Diabete mellito

DIABETE MELLITO : disordine metabolico, ad eziologia multifattoriale, caratterizzato da iperglicemia cronica unita ad alterazione metabolica complessa (disturbi del metabolismo dei carboidrati, lipidi e proteine) dipendente da un'alterazione della secrezione o dell'efficacia dell'insulina; è caratterizzato da :

• Iperglicemia a digiuno : glicemia > 125 mg/dL  [normalità = 70-99, alterata tolleranza al glucosio = 100-125]
• Iperglicemia post prandiale : glicemia > 200 mg/dL [normalità < 140 mg/dL, alterata tolleranza al glucosio = 140-199]

Classificazione del diabete per meccanismo e processo patogenetico : è possibile distinguere 3 tipi di diabete, a seconda dei fattori eziologici e del processo patogenetico : diabete transitorio, diabete giovanile genetico MODY, diabete tipo 1 e diabete tipo 2.

Diabete transitorio : condizione caratterizzata da un'insufficiente secrezione o azione dell'insulina, per via di un alterato quadro endocrino generale  o per via di transienti patologie a carico del pancreas che, agendo su un substrato genetico predisponente, rendano insufficiente il meccanismo di compensazione della glicemia.

Alterato quadro endocrino - diabete gestazionale: si verifica in tutte le donne predisposte geneticamente ad un'insufficiente compensazione pancreatica, quando, durante la gravidanza, il feto comincia a produrre ormoni iperglicemizzanti immettendoli nel circolo sanguigno della madre (ES : gonadotropina corionica, relassina)

Diabete secondario a patologie pancreatiche - pancreatite acuta : si verifica per un calo della secrezione d'insulina in seguito a condizioni d'infiammazione acuta del parenchima pancreatico - pancreatite acuta - in grado di determinare una transitoria insufficienza nel meccanismo di bilancio della glicemia.

Diabete genetico giovanile o MODY : è un diabete (classificabile come di tipo II) ad insorgenza connatale o molto precoce, caratterizzato da un'insufficiente o nulla produzione/azione dell'insulina sulle cellule del corpo, per via di una causa endogena monogenica che mi condizioni o l'azione e la vitalità delle beta cellule, o l'azione dell'insulina sul suo recettore.

Meccanismi patogenetici e fattori eziologici :

• Fattori che mi condizionano la secrezione d'insulina : fattori che mi condizionano il sensing del glucosio delle beta cellule pancreatiche, o che mi condizionano la loro vitalità.

 

Mutazione alla fosfofruttochinasi : la fosfofruttochinasi delle beta cellule pancreatiche è estremamente rallentata, questa, quindi, trattiene meno glucosio al loro interno e permette una minore sensibilità all'aumento del glucosio circolante ovvero, una sensibilità solo a livelli maggiorati.

Mutazione al DNA mitocondriale : qualsiasi mutazione che possa rendere meno efficiente il catabolismo respiratorio mitocondriale dei derivati glicolitici può, con infinite gradazioni patologiche differenti (come tutte le patologie mitocondriali) rallentare l'accoppiamento metabolico-trasduttivo del sensing del glucosio, determinando l'attivazione della secrezione insulinica a livelli più alti di glicemia, e quindi diabete costitutivo.

Mutazione dei fattori di trofismo : la mutazione in uno dei fattori di trascrizione promuoventi il trofismo e la replicazione delle beta cellule - HNF-1alfa, HNT-1beta, HNF-4alfa, IPF-1 - in un ambiente lipotossico com'è quello pancreatico, può determinare il veloce assottigliamento del numero di cellule funzionanti, con conseguente calo della secrezione insulinica e sviluppo di diabete per insufficienza pancreatica.

• Fattori che mi condizionano la funzionalità dell'insulina : fattori che mi condizionano l'efficienza della segnalazione stessa dell'insulina sul proprio recettore, rendendomi l'azione del pancreas insufficiente nel determinare la riduzione della glicemia.

 

Mutazione nel gene per l'insulina
Mutazione del recettore per l'insulina
Mutazione per l'IRS
Mutazione nel trasportatore del glucosio GLUT2
Mutazione nella PI3K

Diabete mellito di tipo I : è una malattia irreversibile ad esordio giovanile, su base multifattoriale ma con una grossa componente ereditaria, caratterizzato dalla soppressione completa della secrezione omeostatica dell'insulina per una distruzione autoimmune selettiva e giovanile delle cellule beta pancreatiche.

• Non sono più presenti cellule beta pancreatiche (o quasi)
• Abolizione completa della secrezione di insulina - diabete insulino-dipendente.

Fattori eziologici : i fattori eziologici del diabete I sono di tipo multifattoriale : sia genetico-ereditario, a seconda dell'aplotipo HLA più predisposto alla reazione autoimmune, sia di tipo puramente ambientale-infettivo, per lo scatenante virale della reazione alle beta cellule.
Patogenesi : la patogenesi della malattia è molto semplice (più semplice del diabete mellito II) e avviene in 3 fasi ben differenti e cronologicamente distinte

• Sensibilizzazione del sistema immunitario : vi è un'infezione contro le cellule pancreatiche che ne esponga gli antigeni in una condizione d'infiammazione generalizzata (adiuvante) attivando il sistema immunitario adattativo contro gli antigeni del virus e contro gli antigeni delle beta-cellule; è una fase facilitata dalla particolare predisposizione del fenotipo HLA del soggetto.
• Produzione di ICA e fase compensata "luna di miele" : fase degenerativa a feedback positivo, durante la quale vengono prodotti auto-anticorpi e CTL reattive contro le beta cellule, guidandone una rapida distruzione citotossica che alimenta, a propria volta, l'infiammazione acuta, determinando una diminuzione nella secrezione d'insulina, tuttavia, ancora compensata dall'aumento del carico secretivo delle altre cellule sane, mantenendo (per breve tempo) la glicemia sotto controllo ed il fenotipo silente.
• Insufficienza secretiva e diabete franco : fase terminale della degenerazione autoimmune delle beta-cellule pancreatiche, raggiunta in pochi anni-mesi dall'inizio della malattia, nella quale le cellule beta-pancreatiche sono così poche da non poter più bilanciare la carenza d'insulina; si ha quindi disregolazione della glicemia e fenotipo franco.

