Fegato

 

 

 

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Fegato

 

Microanatomia del fegato:

• l'architettura epatica è acinare o lobulare
• la zona centrale dell'acino è costituita dallo spazio portale:

• lo spazio portale è una struttura fibroepiteliale di forma approssimativamente triangolare:
• la componente mesenchimale dello spazio portale è costituita da:
• ramo dell'arteria epatica
• ramo della vena porta
• tessuto connettivo lasso → circonda la triade portale
• la componente epiteliale dello spazio portale è costituita dal dotto biliare
• lo spazio portale comprende la triade portale → la triade portale è costituita da:
• dotto biliare
• ramo dell'arteria epatica → si riconosce per la parete provvista di una tonaca muscolare
• ramo della vena porta
• il tessuto connettivo lasso che delimita lo spazio portale definisce nettamente l'interfaccia con il parenchima epatico circostante → l'espressione della maggior parte delle malattie infiammatorie croniche del fegato consiste nell'alterazione dell'interfaccia tra parenchima epatico e stroma portale

• gli epatociti si dispongono in fila indiana, formando lamine delimitate dai sinusoidi epatici
• irrorazione del fegato → il fegato è provvisto di una doppia circolazione venosa:

• la vena porta convoglia al fegato il sangue venoso refluo dall'intestino
• il sangue venoso refluo dall'intestino raggiunge il lobulo epatico attraverso un ramo della vena porta
• il sangue venoso portale scorre attraverso i sinusoidi epatici verso la vena centrolobulare
• la vena centrolobulare convoglia il sangue proveniente dall'intestino nel distretto venoso della circolazione sistemica

• la porzione di parenchima epatico compreso tra la triade portale e la vena centrolobulare nell'acino di Rappaport può essere suddiviso in tre zone:

• zona 1 → zona adiacente alla triade portale
• zona 2 → zona intermedia
• zona 3 → zona adiacente alla vena centrolobulare

• esiste un notevole gradiente di ossigeno dallo spazio portale alla vena centrolobulare → la disponibilità di ossigeno in zona 1 è molto maggiore rispetto alla disponibilità di ossigeno in zona 3 → la zona 3 è più vulnerabile a qualsiasi noxa patogena
• il fegato è un organo estremamente attivo dal punto di vista metabolico:

• metabolismo biliare → attività principale
• metabolismo lipidico, proteico e glucidico
• sintesi proteica:
• albumina
• nucleo del colesterolo (ciclopentanoperidrofenantrene) → fondamentale per la biosintesi degli ormoni steroidei
• sintesi dei fattori della coagulazione
• detossificazione.

 

Patologia epatica

NECROSI EPATICA (EPATITE)

Generalità:

• il termine "epatite" si riferisce a un fenomeno necrotico a carico degli epatociti → sebbene l'infiammazione rivesta un ruolo determinante nella patogenesi dell'epatite, il termine in sé esprime il concetto di "necrosi epatocitaria" →
• diagnosi di epatite:

• aumento della concentrazione ematica delle transaminasi, enzimi espressi dagli epatociti:
• glutammato-ossalacetato transaminasi (GOT) o aspartato aminotransferasi (AST)
• glutammato-piruvato transaminasi (GPT) o alanina aminotransferasi (ALT)
• l'aumento della concentrazione plasmatica delle transaminasi sottende un fenomeno necrotico a carico degli epatociti
• la concentrazione delle transaminasi nel siero è direttamente proporzionale all'estensione del fenomeno necrotico

• esistono diverse tipologie di necrosi epatica → la presentazione clinica dipende dalla tipologia di necrosi.

Tipologie di necrosi epatocitaria:

• NECROSI PER APOPTOSI:

• necrosi di singoli epatociti tramite il meccanismo apoptotico
• molto frequente → soprattutto nelle forme di epatite acuta
• meccanismo:
• 1) picnosi nucleare
• 2) progressivo accartocciamento (rattrappimento) del citoplasma → il citoplasma assume l'aspetto di un corpicciolo eosinofilo
• 3) il nucleo è eliminato
• 4) rimane un piccolo corpicciolo orangiofilo, il corpo di Councilman
• 5) il corpo di Councilman è eliminato nel sinusoide epatico → il corpo di Councilman è espressione della necrosi per apoptosi dell'epatocita

• NECROSI FOCALE (A SPRUZZO, SPOTTY):

