Alterazioni patologiche dell’omeostasi fosfo-calcica

REGOLAZIONE DEL BILANCIO DEL CALCIO : il bilancio degli ioni calcio è forse il bilancio più regolato all'interno del plasma, esso può variare solo di 1 mmol (ossia da 8,5 mg/dl a 10 mg/dl; tale concentrazione - calcemia - possiede 3 funzioni fondamentali nel corpo :

Regola l'eccitabilità delle membrane : il calcio ha una funzione inibitoria, a bassa concentrazione, sul canale del sodio voltaggiodipendente (sia dei neuroni, sia dei muscoli) permettendo di limitare la loro eccitabilità e di rendere molto più precise e deterministiche le scariche cellulari.

Regola la precipitazione dei cristalli di idrossiapatite : assieme all'anione fosfato, la sua concentrazione plasmatica, mantenuta ottimale, regola l'ottimale deposizione dei cristalli di idrossiapatite nell'osso e nei tessuti calcificanti ad opera degli osteoblasti.

Funge da riserva per i cationi calcio : siccome gran parte delle vie di trasduzione intracellulare ed intercellulare sono mediate dal calcio, allora, deve essercene sempre una biodisponibilità plasmatica in grado di mantenerle (anche se è minimale in confronto alla concentrazione minima mortale.

Effetti dell'alterazione della concentrazione e pericolosità dell'ipocalcemia :

• Ipocalcemia : determina una minore inibizione, ed una maggiore eccitabilità, dei canali del sodio voltaggio dipendenti delle fibre muscolari e dei neuroni; questo determina una soglia di eccitabilità più bassa ed alterazioni dello stato di coscienza, paralisi muscolari ed aritmie letali cardiache.

 

Perdita di coscienza e crisi epilettiche : si ha per un elevata eccitabilità dei neuroni cerebrali, conseguente alla diminuita soglia di treshold dei canali per il sodio.

Paralisi spastica e tetania muscolare : l'aumentata soglia d'eccitabilità del muscolo scheletrico, dei neuroni motori del midollo spinale e della corteccia motoria cerebrale, determina l'aumento dell'eccitabilità e della contrattilità muscolare sregolata, con conseguente sviluppo di paralisi spastiche e tetania muscolare.

Aritmie ed arresto cardiaco : la carenza del calcio provoca una maggiore eccitabilità del tessuto di conduzione e del miocardio con una maggiore concentrazione di calcio nelle cellule, e quindi, un allungamento del tratto QT con conseguente sviluppo di aritmie maligne.

• Ipercalcemia : ameno che non sia veramente molto spinta, in quel caso da depressione dell'attività neuromuscolare, depressione della contrattilità cardiaca e deposizione nei tessuti di cristalli di fosfato di calcio, altrimenti permane come condizione subclinica essenzialmente di tipo laboratoristico.

 

PTH : è un ormone solubile nei fluidi biologici, dalla dimensione di 84 aa, che viene secreto da 4 piccole ghiandoline sferiche sulle due facce posterolaterali della tiroide - paratiroidi - tramite una regolazione di tipo essenzialmente omeostatico basato su un fine sensing del calcio.

Sensing del calcio : la rilevazione della concentrazione del calcio extracellulare è effettuata mediante un recettore 7TM associato ad un adenilato ciclasi - calciium sensing receptor - presente su multe cellule dell'organismo e mediante sia la secrezione di PTH, sia la chiusura dei connessoni delle Gap Junction in seguito all'apoptosi cellulare (cambiamento delle condizioni intracellulari)

RECETTORE PTH : il recettori per il PTH è del tipo 7TM è consente di riconoscere sia il proprio ligando classico, il PTH, prodotto dalle cellule paratiroidee con una cinetica regolata in modo omeostatico, sia un ligando simile, il PTHrP, che viene prodotto senza regolazione omeostatica, ,a (fisiologicamente) a piccola concentrazione dalle cellule epiteliali dell'organismo; esso svolge un azione ipercalcemizzante basata sia sulla lenta regolazione intestinale (vitamina D dipendente), sia sulla veloce regolazione renale e ossea (PTH dipendente).

