Edema ed omeostasi dei liquidi corporei

COMPARTIMENTO LIQUIDO CORPOREO E COMPOSIZIONE : il compartimento liquido corporeo compone circa il 60 % del peso di un individuo adulto standard (30anni, 70kg per 1,70m), ossia 42 litri, suddivisi in 2 compartimenti :
Compartimento intracellulare: compone la maggioranza del compartimento liquido dell’organismo - in tutto 28 litri - ed è rappresentato da tutti i liquidi contenuti nelle cellule dell’organismo (compreso l’ematocrito)
Compartimento extracellulare : comprende tutto il liquido posto all’esterno delle cellule del corpo (compreso l’ematocrito) - circa 14 litri - suddiviso in liquido plasmatico e liquido interstiziale.
Compartimento interstiziale : è uno dei compartimenti più importanti in clinica poiché direttamente interessato sia nei processi di ultrafiltrazione o edemigeni, sia nei processi di scambio fluido o gassoso tissutali; esso viene mantenuto costantemente, dal bilancio costante delle 4 forze di Starling, ad un volume di 10,5 litri (in media)
Compartimento plasmatico : è il minore dei compartimenti liquidi del corpo, composto da un fluido ricco di proteine ed elettroliti entro al quale sono dispersi gli elementi figurati del sangue; esso è importante nella veicolazione di tutti i componenti sanguigni (da fluidità ed idrofilicità al sangue) ed ammonta ad un volume di 3,5 litri.

• Calcolo del compartimento plasmatico: viene calcolato come la sottrazione aritmetica del volume di sangue totale, meno il volume “stimato” di liquido contenuto all’interno della porzione figurata del sangue, ovvero l’ematocrito o volume corpuscolare medio : nell’uomo 40% e nella donna 38%

Vplas = Vsan - MCV
Composizione delle soluzioni e principio della neutralità : cationi ed anioni sono disciolti all’interno dei liquidi dei vari compartimenti tendendo ad abbassare il più possibile la loro carica netta, ovvero a raggiungere la neutralità; questo principio permette di ridurre al minimo gradienti chemo-elettrici tra differenti compartimenti, ad eccezione della concentrazione oncotica proteica.
Compartimento intracellulare :  è caratterizzato, in modo grossolano, dalla più alta concentrazione di potassio e magnesio, entrambi tamponati (prevalentemente) dalle cariche negative delle proteine e dei nucleotidi (come ATP), bicarbonati e solfati, molto più concentrati in ambiente intracellulare, mentre solo in minima parte dal coro.
Cationi intracellulari :

• Sodio - 15 mMPotassio -150 mM
• Magnesio - 27 mM : all'interno della cellula svolge un ruolo essenziale per le cinetiche di molti enzimi differenti e consente la neutralizzazione delle cariche negative posseduta dall'ATP dopo che è stata attivata dal mitocondrio.
• Calcio - 2 mM : normalmente tutto il calcio intracellulare viene sequestrato da proteine chelanti (come la calsequestrina) o concentrato in organelli intracitosolici, consentendo una concentrazione di Ca libero di circa 10000 volte inferiore a quella indicata, ossia di 100/150

Anioni intracellulari :                                                                                                                                                     

• Cloro - 1 mM
• Bicarbonato - 10 mM
• Fosfato - 100 mM : si trovano frequentemente associati in sali del magnesio o in forma di proteine.
• Solfato - 20 mM : si trovano sotto forma di sali del magnesio o nelle proteine.
• Proteine - 63 mM : al pH interno della cellula e proteine, possedendo un pKa più basso, si comportano come anioni.
• Aicidi non volatili - 0 mM

Compartimento extracellulare - interstizio :  è caratterizzato, in assoluto, dalla più bassa concentrazione di macromolecole (in generale) dei vari compartimenti, ma da una concentrazione di elettroliti molto simili al quelli del plasma; tale composizione viene mantenuta costante tramite numerosi processi per permetterel'omeostasi del corpo ed evitare l’edema.
Cationi interstiziali :

• Sodio – 147 mM : la concentrazione del sodio, come quella del plasma, è abbastanza alta per l’attività delle pompe ioniche na/k ATPasi di tutte le cellule del corpo.
• Potassio – 4 mM : la concentrazione del potassio extracellulare deve essere estremamente regolata dalle pompe Na/K ATPasiche delle cellule dell’organismo, principalmente tramite il suo riassorbimento, poiché può causarmi importanti variazioni della meccanica di depolarizzazione.
• Calcio – 2 mM
• Magnesio – 1 mM

Anioni interstiziali :

• Cloro – 114 mM
• Bicarbonato – 30 mM : rappresenta il principale tampone basico riversato dalle cellule nel plasma attraverso la anidrasi carbonica (per consentire una maggiore dissoluzione e captazione dell’anidride carbonica)
• Fosfato – 2 mM
• Solfato – 1 mM
• Proteine – 0 mM : la totale assenza di proteine solubili è la maggiore caratteristica, fondamentale per mantenere a bassa pressione e limitato lo spazio interstiziale; tale totale assenza viene mantenuta dal filtro selettivo rappresentato dall’endotelio e dalla membrana cellulare, che non lascia uscire dalla cellula le proteine.
• Acidi inorganici – 7 mM : sono più concentrati che all’interno delle cellule poiché quest’ultime, grazie a speciali canali e pompe in grado di espellerli all’esterno, si privano dei materiali nocivi.

