Patologie neurodegenerative – morbo di Parkinson

MALATTIE NEURODEGENERATIVE : sono delle patologie della senilità, ma qualche volta relativamente giovanili, tipo multifattoriale ma sempre con una predisposizione genetica, caratterizzate da una progressiva degenerazione di selettive tipologie neuronali dell'SNC con una perdita di funzione patologica specifica.

• Progressive : una volta che i primi sintomi si verificano non possono che peggiorare.
• Selettive : vanno a colpire specifiche famiglie neurali, discriminando per ruolo, neurotrasmettitore e tipologia di scarica.
• Età d'insorgenza senile : sono delle malattie che insorgono sempre ad un'età avanzata (a seconda della predisposizione) e solo molto raramente in modo precoce.
• Accumulo di aggregati : quasi tutte le patologie neurodegenerative vedono l'accumulo di aggregati proteici intra o extracellulari responsabili (in parte) della sofferenza neurale.

 

MORBO DI PARKINSON : è una patologia di tipo multifattoriale o monogenico, ad insorgenza variante a seconda della gravità del fattore eziologico, ma in genere senile, caratterizzata da un disordine cognitivo-motorio progressivo ed ingravescente del soggetto, di tipo centrale, per una perdita selettiva dei neuroni dopaminergici encefalici, della corteccia e della substantia nigra.

Sistema di controlla (antiparkinson) dell'attività mitocondriale cellulare : è un sistema composto da due proteine differenti - PINK1 e Parkin - in grado di fosforilare le proteine di superficie dei mitocondri disfunzionanti (ossia depolarizzati) - fosforilazione della mitofusina - in modo da marcarli al sistema di nucleazione dell'autofagosoma, avviando una mitofagia in grado di ridurre la concentrazione di mitocondri malfunzionanti in relazione a giovamento di quelli funzionanti in modo corretto.

• Parkina : è un'ubiquitina ligasi che, con il mitocondrio funzionante correttamente, permane nel citoplasma dove va ad ubiquitinare proteine malripiegate per inviarle alla degradazione proteasomiale.

 

• PINK1 : è una strana proteina con attività chinasica che contiene una sequenza leader molto polarizzata in grado, se il mitocondrio funziona normalmente ossia ha una matrice iperpolarizzata, di passare dal citoplasma cellulare all'interno della membrana esterna del mitocondrio - tramite trasportatore TOM - e dallo spazio intermembranario all'interno della matrice mitocondriale - tramite il trasportatore TIM - spinta solo dal gradiente elettrico, con la finalità di agire per un breve periodo per poi essere distrutta da una proteasi intramitocondriale.

Segnalazione e distruzione del mitocondrio danneggiato :

• Il mitocondrio danneggiato è depolarizzato per via della sua incapacità nel pompare i protoni al di fuori della matrice
• La PINK1 non supera TIM mantenendosi quindi al livello della membrana esterna.
• PINK1 reclutata fosforila Parkina che si associa alla mitofusina.
• Parkina ubiquitina la mitofusina della membrana estera mitocondriale, permettendo la formazione del complesso di nucleazione del fagosoma.
• Si ha mitofagia ed eliminazione del mitocondrio disfunzionante andando ad :

 

• Impedirne la replicazione e la sua diffusione nella cellula
• Aumentare lo spazio per la proliferazione dei mitocondri sani.

Patogenesi e fattori eziologici del morbo di Parkinson : è una malattia causata da tutti quei fattori che mi vanno ad aumentare la concentrazione di mitocondri malfunzionanti nelle cellule neurali dopaminergiche; questa situazione, infatti, unita con l'elevata frequenza di scarica dei neuroni della substantia nigra, e quindi con lo stress da sovraccarico di calcio citosolico (in seguito ad elevata attività di scarica della membrana) determina un sovraccarico di ROS con l'avviamento di un processo a feedback positivo conducente all'apoptosi specifica delle cellule dopaminergiche nigrali.

• Processo a feedback positivo apoptotico : l'aumento della concentrazione di ROS intracitosolici, determina, a propria volta, un aumento ulteriore dei ROS; questo per un aumento dei danni alla catena respiratoria, e quindi del numero di mitocondri producenti ROS, e per un aumento degli aggregati di alfa-sinucleina degenerata, in grado di aumentare la produzione di ROS e la disfunzione cellulare progressiva.

 

Aggregati micro e macrofibrillari di alfa-sinucleina : questi aggregati giocano un ruolo sia da marker del processo patogenetico neurodegenerativo, sia da attori  specifici del processo neurodegenerativo stesso; essi, infatti, sono formati da molecole di alfa-sinucleina modificate dall'ossidazione mediante produzione di ROS intracellulari, in grado di aggregarsi in piccoli e grossi complessi all'interno del citoplasma responsabili, soprattutto i complessi di minore dimensione, di dell'aumento di produzione di ROS, della disfunzione nel trasporto vescicolare e della disfunzione nell'attività autofagica (con maggiore accumulo di mitocondri disfunzionanti)

Fattori genetici che mi determinano il Parkinson :

Parkinson autosomico dominante : forma di Parkinson causata dalla mutazione GOF del gene per l'alfa-sinucleina responsabile di una spontanea e veloce formazione dei complessi di sinucleina intraneurali, con conseguente neurodegenerazione diretta ed insorgenza molto precoce del Parkinson.

Parkinson autosomico recessivo : forma di Parkinson causata dalla mutazione LOF, fenotipica solamente in omozigosi, dei geni per la parkina o per PINK1 in grado di disattivare il complesso di controllo di qualità mitocondriale con più veloce accumulo di mitocondri producenti ROS nelle cellule neuronali e più giovanile insorgenza della malattia di Parkinson.

Fattori ambientali che mi aumentano la probabilità di insorgenza di Parkinson : sono tutti i veleni mitocondriali in grado di creare problemi alla catena di trasporto degli elettroni, e quindi, di determinare una maggiore produzione ed accumulo di mitocondri in grado di produrre ROS.

Inibitori del complesso primo della catena respiratoria : un blocco del complesso I della catena respiratoria, come il Rotenone (utilizzato come rodenticida), causa un forte accumulo di ROS nei mitocondri, con un conseguente accumulo di mutazioni mitocondriali, e quindi, una maggiore produzione di ROS costitutiva; ciò porta ad un accumulo di mitocondri disfunzionanti superiore alla massima capacità di bilanciamento del sistema di controllo qualità, con anticipazione dell'età d'insorgenza del Parkinson.

Sintomatologia clinica del Parkinson : siccome è una malattia con neurodegenerazione dei neuroni dopaminergici inibitori, soprattutto della substantia nigra di controllo motorio, ma anche dei neuroni corticali di controllo cognitivo, allora avrò :

Paralisi con tremore : il soggetto ha tremore a riposo non intenzionale, ovvero, non generato dall'attivazione della corteccia motoria volontaria ma da una sua attivazione a riposo per alterazione die circuiti basali di inibizione corticale; associato a paralisi, ossia, lentezza ed impossibilità nel cominciare un movimento, con conseguente rigidità e bradicinesia.

Quadro di demenza : è una rara complicanza del Parkinson grave, con interessamento anche dei neuroni corticali dopaminergici, e conseguente perdita di facoltà intellettive e di memoria.