• Possibile azione patologica iperglicemizzante della PTHrp : siccome viene prodotta dalle cellule epiteliali senza una regolazione omeostatica basata sul calcio, e siccome agisce sul recettore ipercalcemizzante, un'eventuale neoplasia secernente per il PTHrP può determinare un aumento della sua azione sul recettore cellulare dl PTH, causando un'ipercalcemizzazione.

 

Regolazione veloce della concentrazione extracellulare del calcio : è una regolazione rapida della concentrazione del calcio extracellulare per la modulazione della sua escrezione via renale o per la modulazione della sua mobilizzazione dai depositi ossei, tutto direttamente al carico del PTH.

Ruolo del PTH nel riassorbimento dell'osso : il PTH possiede la funzione di massimizzare il riassorbimento di fosfato e calcio dall'osteoide; questo viene attuato stimolando gli osteoblasti ad aumentare la differenziazione osteoclastica.

Osteoblasto come principale amministratore dell'osso (rapporto osteoblasto/osteoclasto) : contrariamente a quando si possa pensare l'osteblasto possiede nell'osso il ruolo duplice di poter sia stimolare la deposizione dell'osteoide, in condizione di ipercalcemia, o di poter attivare e massimizzare l'attività osteoclastica di riassorbimento dell'osteoide, in condizione di ipocalcemia o infiammazione sistemica.

• Stimolazione del riassorbimento dell'osteoide mediante osteoblasto : l'osteoblasto è in grado di stimolare, in condizione di citochine proinfiammatorie sistemiche, secrezione di PTH, la differenziazione e l’attività degli osteoclasti tramite la secrezione del ligando per il recettore RANK - RANKL - o del ligando per il recettore di differenziazione macrofagica in osteoclasto - M-CSF.

 

Osteoprotegerina come fattore di controllo aggiuntivo : l'osteoprotegerina è in grado di chelare, come fosse il recettore RANK, il ligando RANK-L evitandone il rapporto con il suo recettore e l'azione di stimolazione osteoclastica del riassorbimento osseo.

Azione del PTH finalizzata all'attivazione osteoblastica dell'osteoclasto :

• Minimizzazione della produzione di osteoprotegerina : il PTH, diminuendo la concentrazione di osteoprotegerina, consente una maggiore concentrazione di RANKL libero, e quindi, una maggiore differenziazione ed azione osteolitica degli osteoclasti.
• Massimizzazione dell'esposizione di RANKL sugli osteoblasti : il PTH aumenta di molto il RANKL esposto sugli osteoblasti, e quindi, aumenta di molto la differenziazione dei precursori macrofagici in osteoclasti maturi e attivi.
• Massimizzazione della M-CLF : il PTH aumenta di molto la proliferazione e la differenziazione dei precursori degli osteoclasti in osteoclasti maturi abili nel degradare l'osteoide.

 

Ruolo del PTH sul riassorbimento renale tubulare : il PTH possiede una specifica azione renale di minimizzare la calciuria e di massimizzare la fosfaturia, agendo sul tubulo distale e prossimale del rene, con un processo veloce di dissoluzione e liberazione del calcio nel plasma, che tuttavia non può essere mantenuto nel tempo poiché fonte di osteolisi violenta; questo viene effettuato :

• Massimizzando il riassorbimento del calcio nel tubulo distale e collettore : questo determina una maggiore ritenzione del calcio nel plasma, aumentandone velocemente la concentrazione (ma non la quantità)

 

• Massimizzando la secrezione e minimizzando il riassorbimento del fosfato : questo determina una maggiore espulsione del fosfato dal plasma, con maggiore stimolazione dell'osteolisi ma, parallelamente, maggiore solubilità del calcio.

Regolazione lenta della concentrazione extracellulare del calcio : regolazione lenta e a lungo termine della quantità di calcio nei fluidi extracellulari mediante la modulazione del suo assorbimento attraverso la mucosa enterica con un meccanismo controllato indirettamente dal PTH attraverso la sintesi della vitamina D nel rene.

