Asma bronchiale fattori di rischio

FATTORI DI RISCHIO DELL’ASMA BRONCHIALE
Prof. Leonardo M. Fabbri
Clinica di malattie dell’Apparato Respiratorio
Università di Modena e Reggio Emilia

 

I fattori di rischio dell’asma bronchiale si possono distinguere in fattori costituzionali, che predispongono o proteggono l’ individuo dall’asma, fattori ambientali che influenzano la suscettibilità all’insorgenza dell’asma in individui predisposti e fattori scatenanti che riacutizzano l’asma o che ne determinano la persistenza dei sintomi

 

I principali fattori costituzionali sono la predisposizione genetica alla malattia e l’atopia, cioè la tendenza alla produzione di quantità elevate di IgE in risposta all’esposizione a fattori ambientali; ad essi si associano il sesso, la razza e l’iperreattività bronchiale

• In soggetti predisposti, l’esposizione agli allergeni ed ai sensibilizzanti di origine professionale, le infezioni virali e batteriche, il fumo di tabacco, l’inquinamento ambientale, le condizioni socio-economiche e le dimensioni del nucleo familiare rappresentano i principali fattori ambientali in grado di determinare il manifestarsi della malattia.

L’esposizione ad allergeni, a sensibilizzanti di origine professionale e le infezioni virali rappresentano i principali fattori in grado di determinare riacutizzazioni asmatiche in pazienti precedentemente sensibilizzati

L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree. L’infiammazione cronica è responsabile dell’ iperreattività bronchiale a numerosi stimoli, dei sintomi ricorrenti e dell’ostruzione reversibile del flusso aereo. Questo capitolo analizza i fattori di rischio responsabili nella comparsa dell’ asma ed in particolare: 1) fattori costituzionali; 2) fattori ambientali  in grado sia di sensibilizzare la mucosa bronchiale che di determinare riacutizzazioni asmatiche in soggetti già sensibilizzati.

I fattori di rischio costituzionali sono responsabili della suscettibilità alla malattia. Essi sono principalmente rappresentati dalla predisposizione genetica allo sviluppo dell’asma e dall’atopia, cioè la tendenza a produrre quantità elevate di IgE in risposta ad allergeni; ad essi si associano il sesso, la razza e l’iperreattività bronchiale.

I fattori di rischio ambientale possono influenzare il manifestarsi dell’asma in soggetti predisposti, e/o determinare riacutizzazioni in soggetti già asmatici. I primi includono gli allergeni ed i sensibilizzanti chimici, il fumo di tabacco, l’inquinamento atmosferico, le infezioni respiratorie, la abitudini alimentari, le condizioni socio-economiche e familiari. I più importanti fattori scatenanti sono l’esposizione agli allergeni, ai sensibilizzanti di origine professionale e le infezioni virali.

FATTORI  COSTITUZIONALI

Predisposizione genetica

L’asma è una malattia ereditabile. Studi di genetica eseguiti su larghi strati di popolazione, su famiglie e su gemelli, hanno evidenziato un incremento della prevalenza dell’asma e dei fenotipi ad essa associati tra i familiari dei soggetti asmatici (1,2,3,4).
Il fenotipo “asma” è stato individuato in vari modi, quali i sintomi, o misure obiettive, quali l’iperreattività bronchiale, i livelli sierici di IgE o entrambi. A causa della complessità clinica della malattia, la base genetica dell’asma viene di solito studiata utilizzando fenotipi intermedi quali la presenza di atopia o di iperreattività bronchiale (BHR). In realtà il più importante problema negli studi di genetica dell’asma è rappresentato proprio dalla definizione del fenotipo asmatico.
Gli studi eseguiti sui familiari di pazienti asmatici hanno dimostrato che l’atopia (misurata con test cutanei e con il dosaggio delle IgE totali e/o specifiche), l’ iperreattività bronchiale e l’asma diagnosticata attraverso la somministrazione di un questionario sono solo in parte sotto controllo genetico (4,2). Nei gemelli omozigoti, con patrimonio genetico identico, la  concordanza per l’asma, l’eczema e la febbre da fieno è elevata. L’impatto del fattore genetico oscilla fra il 35 ed il 70%, ampia variabilità che dipende in gran parte dal tipo di popolazione e di studio (4).
Studi recenti hanno evidenziato un coinvolgimento di più geni. Sono state infatti identificate regioni distinte nel genoma umano strettamente associate ad atopia, iperreattività bronchiale ed asma.(vedi Tabella 1) (5,4).

 

Tabella 1. Loci genici associati ad asma e atopia

Regione cromosomiale	Gene(i) implicato(i)	Fenotipo associato
5q31-35	IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, GM-CSF, CSF-2 ADBR2 LTC4S	IgE totali, Asma, BHR IgE totali, BHR, asma, gravità dell’asma asma da intolleranza ASA
6p21.3	HLA TNFA	IgE/IgG specifiche Asma
7q35	TCRB, TCRG	IgE totali e specifiche
11q13	FCeRIB, CC16	Atopia, asma
12q14.3-q24.1	IFNG, SCF, NFYB, STAT6, NOS1, PLA2G1B	Asma, atopia, IgE
14q11.2-13	TCRA, TCRD	IgE specifiche e totali
13q14.2	?	Atopia, IgA totali
16p12.1	IL-4RA	Atopia, dermatite atopica
17q11.2-q12	CC andCXC chemokines	Asma

Tratto da: Holloway JW, et al. The genetic basis of atopic asthma. Clin Exp Allergy. 1999; 29: 1023-1032 (4)

Risposta immunitariaIl complesso di istocompatibilità maggiore (MHC) sul braccio corto del cromosoma 6 (6p21.3) include geni che codificano le molecole dell’antigene leucocitario umano (HLA) di classe II definite DR, DP e DQ, che sono fondamentali per il processo di riconoscimento e di presentazione dell’allergene che è alla base della specificità della risposta immunitaria.(6)Assieme all’HLA, le proteine del recettore dei linfociti T (TCR) sono fondamentali per il trattamento ed il riconoscimento di antigeni eterologhi. . Il recettore per l’antigene delle cellule T è costituito da 2 catene a e β oppure d o g (4) che sono codificate dai geni  rispettivamente sui cromosomi 14 e 7.
Studi condotti in diverse popolazioni hanno dimostrato un’ associazione fra molecole dell’ HLA di classe II, il TCR e le risposte mediate da IgE dopo contatto con specifici allergeni. La più significativa associazione tra HLA e responsività alle IgE specifiche è quella tra l’allergene Amb a v e DRB1*15 (4).  

Controllo genetico delle citochine pro-infiammatorie : i cromosomi 11, 12 e 13 presentano geni potenzialmente importanti nell’insorgenza di atopia ed asma (5). Ormai una decina d’anni or sono, Cookson e collaboratori dimostrarono un linkage fra taluni fenotipi allergici ed alcune regioni del cromosoma 11 (7,8).
Sul braccio lungo del cromosoma 12 sono localizzati geni coinvolti nella patogenesi dell’asma quali quelli che codificano per la sintesi di interferone g, del fattore stimolante la crescita dei mastociti (MCG),  della sintesi  dell’ossido nitrico e di STAT6 (Signal Transducer and Activator of Transcription).
Dati preliminari sono attualmente disponibili anche per i cromosomi 14 e 19 (9).
Il braccio lungo del cromosoma 5, in corrispondenza della regione 5q31-q33, contiene  numerosi geni implicati nella patogenesi dell’asma e nella regolazione delle IgE, in particolarenella sintesi di citochine  quali l’interleuchina (IL)-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12 (catena β), IL-13 ed il fattore stimolante la crescita delle colonie granulocito-macrofagiche (GM-CSF). Inoltre,questa regione del genoma contiene  il recettore dei glucocorticoidi,il recettore b2 adrenergico e  la subunità b dell’interleuchina 12. Numerosi studi hanno identificato un linkage tra marcatori polimorfici distribuiti lungo questa regione e asma e/o fenotipi intermedi (4). In particolare l’IL-4 gioca un ruolo essenziale nella risposta immunitaria dell’atopico sia nella differenziazione delle cellule Th2 sia nella produzione di IgE da parte dei linfociti B. Ciò fa si che lo stesso gene che codifica per l’ IL-4 o i fattori che ne regolano l’espressione siano geni candidati per l’atopia e per l’asma (4).