• la necrosi interessa piccoli gruppi di epatociti limitrofi
• si associa spesso alla presenza di un infiltrato infiammatorio cronico
• consente la restitutio ad integrum del parenchima epatico una volta rimossa la noxa patogena:
• il parenchima epatico ha una cinestesi molto stabile: in condizioni normali, il ricambio cellulare avviene al ritmo di 1 epatocita ogni 400 giorni → la presenza di necrosi costituisce un potente stimolo alla rigenerazione
• il fegato normale ha notevoli capacità rigenerative → il lobo destro resecato può riformarsi completamente nel giro di una settimana a partire dal lobo sinistro (sano):
• la rigenerazione implica l'attivazione di oncogèni (c-myc, c-fos, c-jun) che rivestono un ruolo fondamentale nell'ontogenesi del fegato durante lo sviluppo embrionale, ma prendono parte alla progressione neoplastica dell'organo nell'individuo adulto
• la rigenerazione epatica determina un significativo aumento dell'α-fetoproteina → l'α-fetoproteina è il marcatore sierico della rigenerazione epatica
• il volume del fegato è proporzionale al soma dell'individuo:
• il soma rappresenta uno dei criteri principali per l'abbinamento donatore-ricevente nel trapianto di fegato
• il fegato resecato smette di proliferare quando raggiunge le proprie dimensioni fisiologiche proporzionali al soma dell'individuo
• gli epatociti sono disposti in lamine cellulari che delimitano i sinusoidi epatici; i sinusoidi segnano il confine tra lamine epatocitarie adiacenti → alla necrosi focale di una lamina epatocitaria fa immediatamente seguito la proliferazione (=ingresso nel ciclo cellulare) del compartimento epatocitario adiacente → gli epatociti limitrofi alla zona danneggiata rimpiazzano quelli andati incontro a necrosi → restitutio ad integrum del parenchima epatico
• gli epatociti che entrano nel ciclo cellulare, in prossimità dell'area necrotica, sono morfologicamente diversi da quelli lontani dalla zona necrotica:
• negli epatociti lontani dalla necrosi non è visibile il nucleolo
• in prossimità dell'area di necrosi, gli epatociti hanno nucleoli prominenti

• NECROSI CONFLUENTE:

• la necrosi interessa un numero elevato di gruppi di epatociti contigui

• NECROSI A PONTE:

• la necrosi epatocitaria confluente provoca il collasso della trama reticolinica con formazione di connessioni tra le strutture vascolari (spazio portale e vena centrolobulare):
• necrosi porto-centrale → la necrosi congiunge uno spazio portale con una vena centrolobulare
• necrosi porto-portale → la necrosi congiunge due spazi portali
• necrosi centro-centrale → la necrosi congiunge due vene centrolobulari
• a differenza della necrosi focale, la necrosi a ponte è un fenomeno abbastanza esteso che provoca il collasso della trama reticolinica del parenchima → la necrosi a ponte non consente una restitutio ad integrum del parenchima epatico una volta rimossa la noxa patogena:
• gli epatociti adiacenti alla zona necrotica recepiscono lo stimolo proliferativo ed entrano nel ciclo cellulare, ma non riescono a rimpiazzare efficacemente gli epatociti perduti a causa del collasso della trama reticolinica
• nella necrosi a ponte, la risoluzione della noxa patogena è seguita dalla formazione di un setto cicatriziale, una vera e propria cicatrice fibrosa → il setto cicatriziale fibroso che deriva da un fenomeno necrotico si definisce setto passivo → il setto passivo è la cicatrice che residua da un fenomeno necrotico troppo esteso per consentire la rigenerazione del parenchima epatico

• NECROSI MASSIVA:

• la necrosi interessa più lobuli contigui o tutto quanto il parenchima epatico
• la necrosi epatica massiva richiede soccorso immediato
• tipico esempio di necrosi epatica massiva → epatite fulminante:
• necrosi epatica da Amanita phalloides → il pasto fungino in anamnesi consente di stabilire subito la causa della necrosi epatica massiva
• necrosi epatica da intossicazione da farmaci → identificare il farmaco responsabile della necrosi può essere molto difficile:
• alcuni antidolorifici/antipiretici (nimesulide, paracetamolo) possono causare un'epatite fulminante in pazienti portatori ignari di patologie epatiche concomitanti (epatite autoimmune, epatite C cronica)
• il paziente accede al pronto soccorso in stato comatoso
• la guarigione del fegato da una necrosi massiva è un evento del tutto eccezionale
• il trattamento d'elezione consiste nel trapianto di fegato in emergenza → la richiesta è inoltrata prima a livello regionale, poi nazionale ed eventualmente continentale
• la necrosi massiva risparmia pochissimi epatociti; gli epatociti limitrofi alla zona necrotica vanno a propria volta incontro a necrosi per apoptosi:
• picnosi nucleare
• progressivo accartocciamento (rattrappimento) del citoplasma
• il citoplasma assume l'aspetto di un corpicciolo eosinofilo
• il nucleo è eliminato
• rimane un piccolo corpicciolo orangiofilo (corpo di Councilman)
• la necrosi massiva non consente una restitutio ad integrum del parenchima epatico una volta rimossa la noxa patogena:
• se il paziente sopravvive, l'esito della necrosi epatica massiva consiste nella formazione di bande cicatriziali fibrose → il fegato assume un aspetto cicatriziale, irregolare, bozzoluto
• la riparazione del fegato dopo una necrosi massiva può avvenire attraverso la formazione di:
• setti passivi → cicatrici fibrose
• cicatrizzazione irregolare pseudo-cirrotica (non si tratta di cirrosi vera e propria) → visibile all'ecografia e in laparoscopia