Compartimento extracellulare – plasmatico : è caratterizzato da una composizione tipica, costante e molto simile a quella del comparto interstiziale con l’unica differenza di un gran contenuto in proteine.
Cationi plasmatici :

• Sodio – 154 mM
• Potassio – 4 mM
• Calcio – 5 mM
• Magnesio – 2 mM

Anioni plasmatici :

• Cloro – 111 mM
• Bicarbonato – 27 mM
• Fosfato – 2 mM
• Solfato – 1 mM
• Proteine – 18 mM : la quantità di proteine contenute dentro al plasma, prodotte nella maggioranza dai processi di sintesi epatica e del sistema immunitario (plasmacellulare), permette di mantenere un’elevata tensione osmotica e quindi, una pressione negativa interstiziale.
• Acidi organici – 6 mM : la quantità di acidi organici contenuta all’interno del plasma viene liberata dall’attività delle pompe cellulari.

DINAMICA E CONTROLLO DEL FLUSSO DI SANGUE NEI VASI : la portata del sangue in uscita dalla pompa cardiaca è pressoché costante - 5 litri/minuto - e come tale dovrà uscire per poi rientrare perfettamente nel cuore; tuttavia, siccome l'area totale dei vasi sanguigni aumenta progressivamente dal cuore ai capillari, pur con la diminuzione dell'area del singolo vaso, la  velocità del flusso (5m/s aorta - 1 mm/s capillare) e quindi la pressione di perfusione (100 mmHg aorta - 17 mmHg capillare) tenderanno a diminuire progressivamente sino ai capillari; vi saranno dispositivi vascolo/valvolari di resistenza in grado di smistare il flusso sanguigno solamente alle reti capillari che ne avranno veramente bisogno, limitandolo nelle altre, risparmiando molta fatica al cuore.
Vasi prearteriolari di regolazione pressoria - risposta di miogena : sono dei vasi situati subito prima delle arteriole che rispondono in modo miogeno, ovvero con una contrazione od un rilasciamento diretto delle cellule muscolari lisce, solo in risposta da un aumento o ad una diminuzione della pressione arteriosa di perfusione; esse agiscono per mantenere costante la pressione arteriolare e capillare in modo da non ledere i vasi con parete più sottile e fragile.
Vasi arteriolari di regolazione metabolica - risposta metabolica : sono dei vasi posti subito prima del letto capillare regolanti il flusso continuo di sangue in una serie di piccoli impulsi molto frequenti, tramite una determinata frequenza di contrazione e rilasciamento della tonaca liscia - vasomozione - in base alle esigenze metaboliche del tessuto, in modo di aggiustare l'apporto metabolico per i soli tessuti che ne hanno bisogno realmente, senza sprechi.
CAPILLARE COME ELEMENTO DI SCAMBIO INTERSTIZIO-PLASMA : è un vaso estremamente corto, fino e dalla parete estremamente sottile, composto solo da uno strato endoteliale, a varia fenestratura, e da alcuni periciti per la neoangiogenesi, dal quale le cellule non distano più di 20 o 30 um (si può dire che lo spazio interstiziale tra due capillari sia pari al volume delle cellule) e con una caduta pressoria abbastanza costante (anche negli ipertesi per opera dei vasi di resistenza) - da 30 mmHg a 17 mmHg - caratterizzato dalla capacità di scambiare liquidi e soluti tra interstizio e plasma :

• Scambio tramite fenestrature capillari : i capillari possiedono, delimitate dalle giunzioni aderenti dei lembi delle cellule endoteliali, fenestrature con varie dimensioni di filtrazione (in media 5-10 nm) e specificità di carica (tipiche per ogni tipo di tessuto), che consentono la permeazione di solventi, di alcuni tipi di soluti (in modo selettivo) e di alcuni tipi di proteine, tramite un processo essenzialmente passivo e guidato dal gradiente elettrochimico.
• Scambio tramite permeazione transcitosi : i capillari possiedono una funzionalità transcitotica attiva, guidata da particolari fattori di segnalazione intracellulare, in grado di pompare con consumo di ATP particolari fattori molto grandi tra plasma ed interstizio, o viceversa.

Motore dello scambio di tipo passivo - ultrafiltrazione : fenomeno di scambio di soluti dal plasma all'interstizio essenzialmente per filtrazione pressoria del solvente, e dei soluti in esso disciolti, tramite le porosità dell'endotelio, caratterizzato dalla scorrimento, in ogni istante, dello 0,1% del plasma nell'interstizio dall'estremità arteriolare del capillare, dal quale esce per pressione netta di filtrazione, alla sua estremità venosa, nella quale viene riassorbito per pressione netta di filtrazione, permettendo il passaggio plasma - interstizio- plasma di 80 volte il volume di plasmatico ogni minuto.

• Calcolo della pressione netta di filtrazione o riassorbimento :

Coefficiente di filtrazione : è il prodotto dell'area superficiale di capillarità per la conduttanza idraulica della parete capillare.
Coefficiente di riflessione : è un fattore correttivo, dal valore da 0 nullo a 1 massimo, che mi consente di valutare la possibilità di passaggio delle proteine attraverso la membrana endoteliale del capillare.
Capillari glomerulari è 0
Capillari epatici è vicino a 1
Pressione idrostatica del capillare : considerando la pressione interstiziale praticamente costante è l'unica pressione importante per il processo di filtrazione; il suo valore ammonta a 25-30 mmHg, rimanendo pressoché fissa in tutti i soggetti (a meno di patologie gravi)
EDEMA : transizione ed accumulo patologico di fluido dal plasma all'interstizio, con suo aumento di volume e di pressione, causato da qualsiasi fattore che mi modifichi l'equilibrio delle forze di Starling e/o la costante di filtrazione endoteliale.
Struttura dell'interstizio : l'interstizio è uno spazio tissutale di separazione fra cellule e capillari e fra cellule e cellule, caratterizzato da una struttura composta da collagene fine, disperso in una matrice extracellulare di glicosamminoglicani e proteoglicani, tesi tra le cellule ed i vasi o dispersi in modo libero, in grado di trattenere l'acqua per la propria forte idrofilicità, determinando la formazione di un gel - gel interstiziale - di mediazione ed ammortizzazione strutturale.