Atopia

 

L’atopia si definisce come la presenza di elevate quantità di IgE in risposta all’esposizione ad allergeni ambientali e può essere misurata  con il dosaggio sierico delle IgE totali o specifiche e con l’esecuzione dei test allergometrici cutanei, specifici per ogni area geografica. La presenza di elevate concentrazioni di IgE dopo contatto con allergeni sembra essere un importante fattore predisponente lo sviluppo dell’asma. Inoltre l’associazione tra sensibilizzazione allergica ed asma sembra essere in relazione all’età: la maggior parte dei bambini che diventano sensibili agli aeroallergeni nei primi 3 anni di vita svilupperà successivamente la malattia con una frequenza significativamente maggiore rispetto a bambini che divengono sensibili all’età di 8-10 anni; questi ultimi presentano infatti un rischio di manifestare l’asma del tutto simile rispetto a quello della popolazione generale (11).
Recenti evidenze epidemiologiche tendono tuttavia a ridimensionare il ruolo dell’atopia nell’insorgenza dell’asma, dimostrandone un coinvolgimento in circa il 50% dei casi (10). La tabella 2 mostra la prevalenza delle positività ai test allergometrici cutanei e dell’asma in diverse popolazioni, ma anche nella stessa popolazione in diversi periodi (10). Le percentuali di soggetti asmatici che sono risultati positivi ai test allergometrici cutanei variano considerevolmente nei diversi studi, evidenziando così una dissociazione fra prevalenza dell’asma e dell’atopia. Queste iniziali ma significative evidenze impongono probabilmente di riconsiderare i rapporti esistenti fra asma ed atopia (10).

Tabella 2. Prevalenza della positività alle prove allergometriche e asma in studi condotti su popolazioni

Riferimenti	Popolazione	N°	età	% positività prick test	% di asma
Confronti fra popolazioni diverse
(15)	Marseille Briancon	4008 1055	18-65 18-65	28* 10*	4 2
(16)	Munich Leipzig/Halle	4451 2335	9-11 9-11	37 18	9 7
(17)	Malaysia Hong Kong China	321 471 647	16 14 16	64 58 49	3 7 2
(18)	Sydney West Sydney Moree/Narrabi Wagga Wagga Belmont Broken Hill Lismore	1339 904 770 850 926 794 805	8-11 8-11 8-11 8-11 8-11 8-11 8-11	42 42 40 40 39 37 35	24 28 31 29 38 30 31
(19)	Hamburg Erfurt	1159 731	20-44 20-44	36 30	2 1
(20)	Rural Etiopia Urban Etiopia	861 2194	5-70+ 5-70+	12* 4*	1 4
(12)	Urban Antwerp Suburban Antwerp	319 337	20-44 20-44	26* 17*	7 4
Confronti in una stessa popolazione nel tempo
(21)	Busselton 1981 Busselton 1990	553 1028	18-55 18-55	39 41	9 16
(22)	Belmont 1982 Belmont 1992 Wagga Wagga 1982 Wagga Wagga 1992	718 873 769 795	8-10 8-10 8-10 8-10	28 29 30 35	9 38 13 30
(23)	Leipzig/Halle Leipzig/Halle	1492 2311	9-11 9-11	19 27	4 4

L’atopia sembra essere ereditaria. Sono infatti numerosi gli studi nei quali l’asma presenta una significativa prevalenza in talune famiglie, in cui è elevata anche la presenza di fenotipi intermedi ad essa associati, quali l’iperreattività bronchiale ed i livelli di IgE totali. (5,4).Vari studi hanno invece dimostrato che i familiari di soggetti atopici, non asmatici, non presentano un aumentato rischio di comparsa dell’ asma; mentre i familiari di soggetti atopici, ma anche asmatici, hanno viceversa un aumentato rischio di comparsa dell’ asma.Allora, sebbene l’asma e l’atopia possano essere ereditate indipendentemente l’una dall’altra (24, 25), la contemporanea presenza in un soggetto di entrambe aumenta significativamente il rischio di asma nei suoi familiari. Tuttavia la presenza di familiarità per allergie o dermatite atopica in assenza di asma non si associa ad un’aumentata insorgenza di asma nei discendenti; viceversa genitori asmatici, non atopici hanno un rischio di avere un figlio asmatico significativamente maggiore rispetto alla popolazione generale. Tale modalità di trasmissione suggerisce un diverso controllo genetico per asma ed allergia (26).

Sesso e asma  

Nella prima infanzia i maschi presentano una maggiore prevalenza di asma rispetto alle femmine (27),  probabilmente a causa del calibro minore delle vie aeree legato allo sviluppo più tardivo dell’ apparato respiratorio (28). Altri fattori che possono contribuire alla spiegazione di tali differenze sono rappresentati da un aumentato tono della muscolatura liscia tracheobronchiale (29, 30) e da più elevati livelli di IgE (31). Tali modificazioni li predispongono ad una più facile ostruzione nei confronti di molteplici stimoli broncocostrittori. Tale differenza nella prevalenza della malattia tra i due sessi si appiana a 10 anni,  epoca nella quale, probabilmente a causa dell’aumento delle dimensioni del torace che si verifica nei maschi durante la pubertà, il rapporto  diametro/lunghezza dei bronchi e dei bronchioli diventa uguale in entrambi i sessi (32, 33, 34).
E’ stato anche dimostrato che fino a 4 anni i maschi presentano quantità di IgE totali maggiori rispetto alle femmine; questa differenza potrebbe almeno in parte spiegare, unitamente alla presenza di vie aeree con diametro più piccolo, la più alta prevalenza di asma nei maschi rispetto alle femmine nei primi anni di vita (35) (36).

Razza e asma

L’aumento della prevalenza dell’asma nei paesi in via di sviluppo in differenti  continenti suggerisce che i fattori ambientali possano essere più importanti di quelli genetici e razziali nel determinare la comparsa della malattia. Inoltre la prevalenza dell’asma è la stessa fra bambini di differente estrazione sociale che vivono a Londra o in Australia. La prevalenza più elevata di respiro sibilante nei bambini di razza nera rispetto a quelli di razza bianca che vivono negli Stati Uniti sembra essere dovuta principalmente a fattori socio-economici ed ambientali. Quindi sebbene esistano lievi differenze nella prevalenza dell’asma tra diverse razze di una stessa nazione (37), esse potrebbero essere legate più alle diverse condizioni socio-economiche che ad una predisposizione razziale, alla diversa esposizione ad allergeni ed alla diversa alimentazione.
Alcuni studi hanno inoltre evidenziato che il “fattore etnico” potrebbe essere un importante determinante dell’atopia indipendentemente dall’ambiente (38).

Iperreattività bronchiale

L’iperreattività bronchiale asintomaticaè il dato fisiopatologico caratteristico, seppure non specifico,dell’ dell’asma (39): in uno studio condotto per 2 anni su giovani studenti, l’incidenza dell’asma è risultata significativamente aumentata nei soggetti con iperreattività bronchiale rispetto ai soggetti di controllo (40). Inoltre l’iperreattività bronchiale asintomatica è presente quando si ha infiammazione e rimodellamento delle vie aeree; questo dato potrebbe dimostrare come essa sia determinata da  modificazioni strutturali delle vie aeree (41, 42).