• PIECE-MEAL NECROSIS (EPATITE D'INTERFACCIA):

• la necrosi epatocitaria è mediata da un infiltrato infiammatorio cronico (linfociti) che si verifica all'interfaccia tra lo stroma fibroso e il parenchima epatico limitrofo → l'epatite d'interfaccia richiede l'intervento dei linfociti
• rappresenta l'elemento patognomonico (diagnostico) dell'epatite cronica a eziologia virale o autoimmune
• fisiologicamente, lo stroma fibroso epatico è costituito dalla lamina fibrosa che delimita lo spazio portale → l'epatite d'interfaccia consiste nella necrosi di singoli epatociti in corrispondenza della lamina fibrosa che delimita lo spazio portale
• in condizioni patologiche, lo stroma fibroso epatico è costituito dai setti fibrosi che rappresentano l'esito cicatriziale di una necrosi confluente o a ponte:
• non si tratta dello stroma fibroso nativo del fegato, ma di tessuto fibroso neodeposto in seguito alla necrosi confluente
• nell'epatite d'interfaccia la necrosi è mediata da un infiltrato infiammatorio che aggredisce gli epatociti situati all'interfaccia tra setto fibroso e parenchima epatico sano → il setto fibroso neoformato è coinvolto in un processo flogistico
• il setto fibroso coinvolto in un processo flogistico e associato alla presenza di neoangiogenesi e proliferazione duttulare si definisce setto attivo
• il setto passivo rappresenta l'esito cicatriziale di una necrosi confluente o a ponte una volta rimossa la noxa patogena:
• 1) noxa patogena
• 2) necrosi confluente o a ponte
• 3) risoluzione della noxa patogena
• 4) guarigione completa del paziente con riparazione del parenchima danneggiato: formazione di setti fibrosi cicatriziali → il setto fibroso non si accompagna a flogosi, neoangiogenesi e proliferazione duttulare
• il setto attivo si forma come esito fibrotico di una necrosi confluente, ma va incontro a un processo flogistico a causa della persistenza della noxa patogena:
• 1) noxa patogena
• 2) necrosi confluente o a ponte
• 3) mancata risoluzione della noxa patogena
• 4) riparazione del parenchima danneggiato in mancanza di guarigione completa del paziente: formazione di setti fibrosi
• 4) persistenza della noxa patogena
• 5) il setto fibroso va incontro a un processo flogistico → l'infiltrato infiammatorio aggredisce gli epatociti lungo la struttura del setto fibroso → l'infiammazione cronica si accompagna a neoangiogenesi e proliferazione duttulare
• il setto attivo è espressione di un processo infiammatorio che si auto-mantiene nel tempo ed è caratterizzato dalla presenza di:
• infiltrato infiammatorio → l'infiltrato infiammatorio aggredisce gli epatociti lungo la struttura del setto fibroso
• neoangiogenesi → segno di vitalità dello stroma fibroso
• proliferazione duttulare
• il concetto di setto attivo include sia l'infiammazione che la necrosi → infiammazione e necrosi esprimono l'auto-mantenimento e la progressione della malattia epatitica cronica → il setto attivo è espressione di malattia cronica del fegato → la piece-meal necrosis (epatite d'interfaccia) è l'elemento diagnostico dell'epatite cronica attiva
• la biopsia epatica è il gold standard per la diagnosi di epatite cronica attiva e lo studio della progressione della malattia
• l'automantenimento della malattia necrotico-infiammatoria all'interfaccia tra stroma fibroso e parenchima epatico adiacente determina il collasso della trama reticolinica:
• se il processo necrotico-infiammatorio coinvolge lo stroma nativo del fegato, cioè ha sede all'interfaccia tra lo stroma fibroso dello spazio portale e il parenchima adiacente, il collasso della trama reticolinica nativa favorisce la progressione della fibrosi dello spazio portale → il collasso della trama reticolinica nativa del fegato altera la struttura dello spazio portale in senso fibrotico
• se il processo necrotico-infiammatorio coinvolge il setto attivo, cioè ha sede all'interfaccia tra il setto fibroso e il parenchima adiacente, il collasso della trama reticolinica favorisce la progressione della fibrosi
• GRADO → la necrosi epatocitaria mediata da linfociti corrisponde al grado di attività della malattia → il grado esprime la progressione del processo necrotico-infiammatorio
• STADIO → la progressione della fibrosi, con neodeposizione di materiale collagenico su strutture fibrose preformate, corrisponde allo stadio della malattia evolutiva cronica del fegato → lo stadio esprime la progressione della fibrosi nel contesto del parenchima epatico:
• lo stadio esprime la progressione della fibrosi nel fegato, quindi l'evoluzione verso la cirrosi epatica
• il grado condiziona lo stadio → per bloccare l'evoluzione verso la malattia cirrotica (stadio) occorre agire sull'attività necrotico-infiammatoria della malattia cronica (grado)
• per agire sul grado, nel caso delle epatiti virali croniche, si interviene con due classi di farmaci:
• farmaco antivirale → agisce sull'eliminazione del virus → inibisce la citonecrosi:
• epatite C → ribavirina
• epatite B → lamivudina
• farmaco immunomodulante (interferone) → agisce sulla componente linfocitaria, modulando l'infiammazione → inibisce la citonecrosi