• Tamponamento interstiziale dell'edema non grave : la capacità idrofilica dei proteoglicani consente di assorbire il fluido extravasato dai capillari per un volume sufficientemente elevato da non consentire la formazione di falde liquide, ovvero, mantenendo la struttura della matrice integra, senza scollare le varie cellule fra loro e dai vasi capillari; questo costituisce un margine di sicurezza in caso di fattori edemigeni.

Segno del dito : in caso di un tessuto edematoso non grave si può imprimere un dito sulla cute ed osservare come, per la consistenza gelifica dell'interstizio ipodermico, l'impronta tende a permanere ritornando normale in molto più tempo del solito.

• Fine del tamponamento interstiziale per l'edema grave : la capacità idrofilica dei proteoglicani si può esaurire dopo l'assorbimento di un elevato volume di liquido; questa saturazione del gel interstiziale provoca la formazione di falde e rivoli di liquido libero in grado di scollare la matrice e le cellule fra loro e dai vasi che normalmente le irrorano.

Fattori discordi di mantenimento neutralizzazione dell'edema : quando la pressione dell'ambiente extracellulare aumenta di molto si ha un incremento del riassorbimento edematoso da parte dei capillari linfatici, tuttavia ostacolato dalla compressione e riduzione del lume dei capillari sanguigni, i quali non riescono più a drenare bene l'accumulo, prolungando (di fatto) l'edema.
Effetti avversi degli edemi : le conseguenze dello sviluppo di forti edemi tissutali sono sempre le stesse :

• Ischemia del tessuto : l'edema determina una compressione dei vasi principali e dei letti capillari con sofferenza ischemica del tessuto.
• Ridotto scambio metabolico-catabolico interstizio plasma : l'inspessimento dell'interstizio comporta un maggiore gap spaziale da colmare con la diffusione di soluti e gas solubili, quindi per la legge di Fick una maggior tempo di scambio metabolico/catabolico o un maggior gradiente di concentrazione per mantenere la medesima velocità; questo determina una risposta ischemica dei tessuti
• Danno tissutale da compressione : la compressione del tessuto può ledere eventuali strutture funzionali o distruggere la citoarchitettura cellulare, determinando morte o sofferenza cellulare.
• Erniazione (encefalo principalmente) : tutti i tessuti contenuti in serbatoi anatomici scarsamente estensibili o inestensibili poiché rigidi (come i tessuti cerebrali nella scatola cranica) possono erniare dagli orifizi naturali o artificiali di tali contenitori, determinando alcune gravi disfunzioni della porzione fuoriuscita.

Edemi localizzati : sono edemi formati in particolari e circoscritti compartimenti tissutali corporei, tramite disfunzioni essenzialmente emolinfodinamiche che non comprendono meccanismi renali di mantenimento dell'edema.
Trasudato : liquido extravasato dai capillari o dalle vene all'interno dell'interstizio, formante edema, determinato da fenomeni fisiologici o patologici correlati all'aumento della pressione netta di filtrazione dello stesso capillare, alla riduzione della pressione netta di riassorbimento venulare o all'aumento della costante di filtrazione del vaso (mantenendosi sempre al di sotto della permeabilità proteica), caratterizzato da una composizione povera di proteine ma molto simile a quella del plasma sanguigno (del quale è solo un ultrafiltrato); quindi sempre limpido, alcalino, senza mucopolisaccaridi e negativo alla reazione di Rivalta.
NOTA MEDICA ! Diagnosi di trasudato o essudato, differenziale, per fenomeno di Rivalta
Reazione di medicina di laboratorio in grado di differenziare un essudato, ovvero ricco di proteine e glicoproteine, da un trasudato (povero di queste due) tramite la sua centellinazione all'interno di una soluzione acquosa acidulata allo 0,1 % di acido acetico e l'osservazione di un'eventuale precipitazione delle proteine a formare una nuvoletta simile a fumo di sigaretta (discendente)

• Edemi localizzati da occlusione del flusso venoso : l'occlusione del flusso venoso, soprattutto se drenato da un univo vaso, determina una congestione dei capillari e dei plessi venosi da esso drenati, determinando un innalzamento pressorio responsabile della trasudazione liquida per diminuita pressione netta di riassorbimento venulare.

Tipiche localizzazioni : tutti gli organi possedenti un drenaggio venoso ad elevate pressioni idrostatiche o poveri di vasi linfatici di drenaggio.
Edemi declivi degli arti inferiori
Edemi dei plessi mesenterici e della cavità pelvica
Edema cerebrale : nella maggior parte dei casi viene determinato da squilibri idroelettrici, interruzioni compressive delle vie di deflusso del liquor, e compressione di vasi venosi di drenaggio cerebrale.
Tipiche cause :
Trombi rossi delle vene, soprattutto a circolo lento
Fibrosi tissutale o masse tumorali che mi alterino la citoarchitettonica tissutale
Cause iatrogene : fasciature, ingessature

• Edemi causati dall'impedimento del deflusso linfatico : l'occlusione di un vaso linfatico o la rimozione chirurgica di linfonodi regionali determina, in fronte ad una mantenuta pressione netta di filtrazione e riassorbimento, una congestione di liquido nell'interstizio ed un ristagno di proteine stocasticamente extravasate dall'endotelio capillare, determinando sia un aumento di volume, sia un successivo richiamo osmotico di ulteriore siero dal torrente circolatorio.