 

FATTORI AMBIENTALI

• Fattori in grado di determinare l’insorgenza di asma

L’esposizione ad allergeni o ad agenti professionali ad alto peso molecolare è stata considerata per anni la più importante causa di asma, in quanto in grado di sensibilizzare le vie aeree e successivamente di riacutizzare la malattia (43, 44).
Nonostante alcuni studi abbiano infatti evidenziato una relazione tra l’esposizione allergenica, la prevalenza dell’asma (47, 48, 49) ed il suo miglioramento dopo allontanamento dall’allergene (50, 51), nessuno studio longitudinale ha dimostrato che l’esposizione ad allergeni in età infantile sia correlata al rischio di asma nell’età adulta (46). Se tale correlazione fosse veritiera i bambini che vivono in montagna, cioè in un ambiente libero da acari, dovrebbero presentare una prevalenza significativamente più bassa di asma e respiro sibilante rispetto a quelli che provengono da zone dove vi è una più elevata concentrazione ambientale di acari: due studi condotti nelle Alpi e nel New Mexico non sono stati tuttavia in grado di dimostrare tale ipotesi (52, 53).
Il fatto che l’esposizione ad allergeni possa riacutizzare la sintomatologia in pazienti già asmatici può portare a sovrastimare il ruolo di tali agenti nell’insorgenza di nuovi casi di asma. Le riacutizzazioni asmatiche o la persistenza dei sintomi possono poi essere determinate da meccanismi diversi rispetto a quello IgE-mediato,. Recenti studi epidemiologici che hanno considerato tali elementi che possono potenzialmente portare ad errate interpretazioni dei risultati hanno dimostrato che iI rischio di insorgenza di nuovi casi di asma sembra essere limitato a meno del 10% (46).
Gli studi eseguiti a Barcellona, dove si è verificato un elevato numero di riacutizzazioni asmatiche che risalivano ai giorni in cui la soia veniva raccolta in silos privi di filtro, hanno indotto a pensare che basse concentrazioni atmosferiche di allergeni sufficientemente potenti possano causare gravi riacutizzazioni in soggetti sensibilizzati. Infatti i pazienti che giungevano all’ospedale erano già allergici alla polvere di soia (54). Il fatto che i soggetti che giungevano in ospedale fossero già asmatici conferma che l’esposizione ad un agente sensibilizzante è in grado di riacutizzare un soggetto già sensibilizzato piuttosto che causarne la sensibilizzazione.
Inoltre talune forme di asma professionale compaiono solo in soggetti esposti ad allergeni presenti in ambiente lavorativo; questi stessi soggetti erano infatti asintomatici prima di esporsi all’allergene in ambiente professionale. Gli studi sull’asma professionale presentano tuttavia limiti importanti. Molti infatti sono stati eseguiti avvalendosi di piccoli gruppi di soggetti e la relazione di causa ed effetto tra agente sensibilizzante e comparsa di asma è stata determinata in base alla risposta al test di provocazione bronchiale, il quale non permette di dimostrare se l’esposizione e la sensibilizzazione ad un allergene occupazionale sia  la causa di asma o piuttosto un fattore in grado di scatenare attacchi asmatici. Ciò è confermato dalla mancanza di un evidente miglioramento dopo lunghi periodi di allontanamento dall’agente sensibilizzante (55, 56). 

Allergeni degli ambienti interni

Gli allergeni degli ambienti interni includono gli acari domestici (polvere di casa), gli allergeni animali, di scarafaggi e funghi. Gli allergeni degli ambienti interni sono oggi aumentati nei Paesi industrializzati dove le case, per migliorare il risparmio energetico, sono tappezzate, riscaldate, condizionate ed umidificate fornendo un habitat ideale per la crescita di tali allergeni.

Acari domestici: sebbene gli allergeni degli acari siano localizzati in particelle troppo grandi per poter penetrare nelle vie aeree inferiori, essi rappresentano gli allergeni più frequentemente presenti negli ambienti interni e la principale causa di asma al mondo (48, 57, 58).
La polvere di casa è costituita da diverse componenti organiche ed inorganiche incluse fibre, spore fungine, pollini, insetti e loro feci, detriti epidermici di mammiferi, acari e feci di acaro. Gli allergeni degli acari domestici sono presenti sul corpo, nelle loro secrezioni, nelle loro escrezioni e rappresentano i principali allergeni presenti nella polvere di casa. Le principali specie domestiche sono rappresentate dagli acari piroglifidi, il Dermatophagoides pteronyssinus, il Dermatophagoides farinae, il Dermatophagoides microceras e l’ Euroglyphus mainei che nelle regioni temperate rappresentano il 90% degli acari domestici (59). Gli acari si nutrono di detriti epidermici colonizzati da microfunghi, lieviti e batteri provenienti da uomini ed animali. Gli acari si trovano sui pavimenti e tendono a nascondersi nei tappeti, nei materassi, nelle tende e nei tessuti per l’arredamento. Le condizioni che ne consentono la crescita sono una temperatura compresa tra i 22° e 26°C ed un’ umidità relativa superiore al 55% (o una umidità assoluta minore di 8 g/kg).
Il D.pteronyssinus è il principale acaro domestico nelle aree geografiche con clima umido (Nord Europa, Brasile e Nord-Est del Pacifico). Il D.farinae sopravvive meglio in climi asciutti rispetto al D.pteronyssinus ed è il principale acaro domestico nelle regioni con lunghi inverni secchi. Un altro importante acaro domestico è la Blomia tropicalis, abitualmente presente nelle abitazioni in zone tropicali e subtropicali come il Brasile e la Florida.
Oltre agli acari piroglifidi altre specie di acari sono state trovate nella polvere di casa; esse provocano la comparsa di risposte immunitarie di tipo IgE-mediato e rientrano sempre fra gli acari domestici. Questi includono gli acari dei magazzini di deposito che si trovano nei prodotti alimentari e nel fieno; richiedono abbondante cibo ed elevata umidità per sopravvivere. Le specie più comuni appartengono ai generi Tyrophagus, Glycyphagus, Acarus, Lepidoglyphus, Cortoglyphus e Tarsonemus.
La maggior parte degli allergeni è rappresentata da enzimi: proteasi cisteiniche (allergeni di gruppo I: D. pteronyssinus I, D. farinae I e D. microceras I), proteasi seriniche (allergeni di gruppo III) ed amilasi (allergeni di gruppo IV). identificati nelle feci degli acari. Gli allergeni di gruppo II sono presenti principalmente sul corpo degli acari (D. pteronyssinus II, D. farinae II). Gli allergeni prevalenti nella polvere di casa provengono dai gruppi I e III, mentre solo piccole quantità di allergeni del gruppo II sono state trovate nella polvere. Gli allergeni degli acari di gruppo IV sono stati descritti recentemente. E’ interessante notare che i più importanti allergeni degli acari presentano un’ attività proteolitica e sono pertanto in grado di penetrare con maggiore facilità nelle cellule immunocompetenti.
Una concentrazione di allergeni del gruppo I degli acari domestici (Der p l/g) pari a 0.5 mcg di polvere sembra rappresentare un significativo fattore di rischio per la comparsa di allergia a tali antigeni, ma non è stato ancora chiaramente definito il livello soglia per la provocazione dei sintomi asmatici (60).

Allergeni di animali: gli animali domestici a sangue caldo rilasciano allergeni attraverso le secrezioni (saliva), le escrezioni (urine e feci) ed i detriti epidermici.