Valutazione laboratoristica :

• Presenza di ICA : si può osservare e valutare la velocità della progressione della seconda fase, quella di distruzione compensata, andando a controllare la concentrazione plasmatica degli islet-cells autoantibodies - ICA - valutano, così, l'intensità della risposta autoimmune diretta contro le cellule beta pancreatiche.

Segni e sintomatologia :

• Luna di miele : in genere dura i primi anni di vita, ed è caratterizzata da un lento aumento del valore normale di glicemia - alterata tolleranza al glucosio - con una diminuzione progressiva dell'insulinemia, tuttavia, senza ancora superare il limite di diabete franco.
• Diabete mellito franco : quadro terminale di completa insufficienza pancreatica, con sviluppo di un'iperglicemia permanente

Trattamento : il trattamento, ad oggi, può essere solamente di tipo sintomatico; ovvero, l'immissione d'insulina esogena nel sistema circolatorio per l'incapacità del soggetto di generarne di propria.
Diabete mellito di tipo II : malattia irreversibile ed automantenuta (nella maggior parte dei casi) sino alla condizione di diabete mellito di tipo I, su base multifattoriale ma con una grossa componente ambientale, caratterizzata dall'insufficiente secrezione di insulina dalle isole pancreatiche per un aumentata resistenza del corpo all'insulina e per una perdita, per sovraccarico funzionale, della popolazione di beta cellule pancreatiche.

• Incompleta abolizione (almeno nelle prime fasi della malattia) della secrezione di insulina
• Presenza di una ridotta popolazione di cellule beta pancreatiche - diabete insulino-indipendente.

Fattori eziologici : i fattori eziologici sono di tipo multifattoriale; vie è una predisposizione genetica alla maggiore suscettibilità trofico-proliferativa delle cellule pancreatiche e alla maggiore tendenza all'obesità, ed un condizionamento ambientale per le cattive abitudini socio-culturali di tipo alimentare.
Patogenesi : la patogenesi del diabete di tipo II è più complessa di quella del diabete di tipo primo; essa è suddivisibile in una prima fase di compenso, a patologia avanzata ma silente, ed in una seconda fase di diabete franco, per cessazione del compenso (a malattia conclamata)

• Fase di compenso-danno pancreatico : fase dalla durata di molti anni, nella quale l'aumento del tessuto adiposo nel soggetto obeso causa una condizione infiammatoria cronica capace di determinare un vario grado d'insulino-resistenza, questa aumenta la secrezione compensatoria delle beta cellule del pancreas con una lenta perdita cellulare per sovraccarico secretorio.

Alterata tolleranza al glucosio : dopo i pasti il livello glicemico si alza oltre alla norma, mantenendosi tuttavia, ancora al di sotto della soglia diabetica.

• Fase di scompenso e diabete franco : fase terminale, caratteristica della senescenza (60-75 anni), dove la perdita delle cellule pancreatiche ha raggiunto proporzioni tali da aumentare il sovraccarico e quindi la perdita delle rimanenti cellule - meccanismo a feedback positivo - determinando rapidamente una fase d'insufficiente secrezione insulinica a fronte delle aumentate richieste in un organismo insulino-resistente - diabete insulino indipendente

Valutazione laboratoristica dell'evoluzione della malattia : si valuta, semplicemente, il livello glicemico postprandiale che, in assenza di un pancreas completamente funzionante poiché già sforzato al massimo dal compenso metabolico, salirà molto  oltre la norma, sottolineando un'alterata tolleranza al glucosio.
Segni e sintomatologia :

• Fase di compenso : sarà caratterizzata da un effetto insulinico minimamente sufficiente a contrastare l'aumento glicemico post-prandiale.
• Fase sintomatica : sarà caratterizzata da un effetto insulinico insufficiente a contrastare l'aumento della glicemia post ed interprandiale, con iperglicemia franca e sintomatologia ad essa collegata.

Trattamento : essendo ancora presente una popolazione di cellule pancreatiche in grado di secernere insulina si può :

• Limitare l'insulino-resistenza : andando ad eliminare massa grassa o a contrastare il contesto proinfiammatorio cronico.
• Aumentare la secrezione insulinica : si danno degli ormoni secretagoghi in grado di aumentare il numero e la secrezione d'insulina delle cellule beta pancreatiche rimanenti.

Complicazioni : in seguito alla terapia, con l'aumentata stimolazione delle cellule pancreatiche rimanenti, si avrà una lenta ma inevitabile morte cellulare con evoluzione del diabete II in diabete I insulinodipendente.
Epidemiologia :

• Malattia comune nella cultura occidentale dell'iperalimentazione : è una malattia con un elevato tasso nei paesi industrializzati, per la cultura dell'iperalimentazione e l'elevato tasso di obesità (principale fattore di rischio) tuttavia presenta più elevati tassi nei paesi in via di sviluppo, soprattutto nelle fasce più agiate, per un aumento dell'alimentazione non contrastato da un aumento della condizioni sanitarie di terapia e prevenzione.
• Nel 2010 200 milioni di persone affette - 1/3 se superiore ai 75 anni di età
• E' una malattia della vecchiaia, insorge dopo i 60-75 anni.

SINDROME METABOLICA COME PATOGENESI DEL DIABETE MELLITO II : alterazione del bilancio metabolico complessivo dell'organismo, causata da un'iperalimentazione spinta (aggravata da una leptino resistenza endogena), determinante sia una diretta alterazione dell'azione insulinica nel corpo, sia una indiretta alterazione nella regolazione metabolica endocrina  per induzione di obesità viscerale.