Tipiche cause :
Masse neoplastiche compressive
Filariosi
Cause iatrogene : rimozione dei linfonodi regionali
Essudato : liquido extravasato dai capillari o dalle vene all'interno dell'interstizio, formante edema, determinato da fenomeni sempre patologici correlati all'aumento della fenestratura (e quindi permeabilità) vascolare ben al di sopra del limite di passaggio delle proteine, con fuoriuscita delle proteine nell'interstizio, aumento della tensione colloido-osmotica di quest'ultimo e richiamo osmolare di ulteriore plasma dal torrente circolatorio, che va a determinare il volume dell'essudato; tale liquido è caratterizzato da una composizione ricca di proteine extravasate e da elettroliti dissimili dal plasma; quindi quasi sempre acido (poiché acidificato dall'azione del sistema immunitario), torbido (poiché fibrinoso), ricco di mucopolisaccaridi, e positivo alla reazione di Rivalta.
Edemi generalizzati : sono edemi estesi e formati potenzialmente nei tessuti di tutti i distretti corporei - polmone, fegato, milza, sotto cute, cavità sierose, organi mesenterici - causati inizialmente dalla traslazione del volume plasmatico nell'interstizio e successivamente sempre mantenuti o acuiti da una disfunzione di tipo renale tramite meccanismo RAAS.
Meccanismo comune renale di peggioramento dell'edema generalizzato : in tutti gli edemi generalizzati viene determinata, ad un certo punto, un'ipovolemia plasmatica riflessa in un peggioramento della pressione e dell'irrorazione del glomerulo renale; avviene quindi un calo nella VGF e una diminuzione della quantità di sodio al livello della macula densa, la stimolazione del sistema juxtaglomerulare a produrre renina attivando la cascata renina, angiotensina II ed aldosterone e quindi, l'aumento sia della pressione arteriosa media (tramite azione vasocostrittrice dell'angiotensina) sia della volemia (tramite azione dell'aldosterone) con un peggioramento ed un mantenimento dell'edema; inoltre, il più lento flusso di sangue nel tubulo distale determina un'aumentata pressione di riassorbimento nel tubulo renale e quindi un'ulteriore aumento del riassorbimento idrico e della volemia.
Imp : senza il loop renale di mantenimento edematoso di tipo ipertensivo ogni forma di edema generalizzato sarebbe tendente, per nuovo equilibrio di filtrazione pressoria renale, ad un bilanciamento autolimitante.

• Meccanismo cardiogeno : edema generalizzato della grande o della piccola circolazione, generato dall'insufficienza cardiaca (specialmente se diastolica) del cuore destro o del cuore sinistro, caratterizzato dall'aumento della pressione di riempimento e del volume dell'atrio destro o sinistro, con conseguente congestione venosa centrale ed ipertensione nei capillari polmonari o sistemici; con la transizione del liquido plasmatico nell'interstizio diparte il meccanismo d'amplificazione renale.

Particolarità della risposta RAAS : nel caso di un edema per disfunzione cardiogena l'aumento del precarico nell'atrio peggiora l'edema direttamente, ma l'aumento del postcarico nel ventricolo, peggiora l'insufficienza cardiaca e quindi l'edema stesso sul lungo termine.

• Meccanismo nefrosico (sindrome nefrosica da nefrosclerosi) : edema generalizzato della piccola circolazione caratterizzato da un'inziale aumento di permeabilità per degenerazione del filtro glomerulare, con creazione di proteinuria e diluizione plasmatica, e successivo passaggio massivo del solvente ipotonico plasmatico nell'interstizio, con formazione di edema; tale reazione, inoltre, causa elevata ipotensione plasmatica che, stimolando il sistema RAAS, determina un maggiore reuptake renale di sodio e acqua dal tubulo (ma non di proteine), con ulteriore aumento di volemia, diluizione del plasma e peggioramento dell'edema.
• Meccanismo epatico : qualsiasi degenerazione del parenchima epatico, di tipo fibroso determina  sia un fenomeno emodinamico, sia un fenomeno biosintetico, in grado di determinarmi edema, ipotensione e stimolazione del sistema di loop renale RAAS.

Blocco della circolazione venosa portale : tale situazione, determinata dalla stenosi dei vasi per la modifica fibrotica della citoarchitettura parenchimale, produce un aumento della congestione e della pressione nel circolo portale (che dovrà avere un maggiore gap pressorio per passare nel filtro epatico scaricandosi nella grande circolazione) con un aumento della pressione dei capillari mesenterici  e formazione di edemi viscerali, epatici, splenici e peritoneali (ascite sino a circa 15 litri di trasudato)
Secondario effetto d'impoverimento proteico : la maggiore pressione interstiziale determina l'ingresso delle proteine neosintetizzate dal fegato nella circolazione linfatica, con la loro demolizione e diluizione progressiva del plasma, peggiorando l'edema per aumento della pressione netta di filtrazione.
Imp : inizialmente il sistema linfatico epatico permette di prevenire l'edema, fintanto che il flusso in uscita è minore o uguale al flusso linfatico, per poi cedere definitivamente causando l'aumento relativo dell'extravasazione.
Blocco delle funzioni epatiche : questo fenomeno mi peggiora la situazione tramite 2 azioni differenti :
Diminuzione della produzione di proteine : siccome il fegato è danneggiato esso produce e riversa nel plasma una minore componente di proteine plasmatiche che, unendosi alla maggiore loro deplezione nel sistema linfatico, produce una forte diluizione del plasma con aumento dell'extravasazione.
Diminuzione del catabolismo dell'aldosterone : la diminuzione del catabolismo dell'aldosterone, per disfunzione epatica, causa l'aumento dell'effetto RAAS con conseguente peggioramento della volemia e dell'edema.
Aumento della secrezione di ADH : determina, come per l'aldosterone, un aumento del riassorbimento tubulare di acqua e sodio, con l'aumento della volemia ed il peggioramento dell'edema.