• bellissima storia della D'Errico, che trascrivo per piacere personale: "Alcuni anni fa un sacerdote fu ricoverato nel nostro reparto con un'epatite acuta, accompagnata da un'impennata delle transaminasi, ma nessuna evidenza sierologica di infezione da virus epatitici noti. La biopsia epatica, studiata dalla D'Errico, era coerente con un quadro di epatite da farmaci. Il sacerdote fu interrogato per stabilire quali farmaci assumesse: il paziente rispose di non assumerne alcuno, ad eccezione di quelli per la pressione, e di non bere. I picchi di transaminasi intanto si susseguivano, finché una sera un'infermiera, durante la distribuzione della terapia serale, vide che il nonnino prendeva un bottiglino, ne aggiungeva qualche goccia nel bicchiere d'acqua e lo beveva. Interrogato dall'infermiera sulla natura del preparato, il nonnino rispose: "No, non è una medicina, è solo una preparazione erboristica per dormire". L'infermiera avvisò il medico di reparto, il preparato erboristico fu sequestrato e, come per magia, i picchi di transaminasi cessarono."
• morale: il fegato in istologia "parla molto", ma il patologo deve saperlo interrogare per ricavare le informazioni che cerca, dal momento che talvolta il paziente omette informazioni fondamentali all'anamnesi volutamente o perché non si rende conto della loro rilevanza.

 

LESIONI ELEMENTARI DEL PARENCHIMA EPATICO (ASPETTI DEGENERATIVI DEGLI EPATOCITI)

In patologia epatica, gli aspetti degenerativi degli epatociti sono espressione di una situazione pre-necrotica → tutto ciò che è in degenerazione può andare incontro a necrosi, ma può anche regredire → gli aspetti degenerativi rappresentano la fase iniziale di un possibile processo necrotico.

Principali tipologie di degenerazione epatica:

• DEGENERAZIONE PIUMOSA:

• alterazione citoplasmatica tipica delle colestasi, dovuta all'azione tossica dei sali biliari
• il citoplasma epatocitario è dilatato e pallido, con aspetto vagamente piumoso, cotonoso
• le malattie colestatiche sono un vasto gruppo di patologie a eziologia estremamente variabile → possono essere causate da:
• necrosi acuta o cronica
• farmaci
• intossicazone
• la presenza di colestasi con degenerazione piumosa all'esame istologico indirizza le tappe successive del percorso diagnostico:
• sierologia virale
• alcolemia a sorpresa (per ovvi motivi)

• DEGENERAZIONE BALLONIFORME:

• molto frequente nelle epatiti acute e nelle steatoepatiti
• caratteristiche citologiche:
• l'epatocita perde il normale profilo poligonale e appare sformato, allargato
• gli organelli regrediscono → il citoplasma perde la caratteristica eosinofilia, diventando molto chiaro
• la degenerazione balloniforme può evolvere in apoptosi

• EPATOCITI CON ASPETTO GROUND GLASS (EPATOCITI A VETRO SMERIGLIATO):

• gli epatociti mostrano una componente eosinofila nel citoplasma, spesso circondata da un alone otticamente vuoto
• nella maggior parte dei casi, l'aspetto ground glass è dovuto all'accumulo di antigene S (HBsAg) del virus dell'epatite B all'interno del citoplasma epatocitario
• il riscontro di epatociti con aspetto ground glass fa parte della diagnosi istologica di epatite cronica da HBV

• VACUOLIZZAZIONE INTRANUCLEARE:

• il nucleo dell'epatocita appare chiaro, biancastro, otticamente vuoto
• può essere dovuta a:
• invaginazione del citoplasma epatocitario all'interno del nucleo
• accumulo di lipidi nel nucleo
• accumulo di glicogeno nel nucleo
• frequentemente associata a:
• sindrome plurimetabolica → in forte aumento nei Paesi occidentali
• deficit di α1-antitripsina
• malattia di Wilson → malattia da accumulo di rame