• Gatti: sono potenti sorgenti di allergeni (61). L’allergene principale, Fel d I, viene prodotto dalle ghiandole salivari e sebacee, è distribuito sul pelo e lo si riscontra nelle urine dei gatti maschi.L’allergene del gatto si aerodisperde in associazione a particelle piccole e perciò può essere facilmente inalato. Esso rappresenta un importante fattore di rischio per l’insorgenza di attacchi asmatici. Negli USA, per es., in una casistica di 188 pazienti asmatici giunti al pronto soccorso, 30 risultarono  allergici al gatto, rispetto a solo 1 di 202 soggetti costituenti il gruppo di controllo (62).  La polvere proveniente da abitazioni dove è presente un gatto contiene da 10 a 1500 mcg/g dell’allergene Fel d I; le case dove non vi sono tali animali o quelle pulite dopo averlo allontanato possono contenere una quota di Fel d I inferiore a 1 mcg/g (63).
• Cani: l’allergia ai cani è meno comune rispetto ad altri mammiferi. Ciononostante fino al 30% dei soggetti allergici risulta positivo ai test cutanei nei confronti di tale animale. Sebbene le molteplici razze canine (oltre 100) e la molteplicità degli allergeni rendano complicata la preparazione degli estratti, è stato purificato dai peli e dai detriti epidermici un allergene, denominato Ca d I, che è presente in abbondante concentrazione nella saliva e può essere quantificato nella polvere di casa (64).
• Roditori: molti bambini tengono roditori domestici  in camera da letto e vi sono quartieri poveri di molte città dove vi sono topi o ratti. Le urine dei roditori contengono proteine che sono potenti allergeni (65).
• Allergeni di scarafaggi: in alcune regioni e fra alcuni gruppi etnici, la sensibilizzazione agli allergeni degli scarafaggi può essere più frequente di quella all’acaro domestico. Molte specie di scarafaggi vivono in climi tropicali, tuttavia il riscaldamento delle abitazioni consente loro di crescere al di fuori dal loro habitat naturale. Le specie più comuni sono lo scarafaggio americano (Periplaneta americana), lo scarafaggio tedesco (Blatella germanica), lo scarafaggio orientale (Blatella orientalis), lo scarafaggio australiano (Periplaneta australasiae) e lo scarafaggio a strisce marroni (Supella supulledium). Gli allergeni derivanti dallo scarafaggio tedesco e americano (Bla Gl, Bla gII, Per a I) sono stati isolati ed è stata quantificata la loro presenza nella polvere di casa (66, 67), così come gli allergeni provenienti dallo scarafaggio asiatico (Periplaneta fuligginosa) (68). Recentemente sono stati caratterizzati alcuni epitopi della Blatella germanica (69).
• Funghi: muffe e lieviti possono essere considerati aeroallergeni. Fra questi vi è l’Alternaria, che è un importante allergene in grado di indurre asma in differenti popolazioni ed si ritiene possa essere responsabile di morti per asma negli Stati Uniti (70, 71). Il buio, l’umidità e le aree scarsamente ventilate rappresentano un ottimo substrato per la crescita dei funghi negli ambienti interni. I funghi crescono bene all’interno dei sistemi utilizzati per raffreddare, riscaldare ed umidificare le abitazioni. Purtroppo non sono ancora disponibili metodi per misurare la concentrazione fungina negli ambienti interni. I funghi più comuni sono il Penicillium, l’Aspergillus, l’Alternaria, il Cladosporium e la Candida (72, 73).

Allergeni degli ambienti esterni

Negli ambienti esterni i più comuni allergeni capaci di scatenare l’asma in persone sensibilizzate sono i pollini ed i funghi.

• Pollini: gli allergeni dei pollini in grado di causare asma provengono principalmente dagli alberi, dai prati e dalle erbe infestanti. Gli allergeni dei pollini vengono trasportati in particelle di grosse dimensioni e non è chiaro in che modo raggiungano i bronchi. I pollini, soprattutto dopo la pioggia,  rilasciano particelle di granuli di amido dalle dimensioni di micron responsabili di riacutizzazioni asmatiche (74). La concentrazione dei pollini nell’aria varia nelle diverse località, ma in genere i pollini degli alberi prevalgono nelle fasi iniziali della primavera, i pollini dei prati in tarda primavera ed in estate e i pollini delle erbe infestanti durante l’estate e l’autunno. Concentrazioni di Lol p 1 (il principale allergene proveniente dal Lolium perenne) di circa 10 mcg/g nella polvere di casa possono associarsi a riacutizzazioni asmatiche (75), peggioramento dei sintomi, aumento dell’iperreattività bronchiale ed infiammazione delle vie aeree (76). Mentre esiste una forte evidenza che l’esposizione ai pollini possa riacutizzare l’asma, non vi è ancora nessuna dimostrazione che la sensibilizzazione ai pollini aumenti il rischio di comparsa di nuovi casi di asma (77).
• Funghi: le muffe e i lieviti sono anche allergeni ambientali; l’Alternaria e il Cladosporium, presenti anche negli ambienti interni, sono gli unici funghi presenti negli ambienti esterni ritenuti fattori di rischio per l’insorgenza di asma. La crescita di questi funghi nelle aree temperate tende ad essere stagionale ed in tali aree alcuni funghi liberano le spore durante i giorni caldi e secchi dell’estate, mentre altri funghi le liberano durante il periodo autunnale (78).

Sensibilizzanti di origine professionale

In un capitolo di un libro recentemente pubblicato è stata riportata una lista di lavorazioni ed agenti sensibilizzanti (79); la figura 2 ne mostra un elenco abbreviato.

         Gli agenti sensibilizzanti di origine professionale sono di solito classificati come ad alto ed a basso peso molecolare. Quelli ad alto peso molecolare probabilmente sensibilizzano i soggetti e scatenano gli attacchi d’asma con lo stesso meccanismo degli allergeni. L’esposizione acuta a gas irritanti può ad esempio indurre iperreattività bronchiale di lunga durata determinando così la “sindrome da disfunzione reattiva delle vie aeree” (RATS). Tale sindrome produce manifestazioni cliniche ed alterazioni funzionali simili a quelle che compaiono nell’asma (80); si osservano viceversa differenze per quanto riguarda le caratteristiche morfologiche, caratterizzate da un aumento delle cellule mononucleate della mucosa e da fibrosi subepiteliale ma non da un aumento delle mastcellule e degli eosinofili (81). Il meccanismo di azione degli agenti sensibilizzanti di origine professionale a basso peso molecolare rimane viceversa ampiamente sconosciuto (82).

Fumo

La combustione del tabacco produce una miscela di gas, vapori e particelle, in grado di liberare sostanze irritanti negli ambienti interni. Nel fumo di tabacco sono stati identificati più di 4500 componenti tra cui materiale corpuscolato, idrocarburi policiclici, monossido di carbonio, anidride carbonica, ossido nitrico, ossidi di azoto, nicotina ed acroleina.

• Fumo passivo: il fumo di tabacco degli adulti determina l’inalazione di una quantità significativa di fumo di tabacco nei bambini (83). Il fumo passivo, prodotto dalla combustione del tabacco, è più tossico del fumo attivo poichè determina l’irritazione della mucosa bronchiale. Alcuni studi hanno evidenziato che i bambini con genitori fumatori hanno, soprattutto durante i primi due anni di vita e se è la madre a fumare, un aumentato rischio di sviluppare malattie respiratorie, sintomi asmatici (tosse e wheezing), asma bronchiale e riacutizzazioni asmatiche. (85), (86) (87). Il fumo materno durante la gravidanza, associato al fumo di un altro componente familiare, aumenta il rischio per i bambini di sviluppare asma e respiro sibilante;tale incremento si osserva nell’adolescenza indipendentemente dal fatto che l’esposizione al fumo passivo sia avvenuta durante la gravidanza o nel periodo postnatale (88).
• Fumo attivo: mentre il fumo attivo può aumentare il rischio di sviluppare asma professionale nei lavoratori esposti agli agenti sensibilizzanti di origine professionale (per esempio le anidridi acide) (89), non vi sono ancora evidenze che sia un fattore di rischio per l’insorgenza di asma nella popolazione generale (90). Esso è tuttavia da correlarsi alla gravità dell’asma ed alla scarsa risposta al trattamento farmacologico (91).

