi. Le modifiche e le varianti istoniche sono agenti cruciali nei processi epigenetici in tutti gli organismi.

• RNA interferenti e non codificanti

Noto soprattutto per il suo ruolo come messaggero che si occupa di trasferire le informazioni genetiche dal DNA alle "fabbriche" di proteine all'esterno del nucleo cellulare, l'RNA si sta rivelando sempre più importante nell’ epigenetica. Attualmente sono noti due tipi di RNA "epigenetico", si tratta di frammenti di RNA molto piccoli, detti RNA interferenti (siRNA), e frammenti molto grandi non codificanti (ncRNA). I siRNA partecipano alla definizione di una configurazione "chiusa" in alcuni punti del genoma, soprattutto nelle sequenze di DNA ripetute nei centromeri, e altrove. Per quanto riguarda i ncRNA, alcuni di essi hanno un ruolo nello stabilire una configurazione "aperta" in determinate aree del genoma, mentre altri sono responsabili della configurazione "chiusa", in aree specifiche o anche in un intero cromosoma. Vi sono esempi in cui, per la trasmissione della memoria della configurazione "aperta" o "chiusa" attraverso la divisione cellulare, è necessaria una produzione continua di uno di questi RNA. Quindi in questa veste gli RNA possono essere considerati segnali epigenetici.
 Le prospettive cliniche: l’epigenetica come arma di lotta contro il cancro e alcune malattie rare.
Il cancro non rappresenta una sola malattia dovuta a un’unica causa. Il nostro corpo è formato da miliardi di cellule, ognuna sede di una moltitudine di attività biochimiche strettamente regolate. Ci sono dunque numerosi punti dove un controllo può venir meno e questo causa il cancro. In ogni caso, il punto chiave è la crescita incontrollata di un gruppo di cellule senza alcun rispetto per le cellule circostanti con conseguenze fatali se non si pone un freno. Risulta più chiaro come le cellule normali funzionano e più target per potenziali terapie possono essere messi a punto. Per esempio, la scoperta del gene Her2 responsabile quando mutato del 25% dei casi di cancro al seno, ha portato ad una terapia detta anti-Her2 che ha prolungato la vita di molte pazienti. Tutto ciò grazie alla ricerca genomica. La caccia alle terapie è ora incentrata sullo studio dell’epigenoma che orchestra l’attività del genoma, per allargare l’orizzonte delle terapie contro il cancro. Cambiamenti nell’azione di due enzimi epigenetici, le transferasi di acetili sugli istoni (HAT) e le deacetilasi (HDAC), sembrano avere un ruolo nel determinare molti casi di cancro, attraverso l’attivazione inappropriata di certi geni. L’aggiustamento del corretto equilibrio tra HDAC e HAT si è rivelata un’efficace terapia anticancro e ha portato allo sviluppo di una famiglia di medicinali chiamati inibitori HDAC (HDACI), che stanno avendo un certo successo. Gli HDACI sono in grado di aggredire tumori del sangue come la leucemia e il linfoma, e molti altri tumori solidi come quello alla prostata, al colon e ai reni. Uno di questi farmaci HDACI, SAHA, ha già raggiunto la fase III di sperimentazione. Ciò significa che questo farmaco è già stato testato in uomo ma richiede ulteriori test prima di far parte del trattamento oncologico di routine. Entrambe le cellule, sia quelle sane che quelle malate, usano gli HDACs ma fortunatamente, sono le cellule malate ad essere più suscettibili ai loro inibitori (HDACI). Alcuni tipi di cancro rispondono meglio agli HDACIs perciò questi farmaci sono usati per trattare specifici tipi di tumori. Le cellule cancerose sono in grado di mascherarsi. Sebbene non siano ben volute nel corpo, passano inosservate grazie al loro disordinato ma ingegnoso profilo d’ espressione genica. Capire il loro epigenoma, porterà all’identificazione di nuovi metodi per la diagnosi del cancro e per stimolare il nostro sistema immunitario a combatterlo. Alcune ricerche sugli HDACI hanno dimostrato che possono accendere i geni del sistema immunitario (chiamati MHC) che aiutano il corpo a riconoscere invasori esterni e non voluti. Ora l’attenzione si focalizzerà sullo studio di farmaci sempre più specifici e l’identificazione di pazienti con tumori più recettivi alla terapia. Molti farmaci anti-cancro sono usati in combinazione per garantire migliori risultati. L’uso di HDACI in combinazione con altri farmaci potrebbe migliorare il loro spettro d’azione. In ogni caso l’arsenale delle terapie anti-cancro continua a crescere. L’epigenetica sarà di grandissimo aiuto anche nella lotta ad alcune patologie rare o addirittura rarissime come la Sindrome di Angelman (caratterizzata dalla comparsa di disturbi epilettici, ritardo mentale e alcune anomalie della conformazione del viso) e la Sindrome di Prader-Willi (inappagamento della sazietà, ipogonadismo, ritardata crescita ossea e tendenza a sviluppare diabete tra i sintomi più gravi).
Conclusioni
L’epigenetica è dunque una scienza nuova e in continua evoluzione, negli anni futuri si prospetta un boom d’interesse su questa branca della medicina. Ciò aiuterà sicuramente moltissimo nella sempre più dura lotta ai tumori e alle patologie rare.
References

• Epigenetics: definition, mechanisms and clinical perspective. Dupont C, Armant DR, Brenner CA Semin Reprod Med. 2009 Sep;27(5):351-7. Epub 2009 Aug 26.
• http://epigenome.eu/it/
• http://www.windoweb.it/guida/medicina/epigenetica.htm