• Edema da fame (simile all'edema epatico) : forma di edema molto comune nei paesi sottosviluppati, causata da una estrema e protratta carenza di apporto dietetico proteico, con carente biosintesi epatica di proteine plasmatiche che, invece, sono catabolizzate con un elevata velocità, determinando diluizione plasmatica e filtrazione nell'interstizio.
• Edema iatrogeno : edema causato dall'alterata somministrazione endovenosa di Sali o dalla somministrazione di corticosteroidi, con una funzionalità residua da mineralcorticoidi.

MECCANISMI DI REOGLAZIONE DEL BILANCIO IDROELETTROLITRICO E PATOLOGIE : il volume e soprattutto l'osmolarità del plasma sono due fattori molto importanti, che devono permanere i più costanti possibili qualsiasi disfunzione dell'apparato cardiocircolatorio o, più semplicemente, delle membrane cellulari.
OMEOSTASI DELL'OSMOLARITA' E DEL VOLUME DEL PLASMA : l'osmolarità ed il volume del plasma, e quindi del liquido interstiziale, vengono mantenute costantemente a 275-290 mosm/L poiché dal suo valore, determinato per la maggioranza dai soli ioni sodio e dalla quantità del solvente nei quali sono disciolti, vengono determinati i flussi osmotici tra citosol ed interstizio; tale omeostasi è basata sull'adattamento dell'escrezione di soluti e acqua nella misura esatta della loro assunzione, tramite un meccanismo essenzialmente renale.

• Ingresso giornaliero di sodio e acqua : 1500 - 3000 ml / 4-9g sodio (per una qualsiasi dieta normale)

Bevande : 500-1700 ml
Cibi : 800-1000 ml
Acqua di ossidazione : 250 ml

• Perdita giornaliera di sodio e acqua : 1500 ml / 4-9 g sodio

Urina (principale regolazione attiva) : 600 - 1500 ml / 3,5-8 g (ovvero 1200 mosm/L)
Perspiratio insensibilis (non regolabile e passiva) : 850 -1200 ml / 0,4-0,8 g
Respirazione e feci (scarsamente regolabile) : 50 - 300 ml / 0,2-0,3 g
Regolazione intrinseca del rene non neuroumorale :
Aumento della clearence dell'acqua libera in presenza di bassa osmolarità : quando si ha una bassa osmolarità ma una volemia mantenuta, il filtrato glomerulare dovrebbe diminuire la concentrazione di sodio, in questo modo, a fronte di un invariato assorbimento del sodio nel tubulo distale e nell'ansa di Henle, si avrà la quasi totale privazione di Na nella preurina, con un basso assorbimento di acqua libera, che rimarrà segregata nei tubuli collettori, impermeabili all'acqua.(anche visto il rapido flusso del sangue nei capillari tubulari)

• 65 % del sodio riassorbiti nei tubulo prossimale assieme all'H2O, con medesima concentrazione
• 25 % del sodio sono riassorbiti nella branca ascendente dell'ansa di Henle, con diluizione della preurina.
• 5 % del sodio sono riassorbiti nel tubulo collettore, con diluizione dell'urina.

Regolazione estrinseca del rene neuroumorale : siccome il volume dei liquidi extracellulari va di pari passo con la concentrazione del sodio, regolando quest'ultima si può regolare anche la prima.
Riduzione della clearence di sodio nella risposta ipovolemica : quando si ha un'ipovolemia abbastanza spinta - 15 - 20% in mendo di pressione arteriosa - si ha la riduzione della filtrazione glomerulare, e quindi, della quantità di sodio e di filtrato nel tubulo renale nel tubulo distale; questo determina l'attivazione dell'apparato juxtaglomerulare (tramite macula densa) che sia aumenta emodinamicamente la velocità di filtrazione glomerulare e di riassorbimento tubulare, vasocostringendo l'arteriola efferente, sia agisce neuroumoralmente attivando la cascata RAAS mediante secrezione di renina, responsabile della vasocostrizione ipertensiva generalizzata e del senso di sete (per l'angiotensina II) e dell'aumento di riassorbimento di sodio e acqua dalle cellule principali (per l'aldosterone)
Aumento della clearence del sodio nella risposta iperosmotica : quando l'osmolarità plasmatica, e quindi del liquor cerebrospinale, aumenta anche solo dell'1-2%, si ha il raggrinzimento ed eccitazione di speciali neuroni osmocettori del nucleo sovraottico o paraventricolare dell'ipotalamo, i quali riversano immediatamente vasopressina all'interno del circolo neuroipofisario, e quindi sistemico, la quale aumenta il riassorbimento di acqua per trasporto retrogrado nella midollare del rene e nel tubulo collettore, tuttavia mantenendo costante la quantità di soluti della preurina glomerulare (concentrando l'urina); questo consente di diluire il plasma producendo urine molto concentrate, che possono arrivare a 500 ml di volume con 1200-1400 mosm/L di soluti.
Imp : il controllo della pressione plasmatica, e quindi del semplice volume di liquido extracellulare, non è essenziale per la vitalità dell'individuo, a meno che tale valore non vari per grosse percentuali; si avrà, quinidi, una regolazione basata su basse sensibilità dei sensori omeostatici (variazioni di 15-20% per attivare secrezione di renina)
Il controllo dell'osmolarità, invece, soprattutto per quanto riguarda concentrazioni di ioni come calcio o potassio, è essenziale per la vita anche in piccole variazioni percentili dai valori standard; tale regolazione si baserà, quindi, su recettori osmocettivi molto sensibili, capaci di rilevare variazioni anche solo dell'1-2 %.
MODIFICAZIONI PATOLOGICHE DELL'EQUILIBRIO IDROELETTROLITICO DEL CORPO :
Ipovolemia : condizione nella quale il volume di liquido presente all'interno del corpo non è sufficiente a riempire, a pressione fisiologica, l'intero sistema extracellulare (albero vascolare ed interstizio) ovvero, dipendente sia dal volume di liquidi, sia dal volume del sistema extracellulare.
Diminuzione del volume totale d liquidi extracellulari : si verifica sempre per una perdita sia di acqua, sia di elettroliti al di fuori del torrente circolatorio o dell'interstizio con due meccanismi :
Meccanismo extrarenale : tramite vomito, ipersudorazione, perspiratio, diarrea o grossa emorragia.
Meccanismo renale :

