Gemelli Monozigoti e Dizigoti

La biologia dei gemelli

Gemelli Monozigoti e Dizigoti
I gemelli in biologia sono gli individui nati contemporaneamente (parto gemellare), che è la regola nei grandi mammiferi (roditori, carnivori, e alcuni ungulati) ed è dovuto alla maturazione e rilascio di parecchie uova, che possono essere fecondate ognuna da un singolo spermatozoo. Negli ungulati superiori (ad esempio, cavalli, e bovini) e nei primati, uomo compreso, di regola viene rilasciato un solo uovo per ovulazione. Eccezioni di questa regola portano alla nascita dei gemelli dizogoti (DZ). Analogamente, la poliovulazione conduce occasionalmente alla nascita di tre gemelli trizigoti, o di quattro tetrazigoti. I gemelli DZ per questa ragione possono essere dello stesso sesso o diverso e condividono il 50% del genoma (come i fratelli, nati da gravidanze successive).
L’altra varietà di gemelli, i gemelli monozigoti (MZ), sono invece il risultato di una normale fecondazione tra due gameti e la successiva divisione dello zigote in due embrioni distinti che può avvenire tra la prima divisione e le prime fasi dell’impianto. Non è nota la ragione biologica di questa scissione ma è plausibile ritenerla un fatto del tutto accidentale. Se la separazione avviene nelle prime 120 ore dopo la fecondazione (18-36% dei gemelli MZ) questi embrioni risulteranno dicorionici-diamniotici, se avviene entro la prima settimana (60-70% dei gemelli MZ) gli embrioni risulteranno monocorionici-diamniotici. Se invece avviene dopo l'ottavo giorno (circa 1% dei casi) gli embrioni saranno monocorionici-monoamniotici.   I gemelli MZ, sono delle copie identiche (sempre dello stesso sesso) di uno stesso individuo e possiedono lo corredo genetico.
L’incidenza dei gemelli MZ è di circa 4/1000 gravidanze che corrisponde a circa un terzo di quelle DZ. Il tasso di mortalità prenatale nei gemelli MZ è comunque più elevato di quelli DZ per l’aumentato rischio di malformazioni.
La definizione biologica dei gemelli e la diagnosi di zigosità viene effettuata mediante studi di genetica molecolare, utilizzando marcatori polimorfi del DNA (gli stessi che si utilizzano negli accertamenti di paternità!). La descrizione della placenta, dell'amnios, del corion e le descrizioni fenotipiche (somiglianza) pur avendo qualche valore potenziale, non devono mai esser impiegati nella diagnosi di zigosità.

L'andamento delle nascite dei gemelli DZ è differente nei diversi gruppi etnici. Le percentuali più elevate si riscontrano nei neri e quelle più basse negli orientali. La tribù yoruba della Nigeria detiene il primato mondiale delle nascite gemellari: uno yoruba su undici ha un gemello - molto di più delle altre tribù della regione - anche se la frequenza dei gemelli identici non è più elevata che in Europa o negli USA.  Questa elevata frequenza potrebbe essere in parte spiegata dalla dieta. La tribù si nutre di una varietà di igname (una pianta della famiglia delle Dioscoreacee) che contiene quantità elevate di estrogeni, e questi fanno aumentare l'FSH, l'ormone follico-stimolante che può accelerare il ritmo dell'ovulazione. Quando gli yoruba si inurbano la frequenza delle gravidanze gemellari diminuisce, presumibilmente a causa del cambiamento di dieta. In ogni caso, per ragioni che ignoriamo, vi è sempre una correlazione fra le alte frequenze di nascite gemellari e lavoro agricolo. Nei caucasici, circa una gravidanza su 80 si conclude con la nascita di gemelli.
L'incidenza dei gemelli MZ è di circa 1/300 gravidanze. Gravidanze multiple (tre, quattro, cinque) sono invece rare e variano tra 1 ogni 5.000 e 1 ogni 50 milioni di nascite. La frequenza delle gravidanze gemellari è influenzata da fattori genetici e ambientali. L'uso di farmaci stimolanti la fertilità ha ad esempio determinato un significativo aumento della frequenza delle nascite multiple. E' accertata la familiarità per la gemellarità DZ e non mancano osservazioni eclatanti, come quello dell'americana Mary Austin, che durante 33 anni di matrimonio ha partorito 44 figli: 13 coppie di gemelli e 6 serie di triplette! Una sua sorella aveva dato alla luce 26 figli e un'altra 41. Recentemente alcuni ricercatori hanno identificato un gene che mappa sul cromosoma 3 (PPARG) che influenza significativamente la gemellarità DZ. In particolare una variante di questo gene, sarebbe responsabile della sopravvivenza intrauterina del co-gemello. Infatti, poiché nel 40% dei casi di gravidanze gemellari DZ si osserva la nascita soltanto un co-gemello (quello non vitale o non nato viene definito "gemello evanescente"), questo gene influenza la selettività nella perdita del "gemello evanescente" contribuendo in tal modo alla nascita di gemelli DZ.
A conferma dell'esistenza di fattori genetici predisponenti alla nascita di gemelli DZ vi è l'osservazione di elevati livelli dell'ormone FSH nel sangue di queste donne (predisposte quindi ad avere ovulazioni multiple). Tuttavia al momento non è stata fornita alcuna evidenza che mutazioni nel gene che produce FSH o in quello che produce il suo recettore correlano con le gravidanze gemellari. Un altro gene che mappa sul cromosoma 4 nell'uomo e che si ritrova anche nella pecora sembra influenzare la gemellarità DZ, ma questo gene non è stato ancora identificato.
E' dimostrata anche l'influenza dell'età delle madri sulla frequenza di nascite gemellari: tra i 15 e i 39  aumenta la probabilità di avere gemelli DZ, mentre dai 40 ai 44 anni aumenta la tendenza ad avere gemelli MZ. Secondo uno studio svedese, hanno più spesso gemelli le madri non sposate che quelle sposate. La spiegazione avanzata è che l'irregolarità dei rapporti sessuali fa sì che l'uovo in attesa rimanga non fecondato per un periodo più lungo, e poiché inizia a deteriorarsi nell'utero, la sua divisione diventa più probabile.