Caratteristiche associate per definizione alla sindrome metabolica :

• Obesità viscerale (conditio si ne qua non) : obesità ipertrofica metabolicamente attiva
• Alterazione del metabolismo lipidico - sviluppo di ipertrigliceridemia e riduzione delle HDL
• Intolleranza al glucosio (stadio prediabetico) o diabete franco II - ridotta funzionalità insulinica
• Ipertensione costitutiva - aumento della produzione di angiotensina II
• Infiammazione cronica - maggiore quantità di citochine proinfiammatorie primarie

 

Diretta alterazione della funzionalità insulinica nel corpo : l'aumento della concentrazione di nutrienti all'interno del plasma, in modo cronico ed in persone predisposte ad un basso flusso catabolico (sia per cause ambientali, sedentarietà, o per cause genetiche, asset endocrino/metabolico) può determinare, alla lunga, sia un aumento diretto dell'insulinoresitenza, in seguito alla risposta da stress dei tessuti target della stimolazione insulinica, sia un aumento diretto dell'apoptosi delle cellule beta-pancreatiche.

Aumento diretto dell'insulino-resistenza epato-muscolare : questo sistema permette di diminuire l'efficienza e la reattività del recettore per l'insulina nelle sue principali cellule target, ossia nel muscolo o nel tessuto epatico, per via di un comune meccanismo di stress cellulare in grado di attivare una chinasi specifica (inibitoria) per il recettore dell'insulina che diminuisca sistemicamente l'effetto dell'insulina.

Meccanismo d'insulino-resistenza epatica : l'iperconcentrazione metabolica plasmatica provoca un surplus energetico (di ATP) nella cellula capace di silenziare la stimolazione pro-catabolica mediata dall'AMPK e id polarizzare le attività epatiche verso l'anabolismo lipidico e glucidico; questo determina l'aumento dello stress cellulare sia per un meccanismo di stress del reticolo rugoso tipo UPR, che per un meccanismo di accumulo di intermedi della lipogenesi in grado di stimolare i meccanismi di stress cellulare.

• Stress del reticolo rugoso tipo UPR : la maggiore sintesi di trigliceridi epatici supera di gran lunga la massima capacità di stoccaggio del fegato; questo determina una maggiore produzione di apolipoproteine per espellere la maggiore quantità di lipidi possibili, tuttavia, la maggiore sintesi proteica conseguente può determinare un intasamento reticolare con un accumulo di proteine unfolded ed una stimolazione massiva della risposta da stress UPR (capace di attivare la chinasi stress sensibile in grado di inattivare il recettore per l'insulina)
• Stress di tipo lipidico : l'aumento della lipogenesi determina un accumulo citosolico di precursori lipidici - malonil CoA e DAG - in grado di stimolare, in modo autonomo, i meccanismi di stress intracellulare, con conseguente attivazione della chinasi stress sensibile.

 

Meccanismo di insulino-resistenza muscolare : l'iperconcentrazione metabolica plasmatica, in regimi di scarsa attività fisica e quindi d'inattivazione della via procatabolica dell'AMPK, determina un anomalo accumulo di lipidi e glucidi sarcoplasmatici con l'induzione di stress cellulare tramite un meccanismo pro ossidativo-mitocondriale ed un meccanismo di degenerazione steatotica.

• Meccanismo di stress ossidativo : una maggiore quantità di acidi grassi e di glucidi all'interno delle cellule muscolari determina la maggiore permanenza degli elementi respiratori in condizioni chimiche ridotte, queste, alla lunga, determinano un accumulo di specie chimiche ossidanti all'interno della cellula - ROS - con l'attivazione dei meccanismi scravenger intracellulari e la risposta da stress citoplasmatico, con conseguente attivazione della chinasi inibitrice del recettore insulinico.
• Meccanismo steatotico : coadiuvata dalla ridotta sensibilità (per predisposizione genetica) alla leptina, l'elevato accumulo di acidi grassi nel sarcoplasma cellulare determina l'attivazione della via anabolica di sintesi di trigliceridi di stoccaggio, con conseguente infarcimento citosolico, steatosi muscolare, ed induzione di stress ipertrofico con attivazione della chinasi inibitoria per il recettore insulinico.

 

Aumento diretto della morte apoptotica delle cellule beta del pancreas : l'aumento della glicemia e della lipidemia in modo cronico, sia per l'iperalimentazione che per il cambiamento nella capacità di stoccaggio del tessuto lipidico, epatico e muscolare - obesità viscerale - determina una citotossicità nelle cellule beta pacreatiche accelerante il loro naturale esaurimento funzionale e proliferativo; questo avviene sia per un meccanismo da iperlavoro dell'ER, sia per un meccanismo diretto di gluco-lipotossicità.

Glucolipotossicità : visto la sostanziale deregolazione del catabolismo glucolipidico nelle cellule pancreatiche, l'aumento della concentrazione metabolica del citoplasma cellulare è sempre seguito da un parallelo aumento nella funzionalità mitocondriale; questo, se mantenuto in modo cronico come avviene nell'obeso viscerale, determina un accumulo di ROS nelle cellule Beta con un accelerazione della loro morte apoptotica e, quindi, della loro rigenerazione cellulare, con veloce esaurimento delle capacità mitotiche staminali e progressiva diminuzione della popolazione insulinergica.

Tossicità da iperlavoro : l'ipersecrezione di insulina nelle condizioni sindromiche di tipo metabolico determina un danno diretto alle cellule beta del pancreas, con induzione di apoptosi, tramite due processi separati ma sinergici : un intasamento del reticolo endoplasmico con accumulo di proteine mal ripiegate - UPR - ed una polimerizzazione citotossica extracellulare dell'amilina secreta normalmente assieme all'insulina.