• Aumentata diuresi osmotica e riduzione del riassorbimento tubulare : può essere un meccanismo acquisito, ossia tramite farmaci diuretici o endogeno, danneggiamento della membrana i filtrazione glomerulare, ipoaldosteronismo, diabete insipido o ischemia della midollare renale.

Translazione dei fluidi plasmatici in compartimenti corporei isolati : fenomeno che avviene in caso di edema generalizzato o di ascite, ovvero quando il plasma transla all'interno del comparto interstiziale.
Aumentato volume del comparto vascolare (in particolare venoso) : tramite shock di tipo anafilattico o shock tossico/settico può avvenire una dilatazione massiva del comparto venoso con conseguente ipotensione refrattaria.
Ipernatremia : aumento della concentrazione degli ioni sodio all'interno del comparto extracellulare ad un livello superiore a 145-160 mM e degli anioni cloro sopra a 125 mM, ovvero al suo normale valore fisiologico, comportante numerosi effetti sui traportatori e sui canali delle cellule eccitabili.
Diminuzione della quantità di solvente : si ha un aumento relativo della concentrazione di sodio per la maggiore perdita di acqua pura dal corpo stesso in confronto alla sua acquisizione via alimentare.
Meccanismo extrarenale : tramite sudorazione, vomito profuso, diarrea.
Meccanismo renale :

• Aumentata diuresi osmotica o diminuito riassorbimento tubulare : come in caso della poliuria da diabete e del diabete insipido da ridotta secrezione di ADH

Aumentata quantità netta di sodio in circolo :
Meccanismo extrarenale : essenzialmente per diete ipersodiche.
Meccanismo renale :  caratterizzato da un aumentato riassorbimento renale del sodio e da una diminuita sua escrezione.

• Iperaldosteronismo primitivo : patologia causata, nella maggior parte dei casi, da tumori adenoipofisari secernenti, in grado di saturare la risposta aldosterone dipendente del rene, e quindi aumentare di molto la concentrazione di sodio nel comparto extracellulare.
• Iperglucocorticoidismo primario e secondario : patologie causate, entrambe, da neoplasie iipersecernenti ACTH nell'adenoipofisi (morbo di Cushing primario) o ipersecernenti glucocorticoidi nella corticale del surrene, causante un'iperregolazione del riassorbimento renale ed intestinale del sodio
• Riduzione della VGF : si avrà un flusso più lento della preurina nel tubulo di diluizione con conseguente maggiore privazione degli ioni sodio.
• Sindrome di Lidde da iperattività dei canali ENaC : mutazione gain of function del canale ENaC del sodio, che ne fa acquisire un'espressione costituiva senza la mediazione di regolatori.

Iponatremia : sindrome ad elevata mortalità, caratterizzata da una diluizione della concentrazione di sodio nel comparto extracellulare ad un livello inferiore da quello limite - 125 mM - comportando effetti sui flussi osmolari di liquido e sulla funzione delle cellule eccitabili.
Aumentato riassorbimento dell'acqua (ritenzione idrica) :
Meccanismo renale :

• Sindrome da inappropriata secrezione di ADH - SIADH : sono sindrome causate da fattori stimolanti la secrezione di ADH dal polmone -  carcinoma polmonare (sindrome paraneoplastica), tbc, ascesso subfrenico, polmoniti - o da fattori stimolanti la secrezione di ADH dall'encefalo - infezioni, neoplasie o alterazioni farmacologiche.
• Sindrome nefrosica

Meccanismo extrarenale :

• Cirrosi
• Scompenso cardiaco con conseguente calo della pressione di filtrazione glomerulare

Aumentata escrezione di sodio con il medesimo riassorbimento di acqua :
Meccanismo renale :

• Insufficienza renale acuta
• Ipoaldosteronismo
• Pseudoipoaldosteronismo : viene collegata eziopatologicamente con la sindrome di Lidde poiché viene causato da una mutazione, questa volta LOF, del canale ENaC del sodio nelel cellule principali.

Meccanismo extrarenale :

• Vomito
• Diarrea
• Colpo di calore

Iperidratazione : rara sindrome causata da un aumentata volemia accompagnata da iponatremia, fondamentalmente causata da un'aumentata assunzione alimentare di acqua, in assenza di stimolo (causata, spesso, da comorbilità psichiche)

• Sintomatologie : cefalea, disturbi visivi, crampi, stato stuporoso e coma
• Trattamento : somministrazione di soluzioni ipertoniche in infusione e di diuretici dell'ansa.