I Gemelli nella ricerche di Genetica
L'importanza dei gemelli nelle ricerche di genetica umana è stata inizialmente compresa da sir Francis Galton, cugino di Charles Darwin, che nel 1874 propose lo studio dei gemelli (o metodo dei gemelli) per capire gli effetti di ciò che egli chiamò nature and nurture (eredità ed ambiente). Alla base di questo studio esiste il concetto secondo il quale, se i fattori genetici rivestono un ruolo importante nell'eziologia di un carattere (ad esempio, un malattia, un comportamento, il peso, l'altezza, ecc..), quel carattere è più spesso concordante (cioè presente nei due membri della coppia) nei gemelli MZ rispetto ai gemelli DZ. Il confronto tra il tasso di concordanza e di discordanza (caratteri per i quali la coppia di gemelli differisce) fornisce uan misura relativa dell'influenza dei geni su un determinato carattere (ereditabilità). Il metodo più semplice per calcolare l'ereditabilità con il metodo dei gemelli è quello di Holzinger:
CMZ - CDZ
H = --------------------
100 - CDZ

dove H, è l'ereditabilità; CMZ, la percentuale di concordanza tra i gemelli MZ; CDZ, la percentuale di concordanza tra i gemelli DZ.
Le stime di concordanza dipendono comunque dal metodo di accertamento e non sono sempre libere da errori. La principale critica mossa al "metodo dei gemelli" riguarda il fatto che i gemelli MZ e DZ condividono quasi sempre lo stesso ambiente, è perciò fondamentale prestare massima attenzione al metodo sperimentale di studio.

Tuttavia questi studi hanno fornito indicazioni utili all'identificazione dei geni della suscettibilità alla schizofrenia, all'ulcera peptica, all'intelligenza, all'altezza, alla psoriasi, al diabete, all'asma, all'epilessia, alla ipertensione, alla percezione del tono assoluto, all'ansietà, alla scoliosi.

I Gemelli evanescenti
Sebbene si verifichi uno solo parto gemellare ogni ottanta o novanta parti singoli di bambini vivi, almeno un ottavo di tutte le gravidanze naturali è inizialmente gemellare. Molti di noi mononati, in altri termini, hanno iniziato a vivere come qualcosa di più: la metà di una coppia. L'impiego dell'ecografia ha permesso di scoprire questo interessante fenomeno: ad una prima indagine ecografica spesso si denotano due embrioni e all'esame successivo soltanto uno. A questo fenomeno è stato il nome di "gemelli evanescenti" durante il terzo congresso internazionale di gemellologia svoltosi a Gerusalemme nel 1980. Secondo il Dottor Blockage, il fenomeno dei gemelli evanescenti è un fatto assolutamente fisiologico essendo così comune nella specie umana. Il gemello che scompare durante il primo trimestre p in genere assorbito dalla placenta o dall'altro gemello, e le tracce della sua esistenza sono molto tenue o assenti, eccetto che tracce di DNA o ecografiche che potrebbe avere lasciato. La morte del co-gemello costituisce una minaccia per l'altro e molte anomalie dello sviluppo osservate in alcuni mononati potrebbero essere una conseguenza di questi danni. La morte più tardiva di un co-gemello in alcune situazioni, può seriamente danneggiare il gemello superstite attraverso l’anastomosi vascolare tra la circolazione fetale nella placenta monocoriale. Ciò può determinare la liberazione di tromboelastina che causa coagulazione intravascolare disseminata, e mediante l’immissione di emboli nel circolo del gemello superstite. In entrambi i casi di instaura ischemia e lacerazione con perdita di tessuto. La morte del co-gemello si verifica nel 3% delle gravidanze vicino al termine. Circa l’1% dei gemelli MZ presenta difetti cerebrali che originano per questo meccanismo. Questi eventi sono piuttosto rari nei gemelli DZ, ma talvolta riscontrabili nei casi di anastomosi vascolare instauratosi a seguito di fusione di due corion. L’anastomosi vascolare è anche la causa dei gemelli “freemartins” nei bovini, ad indicare uno stato di pseudo-ermafroditismo che si instaura nelle gravidanze gemellare di feti di sesso diverso. Il mescolarsi del sangue arteriosi circolante, permette ad ormoni maschili di circolare nel feto femminile compromettendo l’apparato genitale femminile durante il suo sviluppo endouterino. I bovini “freemartins”,  sono generalmente sterili e dimostrano indifferenza psichica all’accoppiamento.