Vitamina D : la vitamina D attiva - 1,25 diidrossicolecalciferolo - considerata come una vitamina poiché scarsamente sintetizzata dal corpo in modo endogeno, è in realtà un ormone liposolubile derivato dalla foto attivazione del colesterolo a colecalciferolo; in particolare essa va in contro ad un laborioso processo di attivazione e metabolizzazione nel fegato e nel rene, sia se assorbita dalla dieta, sia se sintetizzata dalla cute, culminante con la sua immissione nel circolo controllata dal PTH, per  svolgere un'azione di aumento dell'assorbimento intestinale del calcio.

Processo di sintesi della vitamina D attiva di idrossilata :

• Passaggio limitante : deve essere formato o acquisito il precursore attivato del colesterolo.

 

Attivazione cutanea : sfruttando l'irradiazione ultravioletta - UVA - la cute è in grado di attivare il colesterolo aprendone il secondo anello (un passaggio impossibile per i processi enzimatici dell'organismo) in modo da creare il precursore D2 o colecalciferolo, pronto a subire il processo di attivazione.

Attivazione esogena : sfruttando la dieta vegetale, è possibile assumere una forma alternativa di colesterolo già attivato, anche detto precursore D3  o ergocalciferolo, ugualmente utile nella produzione di vitamina D

• Idrossilazione epatica - passaggio di stoccaggio : il fegato è in grado di preattivare il precursore a previtamina D, anche detta vitamina D monoidrossilata, andando ad aggiungere un gruppo OH sul carbonio 5; questo passaggio è in grado di stoccare la vitamina D preattiva nelle riserve di grasso epatico, permettendone l'immagazzinamento di grosse quantità in assenza di richiesta ipocalcemica; tale passaggio non è regolato

 

• Idrossilazione renale - secrezione regolata da PTH : le cellule del parenchima renale, con un processo modulato dal PTH sono in grado attivare definitivamente la vitamina D monoidrossilata in vitamina D attiva diidrossilata, permettendo la secrezione ematica dei depositi epatici inattivi.

Azione della vitamina D sull'omeostasi del calcio : la vitamina D, essendo liposolubile, si comporta come ormone steroideo e permea nelle membrane degli epatociti per andare a stimolarne recettori nucleari o citosolici in grado di favorire l'espressione genica di 3 proteine in grado di aumentare l'assorbimento del calcio con la dieta :

• Canale del calcio sul lato luminale dell'enterocita : è la funzione minoritaria della vitamina D, in quanto pochi canali hanno già una cinetica abbastanza elevata dall'essere difficilmente saturabile in riassorbimento.
• Pompa basolaterale del Ca-ATPasi : possiede la funzione di pompare il calcio, contro gradiente, nel torrente plasmatico ed è upregolata dalla vitamina D, essendo il principale componente di aumento della secrezione del calcio.
• Calbindina : possiede la funzione di consentire l'abbassamento del gradiente intracellulare-luminale del calcio libero favorendone l'ingresso dal lume intestinale ed impedendone la riespulsione dalla cellula, prima che questa non consente il suo pompaggio nel plasma.

 

Azione del PTH sulla formazione renale della vitamina D : Il paratormone regola la velocità dell'ultimo passaggio di idrossilazione della vitamina D nel rene, ovvero, a fronte di un  regola la quantità della riserva di vitamina D inattiva - vitamina D mono ossidata - del fegato che entrerà nel circolo sanguigno come vitamina D attiva.

ALTERAZIONE PATOLOGICA DEL BILANCIO FOSFO-CALCIO : sono tutte patologie responsabili o di una condizione di ipocalcemia molto pericolosa, soprattutto per ipoparatiroidismo o deficit di vitamina D,  o di una condizione di ipercalcemia di tipo generalmente paucisintomatico, per iperparatiroidismo primario.

DISFUNZIONI CHE CAUSANO UNA DIMINUZIONE DELLA CALCEMIA RISPETTO AL FOSFATO EMATICO : sono delle patologie abbastanza pericolose per la loro tendenza a generare disfunzioni neuromuscolari di tipo letale tramite sviluppo di ipocalcemia.

Ipoparatiroidismo : malattia molto grave caratterizzata da un abbassamento della concentrazione plasmatica del calcio dovuta ad una scarsa stimolazione PTH dipendente dei sistemi calciostatici.