Disidratazione : sindrome decisamente più comune, causata dalla perdita elevata di liquidi con diminuzione maggiore del 2% del peso corporeo, associata ad ipovolemia ed ipernatremia.

• Sintomatologia : sintomi neurologiche, debolezza, oliguria, progressiva disidratazione cellulare, morte
• Trattamento : a fronte di una perdita anche di elettroliti (tramite disidratazione) si tratta il soggetto con reintegro di sola acqua

Diabete insipido : malattia non mortale caratterizzata da un'insufficienza del tubulo renale nel riassorbire l'acqua dalla preurina e nel concentrare le urine stesse, sviluppando una sostanziale e continua perdita di acqua, con espulsione di urine voluminose - poliuria - ed ipotoniche - peso specifico simile all'acqua di 1004-1007 - caratteristiche che danno il nome alla malattia.
Regolazione fisiologica della diuresi mediante ADH :

• Gene della vasopressina : è un gene composto da 3 esoni in grado di produrre un unico pre-pro-ormone formato da due pozioni fuse assieme : una subunità attiva codificata dall'esone 1 - vasopressina - e da una subunità codificata dall'esone 2 che trasporta, ripiega, stabilizza la vasopressina sino alla vescicola di secrezione - neurofisina 2; successivamente separate proteoliticamente per maturazione dell'ormone e caricate dentro vescicole neurotrasmettitoriali.
• Secrezione neurogena della vasopressina : i particolari neuroni osmocettori del nucleo sopraottico e paraventricolare dell'ipotalamo, quando percepiscono un aumento (anche solo dell'1-2%) della osmolarità liquorale (e quindi plasmatica) producono potenziali d'azione che, percorrendo centrifugamente i loro assoni posti nel peduncolo ipofisario, stimolano le sinapsi dei corpuscoli del Growing che rilasciano nei capillari dell'ipofisi posteriore le vescicole di Vasopressina.
• Meccanismo d'azione della vasopressina : la vasopressina agisce sempre su recettori 7TM, in particolare, stimola un recettore V2 al livello delle cellule principali del tubulo collettore e distale renale, in grado di attivare una Gs stimolatoria per l'adenilato ciclasi attivante di 2 patways differenti per la concentrazione della AQP2 in membrana plasmatica :

Degranulazione via PKA delle vescicole di vasopressina : la stimolazione dell'adenilato ciclasi determina un aumento della concentrazione di cAMP intracitosolico, causando l'attivazione della PKA e la conseguente stimolazione di tutto quel macchinario responsabile del trasporto e della fusione con la membrana plasmatica cellulare delle vescicole di vasopressina neurotrasmettitoriali.
Stimolazione della via della Beta-arrestina e della trascrizione genica : la subunità alfa della Gs attivata dal legame vasopressina-recettore 7TM va ad attivare anche una GCRK (Gprotein-coupled-receptor-kinase) i grado di fosforilare lo stesso recettore e di farlo riconoscere alle beta-arrestine citosoliche inattiva; queste, una volta che interagiscono con il recettore V2, causano 2 fenomeni differenti :

• Dowregulation di sicurezza della segnalazione : il legame tra beta-arrestina e recettore funge da segnalatore per tutto un processo di recicling del recettore in grado di endocitarlo tramite vescicole di clatrina, sequestrandolo dalla membrana plasmatica (dove era attivo).
• Espressione genica dell'AQP-2 : il legame della beta-arrestina con il recettore V2 determina l'attivazione delle vie AKT, MAPKK e PI3K in grado di stimolare l'espressione genica della stessa vasopressina (nei neuroni vaspressinergici) in modo da fornire substrati per mantenere una continuata sua secrezione.

Meccanismo di sicurezza intrinseco del complesso PKA/AKAp18delta/fosfodiesterasi 4D3/PDE4D3 : la PKA, per volgere la propria attività pro secretiva, deve essere agganciata sulla membrana della vescicola di vasopressina tramite un adattatore - AKAp18delta - in grado di legarsi ad una proteina integrale di membrana della stessa - PDE4D3; tuttavia, questo complesso, non possiede solamente la PKA come enzima attivo, ma possiede un inibitore della cAMP - PDE 4D3 - in grado di limitare l'attività della PKA (distruggendo il cAMP) mantenendo sempre un margine di sicurezza.
Meccanismo di riciclo del recettore : alcune specifiche fosfatasi presenti nel citoplasma della cellula permettono la defosforilazione del recettore, una volta endocitato assieme alla beta-arrestina, consentendone un ritorno in membrana come complesso nuovamente attivo.

• Secrezione ed azione dell'aquaporina 2 : sono delle proteine a canale, appartenenti a circa 10-11 famiglie differenti e normalmente sequestrate nelle cellule all'interno di vescicole secretorie, caratterizzate da una struttura omotetramerica a 4 monomeri 7TM, uniti tramite l'interazione delle loro estremità C con quelle T, racchiudenti al proprio interno un canale idrofilico dove possono passare le molecole d'acqua in fila indiana, in modo da creare un flusso non estremamente eccessivo di liquido in ingresso; tali canali sono espressi su molte cellule e tessuti :

Pneumociti di II tipo : determinano l'idratazione del surfactante polmonare.
Astrociti
Cristallino : più del 50% delle proteine transmembrana del cristallino sono acquaporine, per consentire la trasparenza del cristallino stesso.
Cause neurogene : corolla di patologie causate alla insufficiente sintesi di vasopressina direttamente dalla neuroipofisi
Fattori genetici o idiopatici :

• Mutazione della filiera di trascrizione, maturazione, traduzione, elaborazione (clivaggio) e trasporto del pre-pro-ormone :

Mutazione del gene per la neurofisina : determinano la produzione di una vasopressina estremamente instabile; la LOF della neurofisina determina la degradazione dell'ormone immediatamente prima del suo ingresso nelle vescicole di secrezione.
Mutazione del folding : se per una mutazione delle apposite chaperonine o della molecola di vasopressina stessa non ne avviene il corretto folding nell'ER, si avrà una risposta da misfolding - stress response - in grado di degradare la proteina senza che raggiunga la superficie di secrezione.