Alterazione endocrina indiretta da obesità viscerale : per l'intrinseca tendenza degli adipociti di tipo viscerale o sottocutaneo, la risposta al sovraccarico metabolico plasmatico,  se favorita da fattori eziologici ereditari, acquisiti (fumo, cultura alimentare) o legati al sesso,  può determinare un'adiposità di tipo essenzialmente ipertrofico-viscerale, caratterizzata secondariamente da uno shifting nella secrezione endocrina adiposa da uno stato favorente il catabolismo dei nutrienti ed uno stato proinfiammatorio e pro-anabolico con azione anti-insulinica.

Adipe : l'adipe è un tessuto connettivo terminalmente specializzato in grado di svolgere 3 importanti funzioni omeostatiche : permette, per la propria struttura cellulare, l'immagazzinamento di grandissime riserve energetiche sotto forma di trigliceridi e colesterolo, l'isolamento termico o la termogenesi (per il tessuto adiposo bruno) e la regolazione endocrina del bilancio metabolico cellulare (e dell'appetito) in modo sinergico all'insulina; durante l'adipogenesi di suddividono due tipologie di tessuto adiposo - adipe viscerale o adipe sottocutaneo - con una prevalenza legata al sesso e all'asset genetico dell'individuo e con due risposte differenti al sovraccarico metabolico.

• Adipocita bianco : è la principale cellula del tessuto adiposo, dei mammiferi adulti di grandi dimensioni, specializzata nella massimizzazione dello stoccaggio energetico cellulare, a scapito delle funzioni metaboliche basali : essa contiene una grandissima gocciola lipidica centrale, occupante la maggioranza del citoplasma, pochissimi mitocondri periferici, al fine di limitare l'assorbimento energetico ed un nucleo, con un apparato perinucleari associato, schiacciato in periferia, per fare più spazio alla goccia centrale di lipidi.

 

• Adipocita bruno : è la cellula secondaria e più rara del tessuto adiposo degli adulti, molto più comune nei bambini e nei piccoli mammiferi, specializzata nella termogenesi per disaccoppiamento del metabolismo mitocondriale : essa contiene tante piccole gocciole lipidiche sparse ed intervallate da una fitta popolazione mitocondriale modificata e molto voluminosa, possedente sulle proprie membrane una grande quantità di proteine disaccoppianti - UCP - finalizzate all'aumento del metabolismo basale della cellula, sprecandone parte dell'energia NADH-dipendente nella termogenesi corporea.

Adipogenesi : è quel processo, contemporaneo all'accrescimento corporeo dell'individuo, che vede la crescita e la specializzazione progressiva dai precursori mesenchimali (connettivali) di popolazioni adipocitiche definitive, topologicamente distinte, con un differente metodo d'immagazzinamento lipidico in grado di condizionarne la risposta patologica o meno allo stoccaggio da sovraccarico metabolico :

• Nel neonato : la popolazione adiposa neonatale si presenta principalmente bruna e voluminosa (percentualmente parlando), permettendo una maggiore termogenesi corporea in attesa di una muscolatura efficientemente sviluppata; questo tessuto presenta un elevata potenzialità staminale ed un'attività iperplastica in risposta all'aumento dei metaboliti plasmatici.
• Nel bambino in accrescimento : la popolazione adiposa, sia viscerale, sia sottocutanea, comincia a polarizzarsi verso la struttura di stoccaggio ossia "bianca", abbandonando proggressivamente la termogenesi neonatale, ma trattenendo una discreta staminalità e capacità di espansione iperplastica.

 

Periodo più pericoloso per l'obesità infantile ed adulta : siccome negli adipociti viscerali permane una minima risposta iperplastica all'aumento dello stoccaggio adiposo, la somministrazione di diete ipercaloriche in contesti di predisponenti di basso metabolismo da fattori genetici o da scarsa attività fisica, può determinare un'espansione permanente della popolazione adiposa omentale, con conseguente maggiori probabilità di sviluppare obesità viscerale nell'adulto piuttosto di una "più sana" obesità sottocutanea.

• Nell'adulto : la popolazione adiposa diviene stabilmente polarizzata in due differenti popolazioni con differente metodologia di stoccaggio e patogenicità :

 

Adipe sottocutaneo o "benevolo" : rappresenta tutto il pannicolo adiposo localizzato nell'ipoderma dell'individuo e caratterizzato da uno stoccaggio lipidico di tipo essenzialmente iperplastico ma non ipetrofico; i suoi adipociti, infatti, conservano ancora una tendenza intrinseca alla staminalità in grado di minimizzarne l'ipertrofia e quindi la sofferenza cellulare di tipo patologico.

Adipe viscerale o "malevolo" : rappresenta tutto il tessuto adiposo associato alle sierose dell'organismo, in particolare al grande e piccolo omento, caratterizzato dall'esaurimento totale delle potenzialità staminali , e quindi della risposta iperplastica, a favore di una risposta essenzialmente iperplastica e patologica che, nel caso di diete ipercaloriche, può andare a massimizzare quella risposta infiammatoria cronica in grado di shiftare la secrezione pro-catabolica ad una condizione anabolica ed insulino-antagonista.

Normali funzioni endocrine dell'adipe nella sinergia con l'insulina : il tessuto adiposo è in grado di secernere una certa quantità di ormoni specifici - adipochine - a seconda della stimolazione endocrina in ingresso o del suo stato di riempimento anabolico, con la finalità di aumentare l'efficienza dell'azione catabolica/anoressizzante insulinica in caso di aumentato ingresso o stoccaggio metabolico; questa funzione viene espletata da due ormoni differenti fra loro :

Adiponectina e sensing dell'AMP : quando una cellula aumenta il proprio metabolismo, e quindi il consumo di ATP e di NADH, essa deve ricostituire le proprie riserve energetiche per non andare in contro a morte; questo avviene attivando due vie di che mi aumentano il catabolismo e mi riducono l'anabolismo : una prima via dipendente dall'AMP - via della MAPK - ed una seconda via dipendente dal NAD+ - via della sirtuina.