Cause eziologiche e patogenesi : le cause eziologiche annoverano una carente secrezione di PTH paratiroideo o una carente azione del PTH sulle cellule bersaglio e possono esse di origine genetico/endogena, molto rare, o di tipo acquisito, molto comune.

Carente secrezione di PTH : deve essere un fattore eziologico che mi colpisca, indistintamente, la funzione secretiva di tutte e 4 le paratiroidi.

• Cause autoimmuni : distruzione immunomediata degli elementi attivi delle paratiroidi.

 

Paratiroidite autoimmune isolata : distruzione specifica delle paratiroidi per una reazione autoimmune di tipo altamente selettivo

Sindrome autoimmune polighiandolare : distruzione autoimmune di un gran numero di ghiandole, tra le quali compaiono anche le paratiroidi; è una condizione più grave e più comune, poiché è estremamente rara una reazione focalizzata solo sugli antigeni paratiroidari.

• Cause iatrogene : distruzione diretta del parenchima paratiroideo per un intervento chirurgico finalizzato alla rimozione di noduli cancerosi, infiltranti o meno, dal parenchima tiroideo (molto frequenti).

 

Distruzione per rimozione assieme al cancro tiroideo

Distruzione per interruzione della vascolarizzazione paratiroidaria

• Agenesia delle paratiroidi : patologia connatale determinante la mancata embriogenesi delle paratiroidi, e quindi, della loro funzione ipercalcemizzante.

 

Agenesia delle paratiroidi isolata : è una condizione molto rara

Sindrome di George : agenesia del timo e delle paratiroidi, con disgenesia delle strutture scheletriche toraciche e cardiache, ossia problematica relativa all'embriogenesi degli archi branchiali III e IV.

• Degenerazione infiltrativa-ipertrofica dell'interstizio : patologia caratterizzata da una distruzione dell'interstizio ghiandolare tramite l'infiltrazione di elementi molecolari o cellulari nell'interstizio.

 

Accumulo di pigmenti citotossici : si può avere in seguito all'accumulo di chelanti del ferro - emosiderosi o emocromatosi - o per accumulo di chelanti del rame, come la ceruloplasmina - morbo di Wilson

Infiltrazione di cellule neoplastiche : in seguito a neoplasie maligne ed infiltranti alla tiroide, ad altri tessuti corporei (metastasi) o alle stesse paratiroidi (nel caso di una neoplasia non secernente)

• Disfunzione delle biosintesi del PTH : malattia a sfondo genetico nella quale si ha la modifica del sistema enzimatico biosintetico o del gene per il paratormone stesso.

 

• Ipoparatiroidismo da inibizione costante : le cellule delle paratiroidi sono perfettamente capaci di secernere una quantità soddisfacente di PTH, tuttavia, una mutazione GOF del recettore per il calcio o della sua via di trasduzione intracellulare attiva costitutivamente la sua stimolazione, rendendo impossibile la disinibizione della secrezione di PTH; è come se le paratiroidi percepissero sempre un livello altissimo di calcio nel plasma.

Carente azione del recettore per il PTH - pseudoipoparatiroidismo : per una condizione geneticamente determinata o acquisita (tramite inibitori farmacologici) si ha una disfunzione nella trasduzione del segnale PTH dipendente alle cellule dove questo ormone dovrebbe fare effetto; si ha quindi una sintomatologia simile all'ipoparatiroidismo, ma con una quantità di paratormone normale.

Sintomatologia e segni clinici : fisiopatologicamente tutti i segni ed i sintomi dell'ipoparatiroidismo, estremamente gravi e, talvolta mortali, sono da attribuire all'ipocalcemia ed alla conseguente ipereccitabilità delle membrane neuromuscolari (per disinibizione dei canali del sodio voltaggioidipendenti)

Paralisi spastica o tetania : per un'overeccitabilità dei motoneuroni corticomidollari e delle fibre muscolari scheletriche da essi stimolate si avrà una contrazione intensa, duratura e soprattutto involontaria delle dei muscoli striati, con conseguente immobilità, paralisi e, nei casi più gravi, laringospasmo letale per soffocamento.