• Mutazione delle proteine di attivazione degli osmocettori : se i neuroni osmocettori, principalmente implicati nella percezione dell'aumento di concentrazione del sodio nel plasma e nella secrezione di vasopressina non sono più in grado di captare un aumento di osmolarità, allora la regolazione vasopressinergica diviene insufficiente.

Fattori acquisiti : sono tutti quei fattori che mi vanno a ledere la struttura dell'ipofisi, o le strutture funzionalmente correlate, impedendomi la secrezione di vasopressina.

• Flogosi : un'infiammazione dell'ipofisi o del tessuto cerebrale ad ess associata determina l'interruzione totale della secrezione di vasopressina.
• Neoplasie : le neoplasia ipofisarie, soprattutto sviluppate nel peduncolo dal tessuto adenoipofisario, determinano l'impedimento nella secrezione di vasopressina annullando la comunicazione ipofisi-ipotalamo (strozzandone le fibre nervose) o distruggendo ischemicamente la stessa ipofisi.
• Lesioni traumatiche : qualsiasi trauma alla base cranica che possa comprimere i vasi dell'adenoipofisi o danneggiare direttamente l'ipofisi.
• Ictus : danneggiamento ischemico della massa ipofisaria per interruzione del flusso sanguigno di irrorazione.

Cause nefrogene : corolla di patologia causate dall'incapacità delle cellule target di rispondere alla vasopressina, o per inattività del pathway del recettore V2 o per incapacità nel secernere aquaporina 2.
Cause genetiche o idiopatiche :

• Mutazione della filiera di produzione, attivazione, dowregolazione e riciclo del recettore V2 : sono mutazioni che rendono insensibili le cellule principali alla vasopressina.

Mutazione dell'arginina in posizione 137 in istidina nel gene della vasopressina : questa mutazione porta ad un'iperstimolazione della via delle beta-arrestine, che riconoscono quasi tutto il recettore come attivato anche a cellula a riposo, con suo sequestro intracellulare permanente; quando un segnale basato sulla vasopressina, quindi, si lega ai pochi recettori cellulari permasti sulla superficie membranaria, questi vengono endocitati, limitando definitivamente l'eccitabilità della cellula.

• Approccio terapeutico per la via delle beta arrestine : farmaci che attivano il recettore della vasopressina senza determinare quell'interazione responsabile dell'attivazione delle beta-arrestine, le quali non si attaccano e non inibiscono quel poco di recettore che rimane in membrana.

Mutazione del folding del recettori : determina la produzione di un recettore mal ripiegato che viene subito degradato per autofagia e non raggiunge mai la superficie cellulare esterna.

• Approccio terapeutico basato sulle chaperonine : sono a disposizione alcuni farmaci di origine proteica, opportunamente modificata, in grado di aumentare l'espressione o di sostituirsi alle chaperonine ipofunzionali della cellula, aumentando l'immissione in membrana di recettore.
• Mutazione della pathway intracellulare del recettore V2: sono mutazioni in grado di impedirmi una corretta segnalazione ed eccitazione delle cellule principali.

Mutazione del complesso di adattamento AKAp18delta : la mutazione di questo adattatore porta alla non associazione della PKA con la vescicola, inibendone ogni attività nella via della vasopressina.
Mutazione (ipotetica) della PDE4D3 : il professor Mongillo afferma l'esistenza di una mutazione della PDE4D3 in grado di disattivare la sua capacità d'inibizione della PKA; a sua detta, questo dovrebbe iperattivare l'enzima che, dopo aver provocato una massiva secrezione di aquaporina all'inizio della segnalazione, entrerebbe in una fase di latenza disattivando la pathway; controllando numerose pubblicazioni in internet ciò non risulta possibile, anzi, sembra avvenga proprio il contrario, tanto che numerose terapie per l'ipoattività della via vasopressinergica sono basate sulla disattivazione della PDE4D3, incrementando i livello intracellulari di PKA. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3362000/#!po=1.78571

• Mutazione nella via si trascrizione, maturazione, traduzione e trasporto dell'AQP-2: mutazioni che non forniscono l'ultimo effettore della via di segnalazione della vasopressina.

Mutazione del gene della AQP-2 : sono mutazione che non fanno giungere nelle vescicole neurosecretorie AQP-2 funzionale; si avrà una segnalazione perfettamente corretta con l'ultimo step carente.
Mutazione nei motori di miosina 5 e dinamina : non permettono la segregazione delle vescicole con AQP-2 funzionale al livello dei bottoni presinaptici dei corpuscoli del Growing.
Cause acquisite :

• Farmaci diuretici :

Litio : sminuisce di molto la permeabilità dei canali dell'aquaporina-2 determinando una riduzione del riassorbimento di acqua.

• Patologie renali croniche :

Nefrosclerosi e l'insufficienza renale cronica.