• Via di sensing del metabolismo via AMP : siccome una cellula sana è una cellula con buoni livelli di ATP citoplasmatico e  siccome quando la cellula compie uno sforzo aggiuntivo rispetto alla propria omeostasi basale necessita di una maggiore quantità di ATP allora, al fine di mantenere costante la disponibilità energetica cellulare, dovrà percepire quando la quantità totale di ATP scende per regolarne di conseguenza una maggiore sintesi, questo è il sensing dell'AMP, e avviene in 2 passaggi fondamentali che culminano nell'attivazione della AMPK :

 

AMPK : è una chinasi citoplasmatica cellulare, in grado di essere attivata se in stato fosforilato - per via di chinasi calcio-calmodulina dipendenti CaMKKB -  o  allostericamente se legata all'AMP, che avvia due vie di trasduzione intracellulare che modificano l'asset metabolico della cellula permettendo la :

Soppressione dei processi anabolici : sopprime la sintesi proteica, la sintesi dei trigliceridi e degli acidi grassi, la gluconeogenesi.

Aumento dei processi catabolici : aumenta il catabolismo aminoacidico, la glicolisi, la glicogenolisi, la lipolisi e la beta ossidazione degli acidi grassi

• Produzione dell'AMP in seguito al metabolismo (salvataggio energetico) : tutti i processi energeticamente dispendiosi della cellula convertono l'ATP in ADP non più utilizzabile tendendo a perdere 1 fosfato altamente energetico ad ogni ATP consumato; per salvaguardare l'energia cellulare, quindi, un'adenosina chinasi permette la conversione di 2 ADP in AMP + ATP permettendo :

 

Minore spreco energetico nella cellula

Maggiore concentrazione di AMP come segnalatore finale del maggiore consumo energetico.

• Attivazione della AMPK : l'aumento della concentrazione di AMP all'interno della cellula determina l'attivazione allosterica dell'AMPK e l'inibizione della sua defosforilazione, permettendo l'accumulo di AMPK in stato attivo fosforilato.

 

Indipendenza muscolare dall'adipe - ruolo duplice del calcio : importante concetto della regolazione metabolica cellulare che sottolinea come il messaggero principale dell'attivazione del muscolo scheletrico, è in grado sia di attivare il metabolismo cellulare, e quindi il consumo energetico, sia di attivare i processi di compensazione allo stesso consumo con l'aumento della AMPK fosforilata nel citoplasma :

• Aumento della fosforilazione della AMPK : il calcio è in grado di attivare, tramite la formazione del complesso calcio-calmodulina, le numerose  chinasi CaMKKB della cellula, permettendo un maggiore tasso di attivazione delle AMPK cellulari.

 

• Diminuzione della defosforilazione della AMPK : la maggiore concentrazione di AMP dovuta al metabolismo spinto dal Ca, determina l'inibizione della defosforilazione delle AMPK attivate, con la conseguente maggiore concentrazione di AMPk attiva.

Controllo dell'adipe nel metabolismo cellulare Ca indipendente : nelle cellule dove il calcio non è collegato con l'aumento del lavoro metabolico - cellule non muscolari - non si potrà avere una parallela attivazione delle CaMKKB con l'aumento dell'AMP; quindi, l'adiponectina funge da indicatore del metabolismo tissutale permettendo un rilascio di Ca citosolico in grado di attivare le CaMKKB con l'aumentare del consumo energetico.

• Regolazione NAD+ dipendente : quando una cellula aumenta di molto la porpria attività metabolica, aumenta velocemente l'attività di fosforilazione ossidativa nei mitocondri cellulari, questa attivazione comporta un maggiore consumo del NADH ed una maggiore concentrazione di NAD+ che può essere sfruttata per bilanciare la produzione di ATP in base al sensing dell'attività metabolica.

 

Sirtuine : sono delle deacetilasi cellulari, presenti al livello del mitocondrio e del citoplasma, in grado di attivarsi allostericamente ad alti livelli di NAD+, ovvero ad alti livelli metabolici cellulari, permettendo di eseguire 3 azioni sinergiche all'AMPK per l'aumento del catabolismo :

Deacetilazione dei FOXO3 e del complesso di nucleazione : determina l'attivazione delle proteine del fagoforo autofagico, permettendo un maggiore catabolismo cellulare di tipo autofagico.

Attivazione di PGC1alfa nella biogenesi mitocondriale : l'attivazione di questo gene master mitocondriale permette di aumentare il consumo metabolico della cellula andando, parallelamente, ad aumentare l'estensione delle membrane mitocondriali e ad aumentare la quantità di disaccoppianti termogenetico della fosforilazione ossidativa - UCP.

Deacetilazione dell'AMPK nella collaborazione proteica : la deacetilazione delle AMPK determina un aumento della loro attività chinasica, con una conseguente aumento della va di sensing metabolico via AMP per una collaborazione con le sirtuine.

Leptina e principale sinergia all'azione insulinergica : la leptina è forse il più importante ormone dell'adipe, essa possiede sia la funzione di aumentare l'azione dell'insulina, andando a potenziarne la secrezione dalle beta cellule pancreatiche e a renderne più efficace il recettore sulle cellule target (in particolare la filiera di trasduzione del segnale, sia la funzione di aumentare i processi catabolici cellulari, soprattutto lipidici (con un azione quindi parallela all'insulina) tramite un aumento della lipolisi periferica ed un aumento della biogenesi e quindi del metabolismo mitocondriale, andando principalmente a moltiplicarne le UCP membranarie.

• Azione della leptina insulinotropica sull'ipotalamo laterale : la leptina ha un'azione molto importante nel controllo dei neuroni oressizzanti del centro della fame ipotalamico, essa è in grado di bypassare il controllo glucostatico attivando direttamente il centro della sazietà e permettendo la soppressione dello stimolo alla fame in modo direttamente dipendente dalla massa dei depositi grassi.