Inquinamento ambientale

 

L’inquinamento ambientale è definito come un accumulo di sostanze irritanti ad una concentrazione tale da divenire dannoso per l’uomo, gli animali o le piante. All’inquinamento atmosferico contribuiscono sia gli inquinanti degli ambienti esterni che degli ambienti interni.

• Inquinanti degli ambienti esterni. Si distinguono due principali tipi di inquinamento: lo smog industriale, determinato dall’anidride solforosa e lo smog fotochimico, causato essenzialmente da ozono ed ossidi di azoto. Essi possono inoltre coesistere in una determinata zona. La concentrazione negli ambienti esterni di questi inquinanti dipende dalle condizioni atmosferiche e dalle condizioni locali. Diversi studi hanno dimostrato che vari tipi di inquinanti ambientali, a concentrazioni raggiungibili nelle città altamente inquinate, possono scatenare riacutizzazioni asmatiche, incrementare transitoriamente l’ iperreattività bronchiale e potenziare le risposte allergiche; gli studi epidemiologici fino ad ora eseguiti non hanno viceversa fornito risultati conclusivi relativi alla capacità di tali inquinanti di aumentare i nuovi casi di asma. E’ inoltre da chiarire se l’esposizione cronica all’inquinamento possa predisporre all’insorgenza di asma. Pur essendo tuttavia la prevalenza dell’asma maggiore nei Paesi industrializzati vi è pertanto debole evidenza che l’inquinamento ambientale sia responsabile dell’aumentata prevalenza dell’asma in questi paesi. Confrontando la prevalenza dell’asma e di altre malattie allergiche tra i bambini in età scolare di 2 città tedesche: la città di Lipsia nella Germania orientale, che si caratterizza per un intenso inquinamento industriale e la città di Monaco nella Germania occidentale, nella quale è presente un intenso traffico automobilistico si è dimostrato che la prevalenza dell’asma e delle malattie allergiche era maggiore a Monaco, mentre la prevalenza della bronchite era maggiore a Lipsia (44).

Anche l’esposizione al traffico, in particolare alle esalazioni dei motori diesel, può riacutizzare condizioni allergiche preesistenti ma non necessariamente indurre la comparsa di nuovi casi di atopia (92) (93). Le particelle dei diesel assorbono infatti i pollini di graminacee sulla loro superficie e si ipotizza che contribuiscano così ad incrementare la loro deposizione polmonare; viene in tal modo incrementata sia la quantità di allergene che il potere antigenico  dei pollini.
I livelli di inquinamento variano notevolmente a seconda delle varie nazioni. In molti stati si è tuttavia osservato un incremento degli inquinanti provenienti dalla combustione incompleta dei motori degli autoveicoli a benzina; tale incremento è avvenuto in particolare negli ultimi 10 anni (95). Questi inquinanti sono in grado di danneggiare l’epitelio delle vie aeree facilitando l’ingresso di allergeni nella mucosa bronchiale (96, 97); sembra tuttavia improbabile che essi aumentino direttamente la prevalenza dell’asma. La prevalenza dell’asma sembra invece essere correlata all’urbanizzazione, cioè alla emigrazione dai paesi rurali verso le città (98).

Inquinanti degli ambienti interni. Le moderne tecniche di costruzione degli edifici hanno probabilmente contribuito ad aumentare l’inquinamento degli ambienti interni. Le moderne tecniche di isolamento comportano infatti un minor ricambio dell’aria interna (circa del 50% inferiore), mentre le attuali tecniche di progettazione, arredamento e riscaldamento delle case, in particolare l’uso crescente di tappezzerie e di mobili imbottiti, comportano anche un aumento della concentrazione degli allergeni in particolare dagli acari domestici. Poiché nelle società moderne le persone trascorrono la maggior parte del loro tempo in casa, è fondamentale considerare tale tipo di inquinamento. E’ anche opportuno considerare come ogni tipo di ambiente interno presenti caratteristiche peculiari; l’inquinamento dell’aria può infatti variare da edificio ad edificio ed anche nelle varie stanze di uno stesso edificio. I principali inquinanti sono rappresentati dall’ ossido nitrico, dagli ossidi di azoto, dal monossido di carbonio, dall’anidride carbonica, dall’anidride solforosa, dalla formaldeide e da sostanze di natura biologica come le endotossine.
Le principali fonti di questi inquinanti sono:

• Le cucine alimentate a metano o propano liquido, che producono monossido di carbonio, anidride carbonica, anidride solforosa, ossido nitrico e ossidi di azoto.
• Le cucine alimentate a legna,  a carbone o a kerosene, che producono monossido di carbonio, ossidi di azoto e anidride solforosa in forma di materiale corpuscolato.
• Il riscaldamento a metano, a legna, a kerosene ed a carbone producono monossido di carbonio, ossido nitrico, ossidi di azoto, materiale corpuscolato e fuliggine;
• Le costruzioni e gli arredi contenenti gommapiuma, le colle, gli isolanti termici, il legno compensato, il cartone pressato, i pannelli truciolati, i rivestimenti di legno, le stoffe contengono formaldeide, vernici o altri materiali, i quali possono rilasciare isocianati.

Questi inquinanti possono contribuire allo sviluppo di nuovi casi di asma, ma sono tuttavia necessari ulteriori studi per poter dimostrare tale ipotesi. La loroinalazione  può inoltre contribuire alla comparsa di riniti, di infezioni respiratorie, di bronchite e  del carcinoma polmonare.

Infezioni respiratorie

 

Le più recenti evidenze epidemiologiche mostrano  che le infezioni virali sono causa di riacutizzazione asmatica sia negli adulti che nei bambini (100, 101). I principali virus respiratori e le malattie correlate sono riportate nella Tabella 3 (100). In relazione alla sede di infezione, alla carica virale ed alla predisposizione dell’ospite ciascun virus respiratorio è in grado di provocare diverse  malattie respiratorie (100).
I più comuni virus respiratori infantili sono il virus respiratorio sinciziale (RVS) responsabile di circa il 50% delle patologie che comportano respiro sibilante e dell’80% dei casi di bronchiolite (100). Anche il virus parainfluenzale è un’importante causa di bronchiolite e laringite, mentre le infezioni da rhinovirus rappresentano i principali fattori in grado di determinare l’insorgenza di respiro sibilante negli adolescenti e negli adulti asmatici (101).
Si è ipotizzato che le infezioni batteriche, in particolare da Chlamidya pneumoniae, giochino un ruolo nella comparsa dell’asma. Esse sarebbero importanti nell’associazione tra infezioni batteriche croniche ed asma grave e tra  infezioni batteriche e riacutizzazioni asmatiche (102, 103, 101).
Diversi studi hanno evidenziato una correlazione fra infezioni virali respiratorie, in particolare in corso di bronchioliti da RSV nei primi anni di  vita ed il successivo sviluppo di asma o l’insorgenza di alterazioni della funzionalità respiratoria e dell’ iperreattività bronchiale (104, 105).
E’ invece ormai chiara l’associazione fra infezioni virali respiratorie severe che insorgono nei primi anni di vita e l’insorgenza di asma nei bambini. Non è tuttavia ancora noto se le infezioni virali insorte precocemente nell’infanzia possano influenzare lo sviluppo del sistema immunitario e modificando così il rischio di una successiva comparsa di allergia e di asma (101).
Alcuni recenti studi hanno chiaramente dimostrato che mentre le infezioni da RSV nei primi 3 anni di vita sono associate ad un aumentato rischio di respiro sibilante, in periodi successivi non determinano un aumentato rischio di asma od atopia (106). Un recente studio epidemiologico eseguito in Germania (107) ha inoltre dimostrato che l’insorgenza di frequenti infezioni delle alte vie aeree durante il primo anno di vita ha un effetto protettivo nei confronti dello sviluppo di atopia ed asma anche in bambini con una anamnesi familiare positiva per  allergia.
Un possibile legame tra infezione da micobatteri e ridotto rischio di allergia è stato evidenziato da uno studio condotto su 867 bambini giapponesi sottoposti all’intradermoreazione con tubercolina prima della vaccinazione con BCG all’età di 6 e 12 anni. E’ stata osservata una relazione inversa tra l’ipersensibilità ritardata alla tubercolina all’età di 12 anni ed i livelli di IgE sia totali sieriche che allergene-specifiche (108). Gli autori hanno pertanto concluso che una pregressa infezione da micobatteri tubercolari o ambientali potrebbe rappresentare un fattore protettivo nei confronti dello  sviluppo di allergia.  Non sono viceversa chiari i rapporti esistenti tra vaccinazione con BCG e comparsa di atopia ed asma (109).