• Segno di Chvostek : segno anamnestico clinico positivo quando la stimolazione tattile di taluni aree del cranio, ben determinate, provoca caratterizzanti contratture muscolari riflesse ma involontarie.
• Segno di Trousseau : segno anamnestico clinico positivo quando l'induzione di anossia per ischemia da laccio emostatico in un avambraccio causa la contrattura involontaria dei muscoli della mano.

 

Segni di ipereccitabilità corticale : si possono avere convulsioni o crisi epilettiche abbastanza pericolose.

Segni da ipereccitabilità cardiaca : si ha un maggiore rischio di aritmogenesi nel miocardio ventricolare per una maggiore disinibizione die canali del sodio ed un allungamento del periodo QT; si può verificare, nei casi limite o in seguito alle aritmie cardiache, arresti cardiaco.

Segni di disfunzione calcifica dei tessuti : calcificazione dei gangli della base, calcificazione della cornea con cataratta, scompenso cardiaco congestizio

Ipovitaminosi D : sindrome meno grave e più blanda dell'ipoparatiroidismo, ma con un maggiore coinvolgimento osseo, causata da una diminuita secrezione (e quindi biosintesi) di vitamina D nel torrente plasmatico, o da una diminuita azione della vitamina D sul proprio recettore cellulare.

Cause eziologiche e patogenesi dell'ipovitaminosi D : condizione causata da 3 possibili meccanismi, una carenza nell'approvvigionamento di precursori essenziali - luce del sole o ergocalciferolo D3 - una carenza nella bioattivazione, e quindi secrezione PTH dipendente, della vitamina D, o una carenza nell'approvvigionamento di vitamina D già attiva (animale)

• Meccanismo patogenetico a loop positivo : quando si verifica un'ipovitaminosi D, soprattutto negli anziani, si possono creare o acuire difficoltà motorie che rendono ancora più difficile, al soggetto, l'uscire di casa per approvvigionarsi di "luce solare"; si acuirà l'ipovitaminosi,  quindi la sedentarietà e quindi l'ipovitaminosi stessa, in un loop ingravescente,

 

Carenza di approvvigionamento di precursori essenziali : i soggetti a rischio, con abitudini alimentari del tutto sregolate (alcolisti) e soggetti a sedentarietà in luoghi poco illuminati, possono possedere un carente approvvigionamento di precursori quale l'ergocalciferolo  (provitamina D3 vegetale) o il colecalciferolo (provitamina D2 animale fotosintetizzata) determinando una carente sintesi PTH mediata di vitamina D

Carente bioattivazione e secrezione nell'abbondanza : patologie acquisite o endogene, delle vien biosintetiche o della segnalazione PTH dipendente, possono determinare una carente prima idrossilazione epatica della provitamina in vitamina D monoidrossilata, o una carente seconda idrossilazione PTH dipendente o secrezione renale della vitamina D attiva.

Sintomatologia e segni clinici dell'ipovitaminosi D : tutti i sintomi ed i segni clinici sono dati, essenzialmente, dal compenso PTH dipendente (osseo e renale) del carente assorbimento alimentare di calcio e dall'azione trofica che normalmente la vitamina D effettua su alcune cellule (per esempio il muscolo scheletrico; si hanno sintomi da ipocalcemia solo ad ipovitaminosi estremamente marcate e prolungate, infatti, normalmente la compensazione è pienamente sufficiente.

Sintomatologia da aumentata azione compensatoria :

• Osteomalacia (nell'adulto) e rachitismo (nel bambino) : l'aumentato riassorbimento osseo, stimolato dal PTH, determina nell'adulto un impoverimento minerale dell'osteoide molto marcato - osteite fibrosa - con sviluppo di loci demineralizzati piuttosto ampi ed indebolenti la struttura complessiva; nel bambino in accrescimento, invece, una carente crescita ossea, con malformazioni .

 

Fratture patologiche : sono una condizione di frattura ossea in assenza di un trauma meccanico che ne motivi eziologicamente la causa, ovvero, per sforzi ossei del tutto fisiologici e normali.

Sintomatologia da diminuita azione trofica della vitamina D :

• Miopatia non grave : si ha una sofferenza delle fibre muscolari appartenenti ai muscoli scheletrici più grandi, con dolore muscolare intenso ed

intolleranza allo sforzo fisico.