 

Patogenesi endocrina dell'obesità "maligna" viscerale : quando, per fattori eziologici endogeni o acquisiti, il processo di iperalimentazione determina un accumulo lipidico di tipo prevalentemente ipertrofico si determina una sofferenza delle cellule adipose con conseguente variazione patologica nel quadro di secrezione endocrina adiposa, che da un asset procatabolico antifiammatorio, diviene proanabolico (anti-insulinico) proinfiammatorio cronico.

Induzione dell'asset proinfiammatorio cronico anti-insulinico : la sproporzionata ed inevitabile crescita ipertrofica degli adipociti viscerali in soggetti predisposti, sottoposti ad iperalimentazione, determina un'iniziale sofferenza cellulare che, oltre ad un certo livello, può determinare occasionale lisi cellulare necrotica con conseguente infiammazione acuta, infiltrazione di macrofagi attivati (tramite la forte azione chemotattica dei lipidi complessi)  e cronica secrezione, ed immissione in circolo, di citochine proinfiammatorie primarie; grazie a queste, infatti, si andrà terminalmente ad inibire l'azione dell'insulina sulle cellule, peggiorando il quadro patologico.

Diminuita secrezione di adiponectina "buona" : l'induzione dello stato proinfiammatorio cronico nelle masse di tessuto adiposo ipertrofico può determinare un calo ponderale nella secrezione di adiponectina, con diminuzione del catabolismo cellulare, ed un aumento nella secrezione di angiotensina II, in grado di peggiorare lo stato cardiocircolatorio dell'obeso.

Aumento della secrezione di angiotensina II : il tessuto adiposo è responsabile, già al livello basale, della secrezione di una buona fetta di angiotensinogeno plasmatico e, addirittura, di una piccola porzione di angiotensina II; tuttavia, in risposta all'espansione ipertrofica del grasso viscerale, si avrà una maggiore secrezione di angiotensina II circolatoria che stimola sia un feedback positivo per la stessa ipertrofia adiposa, sia l'aumento della pressione arteriosa sistemica.

Fattori eziologici che mi determinano la sindrome metabolica : la sindrome metabolica, condizionata dall'insorgenza dell'obesità viscerale, è una malattia multifattoriale; con una serie di fattori eziologici endogeni (genetici) o acquisiti come fattori di rischio ambientale.

Fattori eziologici genetici :

• Resistenza alla leptina
• Basso livello di metabolismo basale mitocondriale
• Maggiore tendenza ad una adiposità viscerale - sesso maschile (le donne tendono ad avere una maggiore protettiva adiposità sottocutanea)
• Resistenza all'insulina
• Bassa vitalità delle cellule beta pancreatiche
• Alta secrezione di angiotensina II adiposa

 

Fattori eziologici ambientali :

• Cultura dell'iperalimentazione
• Alimentazione iperlipidica
• Condizione di tossicità (come il fumo di sigaretta) che portano ad una maggiore adiposità viscerale

 

RUOLO ENDOCRINO DELL'ANGIOTENSINA II NELLA REGOLAZIONE DEL METABOLISMO

Ruolo dell'angiotensina II nell'infiammazione : Promuove l'infiammazione del tessuto adiposo - inibisce l'azione dell'insulina e promuove ipertrofia del tessuto adiposo Promuove l'infiltrazione macrofagica del tessuto adiposo Ruolo dell'angiotensina II nel metabolismo dei grassi : promuove l'obesità, ovvero, la ritenzione di energia nei tessuti periferici. Promuove l'ipertrofia (differenziazione) tramite recettore AT2 e l'iperplasia (ma solo tramite il recettore AT1) nel tessuto adiposo, aumentandone i depositi grassi. Promuove la steatosi muscolare liscia e scheletrica Promuove l'angiogenesi nel tessuto adiposo, e quindi la sua ipertrofia Promuove la sintesi dei trigliceridi epatici e la steatosi epatica Promuove l'assorbimento dei trigliceridi nel tratto gastroenterico Stimola il metabolismo termogenetico (producendo più UCP) nell'adipe bruno Ruolo dell'angiotensina II nel diabete : Diminuisce con infiammazione, azione vasocostrittiva ed azione diretta l'azione dell'insulina sulle cellule periferiche. Diminuisce l'uptake di glucosio intestinale. Diminuisce la secrezione di insulina pancreatica, limita il circolo sanguigno alle isole del langherans e fa danni ossidativi alle beta cellule pancreatiche. Diminuisce la secrezione di adiponectina che favorisce l'azione dell'insulina, aumenta la produzione di leptina. Ruolo dell'angiotensina II centrale : Diminuisce il senso di fame Ruolo dell'angiotensina II sul circolo : Aumenta la pressione sistemica Ruolo dell'angiotensina sulla secrezione di angiotensina II : Aumenta la secrezione di angiotensina II nel grasso bianco endocrino http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20381510

 

SEGNI E SINTOMI DIRETTI DEL DIABETE MELLITO : le condizioni di diabete mellito di tipo I e II comportano dei segni e delle sintomatologie immediate molto simili fra loro e dovute a due soli fattori : aumento della glicemia, diminuzione dell'insulina

Fattori determinati dall'aumento della glicemia :

• Poliuria :  è un aumento del volume delle urine prodotte nel corso della giornata, soprattutto in condizione postprandiale, per via di un aumento della filtrazione del glucosio all'interno del tubulo prossimale in grado di saturare la massima velocità di riassorbimento dei trasportatori tubulari GLUT; questo determina un aumentato contenuto in glucosio ed un'aumentata osmolarità delle urine, che si traduce in un maggiore richiamo osmotico nel tubulo distale e nel dotto collettore, diminuendo l'intensità del processo di disidratazione ed aumentando il volume d'acqua espulso dal rene.
• Polidipsia : è un fattore direttamente determinato dalla poliuria; questa, infatti, tende a diminuire progressivamente la volemia dei fluidi extracellulari, aumentandone contemporaneamente l'osmolarità, sino a stimolare prepotentemente la segnalazione nervosa degli osmocettori della sete; il soggetto, quindi, tenderà a reintegrare i liquidi persi bevendo grosse quantità d'acqua nel corso della giornata.