Gemelli congiunti
Queste sono spesso la conseguenza di divisioni tardive dell’embrione e possono produrre gemelli congiunti o parziali. Il cosmografo tedesco Sebastian Münster nel suo capolavoro Cosmographia Universalis, scritto nel 1552, propose che lo sviluppo anomalo dei gemelli e quindi l’origine dei gemelli congiunti fosse dovuto a “influenze prenatali” o ad eventi accidentali materni, come il battere la testa contro un’altra persona nell’origine dei gemelli craniopagi (fusione cefalica). L’eziologia del ritardo nella scissione che comporta la formazione dei gemelli congiunti, non è nota. Gemelli congiunti sono stati ottenuti in animali da laboratorio, dopo esposizione degli zigoti a ipossia, variazioni termiche, e ad altri agenti ambientali. Nell’uomo tuttavia, non sono stati documentati casi certi di gemellarità congiunta da esposizioni a teratogeni o ad altri agenti ambientali. L’incidenza dei gemelli congiunti non è correlata con l’età materna, con l’appartenenza ad uno specifico gruppo etnico, né dimostra ereditarietà. E’ quindi probabile che il fenomeno è dovuto a quel 5-10% di casualità stocastica che caratterizza lo sviluppo di un uomo. I gemelli congiunti, sono molto rari nell’uomo (1/33000 nati) e spesso risultano letali. Tuttavia, non mancano casi straordinari, come i gemelli siamesi, Chang e Eng nati nel 1811 uniti all’altezza del torace da una striscia cartilaginea che portava al centro un solo ombelico. I “gemelli siamesi” vissero fino all’età di 63 anni, dopo essersi sposati e avuto numerosi figli sani. Da allora numerosi casi di gemelli parziali sono stati descritti, come quelli in cui gli individui sono uniti nelle natiche o nelle gambe, per il bacino con due teste, quattro braccia, due sole gambe e l’intestino in comune. In altri casi, la congiunzione fisica è totale o quasi, ossia persone che hanno due teste, quattro braccia e due gambe tutte fuse in un unico corpo, e non mancano anche casi in cui il soggetto possiede tre teste o nasce con due teste contrapposte ed un corpo solo. Benchè molte di queste anomalie possano originare dalla fusione di due distinti centri embrionali nella blastocisti di 5-5 giorni, è più probabile che originano dalla cresta primitiva del piatto embrionale intorno a 15-17 giorni. Molto spesso alla fusione si aggiunge una elevata incidenza di difetti congeniti (10-20%) che in genere correla con il momento di insorgenza dell’anomalo sviluppo. Non vi è di solito una stretta concordanza nella manifestazione del difetto tra i due gemelli: in genere uno lo presenta in forma più grave rispetto all’altro. La patologia dello sviluppo nei gemelli MZ comprende anche la possibilità di anomale interconnessioni vascolari, spesso dovute a sviluppo casuale. Ad esse deve essere probabilmente attribuito l’eccesso di morti in utero. Nel caso degli shunt artero-arteriosi, un gemello tende ad avere un aumento della pressione rispetto all’altro e quest’ultimo tende a ricevere un flusso di ritorno dal co-gemello, in questo modo, la parte inferiore del corpo tende ad essere iperirrorata : ne conseguono lacerazioni e malformazioni che colpiscono gli arti superiori, il cuore, i polmoni, il pancreas, e l’intestino. Nei casi estremi, il gemello colpito è “amorfo”, con gradazioni variabili tra l’amorfia, l’acardia, e la lacerazione. Nell’acardia, in uno dei gemelli, è assente una struttura cardiaca ben definita e riesce a sopravvivere durante lo sviluppo fetale, mediante anastomosi con il sistema circolatorio dell’altro gemello. Questa condizione è sempre incompatibile con la vita per il gemello affetto, e può determinare insufficienza cardica nel gemello non affetto. Nel caso degli shunt artero-venosi, il sovraccarico nel gemello ricevente determina, rispetto al donatore, ipervolemia, iperaccrescimento, nefromegalia, polidramnios e cardiomegalia. Circa 18% dei gemelli MZ sono discrepanti per volume e ematocrito (shunt artero-venoso).