Tabella 3. Virus respiratori e malattie respiratorie associate

Tratto da: Johnston SL. Viruses and asthma. Allergy.1998; 53: 922-932. (100)

 

Ipotesi igienista

 

Il miglioramento delle condizioni igieniche e la ridotta frequenza di infezioni si associano ad un’aumentata prevalenza dell’atopia nei Paesi Occidentali (110). Le allergie respiratorie sono meno frequenti nelle persone più esposte ad infezioni orofecali e degli alimenti. Nei Paesi industrializzati le migliorate condizioni igieniche ed una diversa alimentazione possono facilitare l’insorgenza di atopia influenzando il pattern di saprofiti e patogeni che stimolano il tessuto linfatico intestinale, contribuendo in tal modo all’incremento di asma e di riniti allergiche in questi Paesi (110). Le evidenze più solide di una correlazione inversa tra infezione ed allergia provengono dagli studi sull’epatite A (111). Un altro fattore protettivo per lo sviluppo di atopia ed asma è rappresentato dalla crescita in campagna (112).
Le famiglie che vivono in campagna presentano uno stile di vita diverso rispetto alle famiglie che vivono nei centri urbani: un nucleo familiare più numeroso, la presenza di animali, il riscaldamento spesso a legna o carbone, meno fumo passivo, più umidità e diverse abitudini alimentari costituiscono importanti differenze, ma nessuna di esse è parsa in grado di spiegare la ragione per la quale vivere in campagna rappresenti un fattore protettivo per lo sviluppo di asma e atopia. Viceversa la presenza di bestiame e pollame sembra spiegare la relazione inversa esistente fra crescita in campagna e sviluppo di atopia(113).
E’ stato discusso anche il ruolo causale di alcune vaccinazioni, in particolare nei confronti di morbillo e pertosse, nel determinare asma ed allergia (114); nessuno di questi studi ha tuttavia fornito risultati conclusivi

Infezioni da parassiti

 

La conta delle uova di elminti presenti nelle feci suggerisce che i soggetti con asma abbiano un più basso numero di parassiti rispetto ai soggetti normali.  Sebbene gli studi epidemiologici evidenzino che l’asma è meno frequente dove i parassiti intestinali sono endemici, studi caso-controllo non hanno dimostrato nè un’associazione nè un aumento dei parassiti in soggetti con asma (115). Non vi è pertanto evidenza che i parassiti rappresentino  un fattore protettivo nei confronti dell’ asma (116).

Condizione socio-economica

 

Le condizioni socio-economiche rappresentano, nell’ambito dell’ipotesi igienista, un altro importante elemento nell’insorgenza dell’asma e dell’atopia. Nelle ricche società occidentali si osserva infatti una più alta incidenza di asma infantile e di malattie allergiche (98). Anche nei paesi in via di sviluppo si sono osservate differenze nell’insorgenza di asma e di atopia fra regioni benestanti e regioni caratterizzate da un’elevata povertà. Il livello  socioeconomico rappresenta tuttavia una misura dello stile di vita piuttosto che un fattore di rischio di per sé. Tali fattori possono comprendere le abitudini alimentari, le dimensioni del nucleo familiare, la possibilità di accesso alle strutture sanitarie, l’esposizione al fumo passivo, l’esposizione ad allergeni ed a fattori ancora sconosciuti (44, 117).

 

Dimensioni del nucleo familiare

Alcuni studi hanno mostrato una relazione inversa tra asma e dimensioni del nucleo familiare: l’essere figli unici o l’avere un solo fratello contribuisce ad aumentare il rischio dell’insorgenza di asma rispetto a coloro che hanno più fratelli. (118, 117). Molti autori hanno evidenziato che il numero di fratelli è anche correlato inversamente alle allergie da inalanti (119), alla febbre da fieno (120) suggerendo che l’esposizione ad allergeni dei bambini piccoli rispetto ai bambini più grandi protegge dallo sviluppo di asma e dispnea più  tardivamente (121).

Alimentazione

 

Vi sono dati contrastanti relativi al ruolo dell’allattamento materno nella comparsa dell’asma. Una recente review della Cochrane Collaboration ha evidenziato che una dieta priva di antigeni durante la gravidanza riduce verosimilmente il rischio di atopia nel bambino. (122).
In uno studio retrospettivo, una dieta a base di pesce è stata associata ad una più bassa prevalenza di asma (47), probabilmente per il fatto che il rapporto fra assunzione di acidi grassi insaturi/saturi  è a favore di un maggior consumo di acidi grassi polinsaturi (123), in particolare di omega-3 (44). Inoltre il consumo di frutta fresca, ricca di vitamina C, anche se in piccole quantità, può ridurre le patologie respiratorie nell’infanzia (124).
La gravità dell’asma, non il suo sviluppo, è stata correlata ad un aumentato consumo di sale, ma unicamente negli uomini (125). Sebbene la relazione tra allergia alimentare e successiva comparsa di asma sia ancora controversa, vi è qualche evidenza che supporta tale ipotesi. Infatti i bambini con enteropatie e coliti causate da allergia alimentare presentano in età adulta una più elevata prevalenza di asma; non si ritiene però che gli alimenti causino la comparsa di asma, bensì che i pazienti asmatici siano predisposti a sviluppare allergia.

Alimenti, additivi alimentari, farmaci

         
E’ noto che le reazioni allergiche agli alimenti od ai farmaci sono in grado di riacutizzare asma. Tuttavia mentre vi è solida evidenza che l’aspirina ed altri FANS sono in grado di scatenare sintomi asmatici, non sono presenti convincenti evidenze che questi farmaci possano causare la comparsa di asma (126, 127).