 

Fattori determinati dalla diminuzione dell'insulina :

• Polifagia : la diminuita insulinemia, per degenerazione delle cellule beta insulari, determina un minore ingresso di glucosio all'interno dei glucostati ipotalamici del centro della sazietà; si avrà, quindi, una minore inibizione del centro della fame ed un maggiore appetito durante tutto il corso della giornata.

 

Segni misurabili del diabete mellito :

• Iperglicemia a digiuno > 125 mg/dL
• Iperglicemia postprandiale > 200 mg/dL

 

COMPLECANZE DEL DIABETE : le complicanze del diabete sono date da 3 fattori : l'aumento del metabolismo lipidico, la diminuzione del metabolismo glucidico e l'aumento della glicemia, e possono essere classificate in 2 modalità differenti :

Complicanze acute : sintomatologie ad insorgenza molto rapida e pericolosa per la capacità di alterare le funzionalità fisiologiche basali dell'organismo, date, quasi sempre, dall''aumento della concentrazione di glucosio o di acidi chetonici nel plasma.

Chetoacidosi metabolica - diabete mellito di tipo I :grave complicanza acuta caratterizzata dalla repentina diminuzione del pH plasmatico per l'abberrante aumento della concentrazione dei corpi chetonici, causata dall'aumento del catabolismo glucidico e lipidico in condizioni postprandiali di ricchezza metabolica, per assenza della regolazione insulinica ed aumento, relativo, della stimolazione iperglicemizzante di glucagone, catecolamine e glucocorticoidi; questa complicanza si accompagna a 3 condizioni fondamentali :

• Iperglicemia con ipovolemia da iperosmolarità
• Acidosi metabolica plasmatica
• Chetosi plasmatica

 

Segni e sintomatologia : sono dati dalla chetosi anomala, dall'acidosi metabolica e dall'ipovolemia.

• Depressione dell'SNC : comparsa di nausea, vomito, stato letargico e coma (terminalmente)
• Alito chetonico : data la volatilità della maggior parte dei corpi chetonici contenuti nel sangue l'alito del soggetto espelle molto acetone e, di conseguenza, ne acquista l'odore.
• Dolore viscerale addominale : siccome i corpi chetonici irritano le terminazioni nocicettive viscerali si avrà una sintomatologia caratterizzata da un sordo e permanente dolore addominale.
• Respiro di Kussmaul : forma iperventilatoria di tipo compensatorio all'acidosi metabolica plasmatica, finalizzata all'espulsione della massima quantità possibile di anidride carbonica e caratterizzata da una lenta e profonda inspirazione, seguita da una breve pausa, dopo la quale inizia una veloce espirazione seguita da una lunga pausa post-espiratoria (decisamente anomale)
• Segni di compensazione ipovolemica : si ha compensazione neuroumorale, con accelerazione tachicardica e vasocostrizione periferica.

 

Imp : la chetoacidosi diabetica non avviene in condizioni di diabete mellito di tipo II poiché la seppur minima insulinemia, dovuta alla residua attività delle cellule beta-pancreatiche, determina un minimo, ma ancora presente, sensing del glucosio da parte degli epatociti in grado di ridurre la produzione di corpi chetonici.

Sindrome iperglicemica iperosmolare - diabete mellito di tipo II : sindrome caratterizzata da una forte ipovolemia ed emoconcentrazione (iperosmolarità), in seguito ad una fortissima diuresi osmotica, data da una altrettanto forte iperglicemia postprandiale; questa sindrome può proseguire sino allo shock ipovolemico con morte dell'individuo.

• Fortissima iperglicemia  > 600 mg/dL
• Fortissima iperosmolarità plasmatica > 320 mOsm
• Assenza di acidosi : pH > 7,3 e HCO3- > 15mg/dL
• Fortissima disidratazione poliurica per iperosmolarità ureica.

 

Sintomatologia : la sintomatologia è quella dello shock ipovolemico, quindi fenomeni di compensazione cardiocircolatoria e fenomeni di sofferenza tissutale ischemica; è altresì assente la classica sintomatologia determinata dall'aumentata concentrazione di acidi plasmatici.

Complicanze croniche : sono delle modificazioni morfofunzionali permanenti della fisiologia di alcuni organi e apparati date dal cronico mantenimento di una condizione iperglicemica ed iperlipidiemica; ovvero, rappresentanti il risultato visibile dell'integrazione di tutti gli eventi iperglicemici  che l'organismo ha avuto nel tempo, e quindi, caratterizzati da un'intensità e velocità d'insorgenza direttamente proporzionale alla durata e all'intensità complessiva della somma di tali eventi; tali manifestazioni possono essere suddivise in macrovascolari o in microvascolari-parenchimatose a seconda dei tessuti colpiti.

Patogenesi : la patogenesi di tali fenomeni ha sempre un movente iperglicemico cronico, il quale agisce su due fronti di danno morfofunzionale differenti : un danno diretto alle cellule, con morte cellulare e sostituzione fibrosa dei parenchimi, ed un danno indiretto/infiammatorio,  tramite la stimolazione di vie della rigenerazione fibrosa - fibrosi - e vie dell'infiammazione cronica.

Danno da metabolizzazione alternativa del glucosio : l'accumulo di substrati al livello cellulare o interstiziale, molte volte, ha la funzione di attivare vie cataboliche (magari tossiche) alternative che, in un soggetto sano, sarebbero normalmente silenti o poco utilizzate; nel caso del glucosio, quand'esso è accumulato nel citoplasma in grande quantità (specialmente nelle cellule nervose e nello schwannoma) si attiva una sua via alternativa di degradazione riduttiva tramite l'aldolo reduttasi, producendo sorbitolo con il consumo di NADP cofattoriale; questo porta a due danni principali nella cellula :

• Danno osmotico : essendo il sorbitolo un alcol atipico, non soggetto a regolazioni cinetiche del proprio accumulo citoplasmatico, può innalzare considerevolmente l'osmolarità del citosol cellulare, permettendone una lisi o una sofferenza osmotica piuttosto marcata.