Trattamento : somministrazione, per via orale, di provitamina e vitamina D.

DISFUNZIONEI CHE CAUSANO UN INNALZAMENTO DEL CALCIO ED (IN GENERE) UN ABBASSAMENTO DEL FOSFATO EMATICO : sono tutte le patologie che mi fanno iperfunzionare i meccanismi arrivi, corporei ipercalcemici, sia per una aumentata stimolazione del recettore per il PTH, sia per un'ipervitaminosi D, sia in caso di riassorbimenti ossei patologici, di patologie renali e di sarcoidosi.

Iperparatiroidismo : rappresenta il 90 % delle cause di ipercalcemia clinicamente rilevabile, ed è determinata o da un'aumentata secrezione di PTH da parte delle paratiroidi - ipertiroidismo primario - oppure da una aumentata stimolazione incrociata del recettore PTH cellulare.

Fattori eziologici e meccanismi patologici che causano iperparatiroidismo :

Cause eziologiche che mi aumentano la secrezione di PTH :

• Disfunzione del recettore ipocalcemizzante del calcio : la disfunzione di tale recettore estrae la sintesi del PTH dalla regolazione omeostatica della concentrazione del calcio, rendendo la secrezione del paratormone costitutiva; questo per due cause :

 

Mutazione LOF del recettore o della via di trasduzione : questo determina una secrezione non silenziabile per impossibile azione del calcio.

Azione iatrogena dei farmaci a base di litio : siccome il litio è molto simile al calcio, ma ha un'affinità aumentata per il recettore del calcio, si ha una sua inibizione permanente in seguito alla somministrazione del farmaco.

• Aumento della popolazione secernente PTH in modo costitutivo : si può avere per un'iperplasia delle cellule paratiroidarie secernenti PTH.

 

Adenoma benigno delle paratiroidi : anche se molto raro si può avere un'espansione iperplastica di piccoli noduli secernenti e non omeostatici delle cellule paratiroidee.

Carcinoma secernente : anche se è una condizione rarissima si può avere un'espansione invasiva e metastatica di cellule paratiroidarie iperplastiche ed attivamente secernenti.

Cause eziologiche che mi aumentano la stimolazione del recettore PTH in condizione di ridotto PTH ematico :

• Aumento della stimolazione con citochine proinfiammatorie, estrogeni e fattore stimolante le colonie macrofagiche o M-CSF

 

• Aumento della secrezione sistemica dell'ormone simile al PTH o PTHrP : questo ormone è secreto dalla maggioranza delle condizioni neoplastiche e determina, quando è molto concentrato, una stimolazione incrociata del recettore PTH in grado di mediarne gli effetti senza una disfunzione paratiroidaria associata.

Sintomatologia dell'iperparatiroidismo : è una sintomatologia causata fisiopatologicamente sia dall'ipercalcemia in seguito al processo, sia dall'iperfunzione dei meccanismi di compenso.

Variante asintomatica : nel 50% dei casi l'iperparatiroidismo con ipercalcemia presenta una sintomatologia assente ed è rilevabile solamente con indagini di tipo laboratoristico.

Variante sintomatica : le alterazione corporee patologiche sono a carico dei due organi più colpiti dalla stimolazione PTH dipendente : il rene e l'osso.

• Calcolosi renale : la maggiore stimolazione con il paratormone determina un maggiore riassorbimento del calcio dal tubulo ed una maggiore espulsione di fosfato nella preurina; tuttavia, la maggiore liberazione del calcio all'interno del torrente plasmatico, per via del riassorbimento osseo, determina una saturazione dei meccanismi di riassorbimento del calcio nel tubulo distale del rene, provocando una perdita calciurica quasi identica alla fosfaturia; questo determina la precipitazione tubulare dei cristalli di fosfato di calcio con sviluppo di nefrolitiasi.

 

• Osteomalacia (nell'adulto) o rachitismo (nel bambino) : la strenua velocità di riassorbimento osseo causa, nell'adulto, la classica osteite fibrosa da degenerazione della matrice ossea, con numerose fratture patologiche, mentre nel bambino, la classica sindrome da rachitismo, con difetti ossei di crescite e malformazioni.