Obesita’

L’obesità e l’asma sono 2 condizioni di comune riscontro e la loro prevalenza continua ad aumentare. Nonostante i limiti degli studi fino ad ora condotti, legati principalmente alla difficoltà di stabilire se l’associazione fra queste due condizioni sia causale o casuale, vi sono alcune evidenze che correlano l’indice della superficie corporea, il quale viene calcolato come peso, espresso in chilogrammi, diviso per il quadrato dell’altezza [Peso (kg)/Altezza2 (m)], con il rischio di insorgenza di asma  (128, 129, 130). Vi sono inoltre evidenze che dimostrano come il calo ponderale determini un miglioramento della funzionalità respiratoria, dei sintomi, della morbidità e dello stato di salute complessivo (131) in pazienti obesi affetti da asma (132). Tali dati sembrano suggerire che l’obesità possa contribuire al peggioramento dei sintomi respiratori ed alla qualità della vita in pazienti asmatici più che esserne concausa

Esercizio fisico

            Lo sforzo fisico può determinare un aumento della ventilazione fino a 200 L/min in atleti che praticano sport in cui debbano esercitare elevate velocità o sviluppare elevate potenze per brevi periodi di tempo od in atleti che debbano correre o nuotare per lunghe distanze (133).
L’esercizio fisico rappresenta un forte stimolo sia nel determinare l’insorgenza di sintomi asmatici che nell’insorgenza della reversibile riduzione del flusso aereo espiratorio sia nei bambini che negli adulti (134). Il meccanismo attraverso cui l’esercizio fisico determina l’insorgenza dei sintomi asmatici e della riduzione del flusso aereo espiratorio è rappresentato dall’iperventilazione, la quale asciuga e raffredda le vie aeree.
I programmi di esercizio fisico per gli asmatici sono stati studiati con lo scopo di migliorare il benessere fisico, la coordinazione neuromuscolare e la fiducia in se stessi. La normale attività fisica migliora il benessere fisico e diminuisce la ventilazione per sforzi di entità lieve e moderata, riducendo in tal modo la probabilità di insorgenza di una riduzione acuta del flusso aereo espiratorio indotta dall’esercizio fisico. Infatti i risultati che provengono dai pochi studi disponibili condotti su in soggetti asmatici mostrano un miglioramento della VO2max, della HRmax e della capacità di lavoro al termine di programmi di esercizio fisico. L’esercizio fisico può inoltre ridurre la percezione della dispnea attraverso diversi meccanismi, tra i quali anche il potenziamento dei muscoli respiratori. Molti pazienti asmatici riferiscono un miglioramento dei sintomi quando si abituano allo sforzo; i risultati degli studi condotti finora non sono tuttavia di univoca interpretazione e sono anche difficili da confrontare a causa della diversità degli studi e dei protocolli di esercizio (135). In conclusione, in soggetti asmatici l’esercizio fisico può migliorare la condizione cardiopolmonare, ma non vi sono al momento evidenze che dimostrino un miglioramento della funzione polmonare od un miglioramento dei sintomi asmatici e/o una riduzione delle riacutizzazioni. Inoltre non è chiaro se questo miglioramento possa corrispondere ad un miglioramento della qualità della vita in soggetti asmatici.

b) Fattori in grado di riacutizzare l’asma

 

L’ulteriore esposizione a fattori causali (in particolare allergeni ed agenti professionali), una volta che i soggetti sono sensibilizzati, determina l’insorgenza di riacutizzazioni. Tali fattori presentano una notevole variabilità sia inter- che intra-individuale. Altri fattori scatenanti sono rappresentati dall’esposizione all’ aria fredda, a gas irritanti, a cambiamenti climatici ed a forti emozioni. Questi fattori non possono causare la comparsa di asma, ma possono riacutizzare un’asma già esistente. La raccolta di un’anamnesi accurata è fondamentale nel tentativo di identificare ciascun fattore potenzialmente scatenante. In questa sezione sono brevemente discussi i fattori scatenanti le riacutizzazioni asmatiche quali gli allergeni, le infezioni respiratorie, l’esercizio fisico, l’iperventilazione, i farmaci, i cambiamenti climatici, l’anidride solforosa, gli additivi alimentari  e le forti emozioni. Sono stati brevemente esaminati anche altri fattori che possono scatenare attacchi asmatici: le riniti, le sinusiti, l’inquinamento degli ambienti interni e/o esterni. Recenti studi hanno evidenziato che quantità molto piccole di allergeni presenti nell’aria sono in grado di provocare attacchi asmatici e mantenere un’ infiammazione cronica delle vie aeree.

Inquinanti atmosferici. I bambini asmatici le cui madri sono fumatrici ricorrono frequentemente a farmaci antiasmatici e necessitano di un maggior numero di  ricoveri (136, 137). Altri irritanti come il fumo provocato dalla combustione della legna, gli spray per uso domestico, i composti organici volatili (contenuti ad esempio negli oli usati per cucinare o pulire) e gli inquinanti atmosferici possono scatenare l’asma. E’ stato dimostrato che ridurre il ricambio di aria negli ambienti aumenta la concentrazione di inquinanti atmosferici, quali il monossido di carbonio, causando riacutizzazioni asmatiche (138). Un importante fattore in grado di determinare riacutizzazioni asmatiche è l’esposizione al traffico, particolarmente allo scarico dei motori diesel, che potrebbe esacerbare una preesistente condizione allergica, anche se esso non sembra avere un ruolo nella comparsa di nuovi casi di atopia e di asma (92).
Infine la risposta delle vie aeree all’allergene può essere stimolata dalla contemporanea esposizione agli inquinanti ambientali, costituendo un potenziale meccanismo di amplificazione (44).

 Infezioni respiratorie.  Rimane controverso il ruolo delle infezioni virali nella comparsa di nuovi casi di asma; appare invece assodato il loro ruolo nel determinare riacutizzazioni asmatiche (139). Il virus respiratorio sinciziale, il rhinovirus (140), ed il virus dell’influenza (104) appaiono come i più importanti nello scatenare tali riacutizzazioni. I rhinovirus sembrano inoltre responsabili della maggior parte delle riacutizzazioni asmatiche nei bambini (141). Il ruolo delle infezioni quali fattori in grado di determinare riacutizzazioni sembra sia importante anche negli adulti (142). I virus respiratori possono riacutizzare l’asma attraverso meccanismi patogenetici differenti, causando danno epiteliale ed infiammazione bronchiale . Un altro meccanismo è che il virus respiratorio sinciziale e il virus parainfluenzale stimolino la sintesi di anticorpi specifici IgE in grado di promuovere la sintesi e la liberazione di mediatori dell’infiammazione sia preformati che neoformati (143). E’ stato inoltre dimostrato che i virus potenziano la risposta infiammatoria agli allergeni attraverso il rilascio di mediatori dell’infiammazione (144). Anche i batteri scatenano crisi asmatiche, in particolare lo Streptococcus pneumoniae, l’Haemophilus influenzae e la Moraxella catharralis soprattutto quando è presente sinusite (102, 103, 101).
Esercizio ed iperventilazione. Soprattutto nei bambini e nei giovani adulti l’attività fisica è probabilmente il più comune fattore scatenante le riacutizzazioni asmatiche di breve durata (145). I meccanismi dell’ostruzione delle vie aeree indotti dall’esercizio fisico sono principalmente determinati dalle alterazioni della mucosa bronchiale indotte dall’iperventilazione, dal raffreddamento e dal riscaldamento o dalle alterazioni dell’osmolarità del fluido che riveste la mucosa delle vie aeree. L’esercizio fisico sembra essere uno stimolo specifico per gli asmatici, in quanto raramente conduce ad ostruzione delle vie aeree in soggetti affetti da altre patologie respiratorie quali la bronchite cronica, la fibrosi cistica o le bronchiectasie (146). L’iperventilazione in ambienti freddi, secchi o caldi può causare attacchi asmatici attraverso meccanismi patogenetici ancora sconosciuti. Come l’esercizio fisico, l’iperventilazione sembra essere uno stimolo broncocostrittore specifico per i pazienti asmatici (147, 148).

Variazioni climatiche. Il ruolo di talune condizioni atmosferiche, quali le basse temperature, l’alto tasso di umidità, i temporali, gli episodi di inquinamento atmosferico acuto è ancora controverso e necessita di ulteriori studi (149, 150).