 

• Danno da ROS : siccome la reazione di riduzione del glucosio a sorbitolo consuma una grande quantità di NADPH cofattoriale, e siccome quest'ultimo rappresenta l'unica fonte di rigenerazione del glutatione intracellulare, l'eliminazione scravenger dei ROS viene meno e si ha un accumulo di danni ossidativi radicalici alla membrana cellulare, con sofferenza e addirittura morte.

Danno da attivazione della via della PKC : essendo la PKC dipendente essenzialmente dalla concentrazione del DAG intracellulare, invece che del calcio o della fosfatidilserina, ed essendo responsabile dell'attivazione di numerose vie proinfiammatorie, rigenerative e fibrotiche dei tessuti; l'accumulo intracellulare di DAG, conseguentemente ad un'aumentata lipogenesi e catabolismo dei glucidi (presenti in largo eccesso), determina l'aumento sproporzionato della via di segnalazione PKC dipendente con induzione di :

• Fibrosi tissutale dell'interstizio

 

• Infiammazione cronica dei tessuti

• Vasocostrizione periferica con risposta ischemica tissutale

 

Danno da glicazione delle proteine : quando le proteine circolanti, specialmente LDL, subiscono un elevato processo di glicazione spontanea in seguito al mantenimento dello stato iperglicemico del paziente; sia ha un danno microvascolare (infiammatorio) e macrovascolare (aterosclerotico) tramite l'attivazione di due principali caratteristiche delle proteine glicate :

• Elevata affinità per l'intima vascolare : le proteine glicate possiedono un elevata capacità di penetrare le discontinuità endoteliali, per aderire terminalmente (in modo saldo) all'intima vascolare che, impossibilitata nel loro rilascio, ne accumula una grossa quantità in modo molto veloce, accelerando il processo naturale di aterosclerosi delle grandi arterie.

 

• Riconoscimento infiammatorio dei RAGE : le proteine glicate sono efficacemente riconosciute dai recettori RAGE proinfiammatori dell'endotelio e dei macrofagi tissutali, avviando un contesto d'infiammazione cronica capace di degenerare una moltitudine di parenchimi differenti.

Danno da aumentata glicosamminazione proteica : l'aumentata quantità di glucosio intracellulare aumenta i substrati agli enzimi sintetizzanti i glicosamminoglicani; questo determina un aumento della concentrazione intra ed extracellulare di proteoglicani, con una maggiore modificazione proteica e danno cellulare da stimolazione di vie di trasduzione proinfiammatorie e profibrotiche.

Sindromi microvascolari caratteristiche del diabete :

Nefropatia diabetica : è una complicanza cronica e molto comune del diabete che, attraverso il danno ipertensivo ed infiammatorio mediato da AGE di tipo cronico al parenchima renale, induce un'insufficienza renale cronica diabetica caratterizzata da nefrosclerosi e tubulosclerosi, con peggioramento della poliuria, isostenuria e proteinuria, sino a quadri di scompenso renale e di uremia grave.

Neuropatia diabetica : è una degenerazione della trasmissione negli assoni dei lunghi nervi corporei, causata da un danno aldolo-reduttasi mediato. di tipo osmotico e ossidante, delle cellule di schwann e degli stessi neuroni, che media un'iniziale perdita del senso dolorifico alle terminazioni distali seguita da una disfunzione motoria totale o parziale dei muscoli periferici.

Retinopatia diabetica : è una patologia su base infiammatoria e neoangiogenica presente in tutti i gradi di diabete, caratterizzata da un danno ischemico alla retina, seguito da perdita funzionale ed infiammazione cronica, determinante angiogenesi compensatoria con opacizzazione della retina ed ulteriore perdita funzionale, sino alla cecità completa e permanente.

Sindromi macrovascolari caratteristiche :

Aterosclerosi delle grandi arterie accelerata : per il fenomeno già descritto, la glicazione delle lipoproteine, in particolare LDL, ne accelera l'accumulo intimale e l'attivazione infiammatoria conseguente, determinando un processo aterosclerotico rapido e violento; si avranno, quindi, complicazioni giovanili di tipo tromboembolico più spesso riguardanti la circolazione arteriosa polmonare o il circolo periferico.

Sindromi composte - piede diabetico : sindrome caratterizzata da una perdita della sensibilità dolorifica del piede e da una parallela degenerazione multi-ischemica della sua struttura; questi due fattori, quindi, favoriscono una lenta necrosi suppurativa del piede - piede diabetico - senza che il soggetto si accorga di nulla (specialmente nei soggetti allettati o negli anziani)

Metodi di medicina di laboratorio per valutare le complicanze diabetiche :

Indici di concentrazione glicemica istantanea :

• Stick computerizzato per la misurazione della glicemia : molto utile nel monitoraggio della condizione istantanea glicemica e la conseguente regolazione della dose insulinica
• Esame delle urine : è un test per nulla invasivo, utile solo nei casi di gravi crisi iperglicemiche, in grado di valutare la concentrazione di glucosio nelle urine
• Curva glicemica : è utile nella diagnosi della glicemia, ovvero nella rilevazione assoluta della disfunzione insulinica

 

Indice di concentrazione cronica :

• Livello di emoglobina glicata : siccome il livello di emoglobina rimane piuttosto costante nel tempo, con uguale velocità sia di sintesi e sia di distruzione dei globuli rossi, la concentrazione di emoglobina glicata può valutare nel tempo l'integrale di tutte le variazioni glicemiche del paziente, ossia, l'effetto risultante della storia glicemica plasmatica sulle conseguenze croniche tipiche del diabete.