I Gemelli eterocarionti
Un’altra varietà molto rara di gemelli, sono i gemelli eterocariotici (eterocarionti), gemelli MZ discordanti per il cariotipo o per una mutazione genica somatica (gemelli eteroallelici). Lo stesso evento, quando presente in uno stesso individuo dà luogo al mosaicismo. Esempi riguardono, casi di gemelli MZ discordanti per il sesso, come l’esempio riportato da Lejeune, nei quali uno dei due ha un cariotipo 45,X (Sindrome di Turner), per perdita del cromosoma Y in una fase molto precoce della divisione embrionale. Altri casi di gemelli eterocarionti sono conseguenza di errori citogenetici successivi ad un evento primario come una trisomia 21, o riguardante i cromosomi sessuali, 47, XXY, che una susseguente perdita del cromosoma sovrannumerario per ritardo all’anafase in una delle prime divisioni mitotiche dello zigote, determina la formazione di due assetti cromosomici distinti: ad esempio un gemello con sindrome di Down (trisomia 21) e l’altro con cariotipo normale. Se invece il ritardo anafasico, avviene in una mitosi successiva alla separazione dei blastomeri di uno zigote trisomico, un gemello sarà trisomico mentre il co-gemello sarà unmosaico disomico/trisomico. Il fenotipo del co-gemello in mosaico varierà in rapporto alla estensione e alla distribuzione della linea cellulare anomala. La completa identità genetica dei gemelli MZ comporta necessariamente la totale concordanza per le malattie mendeliane o monogeniche, come la fibrosi cistica, o la distrofia muscolare di Duchenne. Sono stati tuttavia descritti numerosi casi di discordanza nei gemelli MZ per differenti malattie da mutazioni in singoli geni. Questi gemelli vengono definiti MZ eteroallelici, e sono il risultato di eventi di crossing-over mitotici post-zigotici in un gemello, alterazioni del “patttern” di imprinting, mutazioni somatiche di geni regolatori o alterazioni del processo di inattivazione del cromosoma X nelle femmine. Sono stati infatti descritti rari casi di femmine gemelli MZ, dei quali sono uno affetto da distrofia muscolare di Duchenne (DMD) oppure da emofilia, entrambe patologie recessive legate alla X. La mutazione in questo caso è presente in entrambi, ma per l’inattivazione del cromosoma X è risultata differente, producendo in un caso, un eterozigote estremo.

Conclusioni
Sebbene numerosi siano gli studi effettuati sui gemelli, la verità e che sappiamo ancora molto poco. Le ricerche sulla clonazione potrebbero fornire molti degli interrogativi circa la natura biologica del fenomeno della gemellarità. Conosciamo ancora poco o niente sulle cause genetiche di questo fenomeno, sul momento in cui avviene, sul ruolo dell'ambiente e sulle anomalie congenite dei gemelli. Non sappiamo ancora se tutti i gemelli evanescenti siano MZ o DZ, non abbiamo ancora conferme dell'esistenza di un terzo tipo di gemelli: se un singolo uovo si divide prima della fecondazione, viene fecondato due volte, possono nascere due gemelli fraterni, generando confondendo la diagnosi di zigosità corrente. Conosciamo ancora troppo poco sui processi epigenetici (modificazioni chimiche del DNA non determinate geneticamente) che intervengono durante lo sviluppo intrauterino dei gemelli e soprattutto dei loro effetti sulle differenze fenotipiche che si osservano nei gemelli stessi (discordanza nei gemelli MZ), come ad esempio nella schizofrenia, nelle caratteristiche cosiddette speculari: mancinismo e destrismo, estroversione introversione, ecc.). Queste differenze sono state spesso attribuite ad effetti ambientali avvenuti durante lo sviluppo o dopo, ma si ritiene oggi possibile che molte di queste differenze siano attribuibili a modificazioni indotte sull'attività di molti geni mediante il cambiamento della loro struttura per effetto di fenomeni chimici casuali o indotti da virus. E’ possibile che nel prossimo futuro lo studio dei gemelli contribuirà alla comprensione anche dei meccanismi epigenetici che sono oggi del tutto ignorati.