Anidride solforosa. Questa sostanza irritante può causare una broncostruzione dose-dipendente in pazienti asmatici. Non esercita viceversa alcun effetto nei soggetti normali, anche a concentrazioni molto elevate (151). A basse concentrazioni di 1 ppm, una concentrazione facilmente raggiungibile sul luogo di lavoro o  nell’ambiente esterno, può causare una ostruzione al flusso aereo (152, 153).

Alimenti, conservanti alimentari, farmaci. È credenza comune che le reazioni allergiche agli alimenti siano fattori scatenanti l’asma, ma non sono presenti evidenze significative che dimostrino tale affermazione. Alcune sostanze quali i salicilati, i conservanti alimentari, il glutammato monosodico ed alcuni coloranti alimentari scatenano sintomi asmatici in alcuni pazienti. I conservanti come il metabisolfito presenti nelle bevande quali il vino e la birra ed in alcuni alimenti possono rilasciare una quantità sufficiente di anidride solforosa tale da provocare broncostruzione (154). Nel 4-28% degli adulti asmatici, particolarmente in quelli con poliposi nasale e sinusiti, ma raramente in bambini asmatici, l’aspirina ed altri FANS possono provocare attacchi d’asma. Nella maggior parte dei casi l’esordio clinico dell’asma da aspirina avviene tra i 30-40 anni. Rimane da dimostrare se l’aspirina e i FANS possano causare la comparsa di nuovi casi di asma o, più verosimilmente, possano agire da semplici fattori scatenanti anche attraverso specifici meccanismi patogenetici. Una volta che si manifesta l’intolleranza all’aspirina o ad altri FANS essa persiste per tutta la vita (126, 127).
I beta-bloccanti possono provocare broncostruzione in pazienti asmatici bloccando l’azione delle catecolamine endogene sui beta-recettori (155).
In alcuni soggetti l’inalazione di eroina ha scatenato la comparsa di uno stato di male asmatico (156). 

Farmaci ed agenti che possono provocare broncospasmo sono riportati nella tabella 4.

Tabella 4. farmaci e agenti scatenanti riacutizzazioni asmatiche

Acido acetilsalicilico

b-bloccanti

Cocaina

Mezzi di contrasto

Dipiridamolo

Idrocortisone

Interleuchina-2

Farmaci somministrati per via aerosolica Pentamidina Beclometasone

Nitrofurantoina

Farmaci antinfiammatori non steroidei

Propafenone

Protamina

Vinblastina/mitomicina

Eroina

• Modificata da: Murray – Nadel Textbook of Respiratory Medicine. Ed. Saunders 3° Edizione. Vol. II. Pag. 1989

 

Manifestazioni di emozioni intense.  Lo stress emotivo può essere un fattore scatenante attacchi asmatici essenzialmente perché le manifestazioni estreme di riso, pianto, collera o paura possono provocare iperventilazione ed ipocapnia con conseguente restringimento delle vie aeree (157, 158). Gli attacchi di panico hanno un effetto simile (159, 160). E’ tuttavia importante sottolineare che l’asma non è un disturbo psicosomatico.

 

Altri fattori che possono esacerbare l’asma. Le riniti, le sinusiti e le poliposi nasali sono talvolta presenti in pazienti asmatici e il trattamento di ciascuna di queste patologie determina spesso il miglioramento dell’asma (161). Tuttavia le sinusiti e l’asma possono semplicemente coesistere, senza alcun rapporto di causalità. A parte le sinusiti, vi è scarsa evidenza che le infezioni batteriche possano riacutizzare l’asma. Il reflusso gastro esofageo può scatenare riacutizzazioni asmatiche specialmente nei bambini e l’asma talvolta migliora quando il reflusso è trattato in modo appropriato (162, 163).
Molte donne si lamentano che la loro asma peggiora durante le mestruazioni; sono stati anche documentati attacchi asmatici premestruali (164). L’asma può migliorare, peggiorare o rimanere invariata durante la gravidanza (165).

 

Figura 1. Fattori di rischio per l’Asma

 

• FATTORI COSTITUZIONALI
• Atopia
• Predisposizione genetica 
• Sesso
• Razza
• Iperreattività bronchiale

FATTORI AMBIENTALI

• Fattori in grado di determinare l’insorgenza dell’asma

 

• Allergeni domestici
• Acari    
• Allergeni animali
• Allergeni degli scarafaggi
• Funghi
• Allergeni esterni
• Pollini
• Funghi
• Sensibilizzanti professionali
• Infezioni respiratorie
• Esposizione a batteri
• Inquinamento
• Inquinamento degli ambienti esterni
• Inquinamento degli ambienti interni    
• Fumo
• Condizioni socioeconomiche
• Nucleo familiare
• Alimentazione e farmaci
• Obesità
•  
• Fattori in grado di riacutizzare l’asma

• Allergeni
• Infezioni respiratorie
• Farmaci:
• Aspirina e antinfiammatori  non steroidei
• Beta-bloccanti
• Esercizio e iperventilazione
• Clima
• Anidride solforosa
• Alimenti, additivi
• Emozioni intense
• Inquinanti aerei

 

Figure 2. Agenti che causano Asma in ambito lavorativo.Per dettagli vedi: (79)

Lavoro o ambito lavorativo	Agenti scatenanti
Laboratorio di animali, veterinari…..	Feci ed urine
Industrie alimentari………….	crostacei, uova, enzimi pancreatici, papaina, amilasi
Allevatori di bovini…………..	Acari
Allevatori di polli …...	acari, escrementi e piume
Lavoratori di granai……….	acari, aspergilli, ambrosia, pollini di graminacee
Ricercatori ……...	Locuste
Manifatture di alimenti ittici....	Moscerini
Industria di detergenti..	Enzimi del Bacillus subtilis
Industria della seta……….	Bachi da seta e larve
	Proteine vegetali:
Panetteria………………….	Farine, amilasi*
Lavorazione di alimenti…….	Polvere  di caffè,papaina, the
agricoltori…………………	Soia
Operatori navali	Chicchi di grano (terriccio, insetti, grano)*
Preparazione di lassativi….	ispaghula, psyllium
Lavoratori di segheria, carpentieri.......	Polvere di legno (cedro rosso occidentale, quercia, mogano, albero-zebra, cedro rosso del libano, acero africano,cedro bianco orientale)
Saldatori elettrici……………	Pece greca (resina di pino)
Lavoratori del cotone……….	Polvere di cotone
infermieri……………………	psyllium, lattice
	Sostanze chimiche inorganiche:
Lavoratori di raffineria………	Sali di platino,vanadio
Lattonieri	Sali di nichel
Intagliatori di diamanti……	Sali di cobalto
Industria manufattoriera	Floruro di alluminio
Cosmetica…………………	Persolfato
Saldatori…………………......	Fumi di acciaio inossidabile, sali di cromo
	Sostanze chimiche organiche:
Industria manufattoriera…………........	antibiotici, piperazina, metil-dopa,salbutamolo ,cimetidina
Operatori sanitari……………...............	Disinfettanti (sulfatiazolo,cloramina, formaldeide,gluteraldeide)
Anestesisti……………...	Enflurano
Allevatori di polli…………….	Aprolium
Conciatori di pelli	Tintura per pelli
Lavorazione della gomma	formaldeide, etilendiamina, anidride ftalica
Industria plastica……………	Disocianato di toluene, disocianato di essametile, defenilmetil-isocianato, anidride ftalica, tretamina di trietilene, anidride trimetillica, tetramina di essametile
Verniciatori d’ auto…………	Dimetiletanolamina, disocianto
Lavoratori di fonderia………	Prodotti di reazione di furano

 

BIBLIOGRAFIA

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