• ROSETTE EPATOCITARIE:

• alterazione della lamina sinusoidale con un atteggiamento acinare degli epatociti
• possono essere di due tipi:
• rosette correlate alla colestasi → si trovano in sede centrolobulare
• rosette correlate alla citonecrosi (epatite cronica) → si trovano in sede periportale
• si associano alla presenza di trombi biliari (=materiale colestatico) nei canalicoli: gli epatociti non seguono più la normale disposizione sinusoidale, ma tendono a formare pseudo-acini (rosette) che non consentono il corretto deflusso della bile
• generalmente rappresentano un segno di malattia cronica molto attiva:
• le rosette sono espressione di rigenerazione epatocitaria
• il processo rigenerativo induce una modulazione fenotipica dell'epatocita:
• l'epatocita regredisce lungo la propria linea differenziativa verso lo stadio di cellula progenitrice
• poiché la cellula progenitrice epatica dà origine sia all'epatocita che al biliocita, dopo essere regredito verso uno stadio meno differenziato l'epatocita assume le caratteristiche fenotipiche del biliocita

• REAZIONE DUTTULARE:

• proliferazione di elementi a morfologia duttulare → proliferazione dei dotti periferici a livello dello spazio portale
• può manifestarsi in seguito a:
• necrosi epatocitaria
• malattia colestatica
• gli elementi a morfologia duttulare possono derivare da:
• proliferazione di dotti preesistenti → piccoli dotti periferici cominciano a proliferare nella porzione più esterna dello spazio portale
• metaplasia duttulare degli epatociti → gli epatociti regrediscono lungo la propria linea differenziativa e si ridifferenziano in senso duttulare
• la proliferazione duttulare fa parte di una risposta integrata alla necrosi volta al ripristino dell'emuntorio biliare, pertanto al fenomeno necrotico fanno seguito:
• proliferazione degli epatociti limitrofi residui per rimpiazzare gli epatociti perduti → ripristino della funzione epatica
• metaplasia duttulare degli epatociti limitrofi per rimpiazzare i biliociti perduti → ripristino dell'escrezione biliare
• può essere messa in evidenza con tecniche immunoistochimiche utilizzando la citocheratina 7 (CK-7)

• LIPOFUSCINOSI:

• presenza di materiale pigmentato e granulare (lipofuscine) all'interno del citoplasma epatocitario
• occorre distinguere le lipofuscine da altri tipi di pigmenti quali bile e ferro
• può essere espressione di:
• senescenza epatica → il fegato dell'anziano è solitamente ricco di lipofuscine
• assunzione di farmaci → tipicamente nel giovane
• costituisce un criterio importante per la valutazione dell'idoneità alla donazione dell'organo

• COLESTASI:

• presenza di bile negli spazi del lobulo

• SIDEROSI:

• accumulo di ferro negli epatociti e nelle cellule di Kupffer
• può essere associata a:
• epatite virale acuta
• abuso di alcool

• PIGMENTO CEROIDE:

• accumulo di materiale PAS-positivo all'interno di:
• macrofagi → generalmente in sede portale
• sinusoidi epatici

• STEATOSI:

• accumulo di materiale lipidico nel citoplasma epatocitario
• in base alla grandezza delle gocciole lipidiche all'interno degli epatociti si distinguono tre tipologie di steatosi epatica:
• steatosi microvescicolare:
• piccole "bollicine" lipidiche che sostituiscono progressivamente il citoplasma
• più strettamente correlata ad abuso di alcool o farmaci
• steatosi mediovescicolare
• steatosi macrovescicolare:
• grosse "bolle" lipidiche che dislocano il nucleo dell'epatocita in periferia
• più strettamente correlata alla sindrome plurimetabolica
• espressione di distress metabolico funzionale del fegato
• la steatosi macrovescicolare può determinare una subischemia del parenchima epatico:
• la prima struttura coinvolta nel danno subischemico indotto dalla steatosi è il dotto biliare
• la produzione di bile è il primo segno della ripresa funzionale del fegato trapiantato → una steatosi superiore al 30% inficia la donazione dell'organo perché impedisce la riattivazione dell'emuntorio biliare dopo il trapianto

•  
• la steatosi è visibile all'imaging → l'ecografia rileva steatosi superiori al 20-30% → la sensibilità della metodica dipende dal macchinario utilizzato e dall'esperienza dell'operatore

• SETTI FIBROSI:

• lamine o bande di tessuto fibroso nel contesto del parenchima epatico
• possono essere di due tipi:
• setto passivo → cicatrice fibrosa
• setto attivo → struttura vascolarizzata con flogosi, proliferazione duttulare e continua deposizione di collagene neoformato
• fibrosi epatica → aumento assoluto delle componenti della matrice extracellulare del fegato:
• normalmente il fegato contiene piccole quantità di matrice extracellulare con funzione di sostegno
• le componenti della matrice extracellulare epatica si suddividono in:
• componenti collageniche → diverse tipologie di collagene
• componenti non collageniche → proteoglicani e glicoproteine non collageniche (fibronectina, tenascina)
• nella fibrosi epatica si ha un aumento assoluto della maggior parte delle componenti della matrice, specialmente di:
• collagene fibrillare → collagene di tipo I, collagene di tipo III
• glicoproteine non collageniche → laminina, fibronectina
• il tessuto fibroso epatico può essere messo in evidenza con l'impregnazione argentica:
• il collagene di tipo III di vecchia deposizione appare di colore giallastro → fibrosi di vecchia data
• la trama reticolinica preesistente appare nera
• nel contesto dei setti fibrosi iniziano a definirsi i noduli di rigenerazione

• CIRROSI EPATICA:

• completo sovvertimento strutturale del parenchima epatico ad opera di noduli di rigenerazione delimitati da setti fibrosi
• patogenesi:
• 1) mancata risoluzione della noxa patogena
• 2) persistenza della noxa patogena → la noxa patogena si automantiene determinando necrosi e infiammazione
• 3) automantenimento del processo infiammatorio-necrotico
• 4) il processo infiammatorio-necrotico stimola la rigenerazione epatocitaria → formazione di noduli di rigenerazione
• 5) malattia cirrotica conclamata
• rappresenta lo stadio evolutivo terminale di molte malattie infiammatorie croniche del fegato:
• la cirrosi corrisponde allo stadio terminale o "end stage" dell'attività biofunzionale del fegato → la cirrosi epatica è lo stadio evolutivo finale di una malattia cronica del fegato
• il concetto di "end stage" si applica anche ad altri organi come il cuore, il rene, il polmone e implica la selezione del paziente per il trapianto d'organo
• clinicamente, la cirrosi può essere:
• compensata → il paziente è adeguatamente assistito da un'équipe di medica
• scompensata:
• deterioramento della capacità del parenchima epatico residuo di svolgere la propria attività metabolica, biosintetica e detossificante
• lo scompenso epatico si traduce in un'insufficienza epatica progressiva che culmina nel coma epatico
• la progressione della malattia verso lo scompenso epatico si rispecchia nell'aumento della concentrazione plasmatica di:
• α-fetoproteina (marcatore sierico della rigenerazione epatica)
• indici di colestasi
• indici di necrosi epatocitaria
• la cirrosi scompensata impone l'inserimento del paziente nella lista d'attesa per il trapianto d'organo → il trattamento d'elezione della cirrosi epatica scompensata è costituito dal trapianto di fegato.

 

EPATITI VIRALI ACUTE E CRONICHE

Generalità:

• [slide] epatite → qualsiasi processo flogistico caratterizzato da un diffuso infiltrato infiammatorio nel parenchima epatico, con o senza necrosi epatocellulare e fibrosi locale
• [D'Errico] epatite → necrosi epatocitaria talvolta accompagnata da un infiltrato infiammatorio diffuso con necrosi e fibrosi associata
• l'eziologia delle epatiti intese come necrosi può essere:

• infettiva
• chimica
• tossica
• metabolica
• autoimmune

• riconoscere la compresenza di più agenti eziologici di epatite nel campione bioptico consente un adeguato approccio terapeutico al paziente → se il campione suggerisce una doppia eziologia, per esempio virale e metabolica, il paziente deve ricevere un trattamento specifico per ogni agente eziologico che contribuisce a determinare l'epatite, in questo caso sia una terapia antivirale che un regime dietetico.

Epatite virale:

• l'epatite virale è causata da virus epatotropi
• segno clinico principale → ipertransaminasemia
• presentazione clinica tipica dell'epatite acuta:

• ITTERO:
• colorito giallo della cute e delle mucose dovuto all'accumulo di bilirubina nei tessuti:
• la bilirubina è il prodotto del catabolismo dell'eme, il gruppo prostetico (=non proteico) dell'emoglobina
• la bilirubina ha una grande affinità per l'elastina → l'eccesso di bilirubina si accumula elettivamente a livello della cute e dei bulbi oculari
• in ambito epatico, è espressione dell'incapacità del fegato a mantenere la normale funzione emuntoria biliare:
• la riserva funzionale del fegato consente di mantenere la normale funzione emuntoria biliare per un certo periodo
• con il progredire della lesione la riserva funzionale epatica si esaurisce e si instaura l'ittero
• si distinguono due entità cliniche:
• ittero → evidenza della presenza di colorito giallo non solo alle sclere, più sensibili, ma anche alla cute del pazientecil paziente è completamente giallo
• subittero → evidenza della presenza di colorito giallo alle sclere e alla mucosa sublinguale (frenulo linguale); è già presente una sfumatura giallastra della cute, ma è assai scarsa, per cui risulta difficilmente individuabile, specialmente se la cute del paziente è molto scura
• URINE IPERCROMICHE:
• la bilirubina e gli acidi biliari non sono correttamente escreti con la bile, passano nel circolo ematico, vengono filtrati dal rene ed eliminati con l'urina:
• coluria → presenza di bilirubina coniugata nelle urine → urine ipercromiche, color birra scura
• colaluria → presenza di acidi biliari nelle urine
• urobilinuria → presenza di biline intestinali (urobilinogeno e urobilina) nelle urine, in seguito al riassorbimento attraverso il circolo entero-epatico → urine ipercromiche, color marsala
• FECI ACOLICHE:
• la bilirubina non è correttamente escreta con la bile e non viene eliminata con le feci → le feci sono molto chiare, quasi bianche
• ASTENIA ACUTA:
• sintomo molto frequente → il paziente si rivolge al medico perché avverte una profonda stanchezza

• la semeiotica dell'epatite acuta è abbastanza suggestiva e facilmente riconoscibile → l'evidenza di epatite acuta impone un'accurata anamnesi per stabilire la fonte del contagio:

• assunzione di alimenti → epatiti a trasmissione oro-fecale: HAV, HEV
• contatto con oggetti o persone infetti (rapporti sessuali a rischio, utilizzo promiscuo di oggetti per la cura personale, contatto con sangue infetto) → epatiti a trasmissione parenterale: HBV, HCV; generalmente in questo caso dall'anamnesi non emergono informazioni rilevanti

• sierologia → consiste nella ricerca di antigeni e anticorpi nei confronti dei virus epatotropi
• principali agenti eziologici virali di epatite acuta nel paziente immunocompetente:

• HAV
• HBV
• HCV
• infezione HDV su HBV
• HEV

• nel paziente immunodepresso ai virus epatotropi si aggiungono:

• Herpesviridae → tutta la famiglia dei virus erpetici, specialmente:
• CMV (Citomegalovirus)
• HHV-6
• HHV-8
• Adenoviridae

• possono dar luogo a epatite acuta:

• HAV
• HBV
• HCV
• HDV
• HEV

• di questi:

• danno luogo esclusivamente a epatite acuta, ma non a epatite cronica → HAV, HEV
• possono dar luogo sia a epatite acuta che a epatite cronica → HBV, HCV, HDV:
• l'epatite B cronicizza nel 12% dei casi
• l'epatite C cronicizza nel 30-35% dei casi.

Epatite virale acuta:

• malattia citonecrotica del fegato che si manifesta con un quadro clinico di danno epatico acuto
• si distingue dall'epatite cronica per la durata
• possono dar luogo a epatite acuta:

• HAV
• HBV
• HCV
• HDV
• HEV

• di questi, danno luogo esclusivamente a epatite acuta, ma non a epatite cronica:

• HAV
• HEV

• epatiti acute da HAV e HEV → la clearance del virus è sempre la norma; l'esito dipende dall'estensione della necrosi provocata dall'infezione:

• necrosi per apoptosi di singoli epatociti con formazione corpi di Councilman → eliminazione del virus → esito: restitutio ad integrum del parenchima epatico
• necrosi epatica focale → eliminazione del virus → esito: restitutio ad integrum del parenchima epatico
• necrosi confluente → eliminazione del virus → esito: setti fibrosi passivi per definizione (=cicatrici fibrose)
• epatite fulminante → quadro clinico di estrema gravità con interessamento panacinare → se il paziente sopravvive, la clearance del virus avviene nel 100% dei casi → esito: setti fibrosi passivi per definizione (=cicatrici fibrose)

• la diagnosi di epatite acuta è squisitamente clinica: la biopsia epatica è inutile, dal momento che può solo confermare la diagnosi di epatite acuta desunta dal tipico quadro clinico → in corso di epatite acuta il fegato non si tocca.

Epatite virale cronica:

• malattia citonecrotica del fegato che perdura da più di 6 mesi
• espressione dell'incapacità del sistema immunitario a fare la clearance del virus → il virus persiste nelle cellule epatiche → persiste la citonecrosi epatocitaria → persiste il meccanismo linfocito-mediato dell'infiammazione che uccide gli epatociti infetti → epatite d'interfaccia, con formazione e automantenimento di setti attivi
• possono dar luogo a epatite cronica:

• HBV
• HCV
• HDV

• evoluzione clinica dell'epatite cronica:

• paziente con storia clinica di epatite acuta:
• se la citonecrosi epatica non si risolve, ma persiste per oltre 6 mesi, l'epatite è considera cronica
• evoluzione clinica tipica dell'epatite B, che dà luogo a manifestazioni cliniche che spingono il paziente a rivolgersi al medico
• paziente senza storia clinica di epatite acuta:
• evoluzione clinica tipica dell'epatite C → l'infezione acuta dà luogo a un quadro clinico simil-influenzale:
• astenia
• febbricola
• le tipiche manifestazioni di danno epatico (ittero, urine ipercromiche, feci acoliche) sono pressoché assenti
• il paziente si cura a casa con qualche farmaco antinfiammatorio, dopodiché la clinica si esaurisce → l'epatite acuta non viene riconosciuta
• l'epatite C rappresenta molto più frequentemente un riscontro casuale in corso di esami ematici eseguiti per altri motivi, ad esempio in occasione di una visita presso la medicina del lavoro accompagnata da esami ematici → riscontro casuale di ipertransaminasemia (transaminasi due-tre volte sopra la norma) → il riscontro casuale di ipertransaminasemia impone un'attenta anamnesi e uno studio virologico

• l'epatite C è considerata una malattia cronica ab initio → il paziente è seguito con:

• dosaggio ematico delle transaminasi
• ecografia
• elastogramma → presenza di fibrosi

• l'infezione da virus C dà luogo a un quadro di epatite cronica attiva:

• il concetto di epatite cronica attiva implica:
• necrosi epatocitaria
• infiammazione
• progressione della malattia fibrotica
• l'epatite cronica attiva richiede un approccio terapeutico
• la biopsia epatica è il gold standard per la diagnosi di epatite cronica attiva
• la biopsia epatica è inoltre importante per:
• constatare le condizioni iniziali del parenchima epatico, prima della somministrazione di una terapia mirata a base di interferone:
• la terapia con interferone è molto costosa
• la terapia con interferone può avere effetti collaterali pesanti → crisi depressive, crisi psicotiche
• la terapia dev'essere mirata ed è molto importante valutare con la massima attenzione il rapporto costi/benefici
• monitorare la reale risposta alla terapia → la biopsia epatica è il gold standard per tutti i pazienti con diagnosi di epatite HCV perché è l'unico esame in grado di constatare la reale risposta alla terapia antivirale e antinfiammatoria
• monitorare il decorso della malattia fibrotica.

Disambiguazione – epatite, necrosi, infiammazione:

• epatiti che implicano necrosi epatocitaria mediata da infiltrato infiammatorio:

• epatiti virali croniche
• epatiti autoimmuni
• alcune forme di NASH

• epatiti che implicano necrosi epatocitaria senza infiammazione:

• epatite tossica
• epatite da farmaci

• nell'ambito delle epatiti virali e del grado di attività della malattia, infiammazione e necrosi sono due concetti che vanno di pari passo.

Diagnostica delle epatiti virali:

• la diagnosi di epatite acuta (A, E, B) è squisitamente clinica:

• il quadro è abbastanza caratteristico e contempla:
• ittero
• urine ipercromiche
• feci acoliche
• astenia ingravescente
• sintomi gastrointestinali → di per sé abbastanza aspecifici, ma associati a un quadro di ittero diventano suggestivi di epatite acuta
• esami di laboratorio:
• aumento degli indici di citonecrosi → ipertransaminasemia
• sierologia → ricerca di virus epatotropi:
• antigeni virali
• anticorpi specifici per antigeni virali
• genoma virale
• la diagnosi di epatite acuta non richiede una conferma istologica → la biopsia epatica è inutile, dal momento che può solo confermare la diagnosi clinica di epatite acuta → in corso di epatite acuta il fegato non si tocca → la diagnosi di epatite acuta è squisitamente clinica

• l'epatite virale cronica non trattata progredisce invariabilmente a cirrosi epatica ed eventualmente a carcinoma epatocellulare → occorre intervenire per arrestare la progressione della malattia → la biopsia epatica è il gold standard per l'epatite virale cronica (principalmente HCV, ma anche HBV) → l'esame istologico è fondamentale per:

• valutare lo stato di progressione della malattia espresso in termini di:
• grado → necrosi e infiammazione
• stadio → progressione verso la fibrosi
• inquadrare correttamente il paziente per scegliere l'opzione terapeutica più adatta → un paziente con epatite virale cronica può avere patologie epatiche concomitanti dovute a:
• farmaci
• sovrappeso
• dismetabolismo
• diabete
• valutare la reale risposta al trattamento farmacologico dal momento che:
• la terapia può presentare alcuni significativi svantaggi:
• effetti collaterali anche gravi
• efficacia variabile → non sempre la terapia blocca efficacemente l'attività replicativa del virus determinando la risoluzione dell'infiltrato infiammatorio
• costo elevato
• esistono discrepanze significative tra istologia e clinica:
• non sempre gli esami ematochimici rispecchiano fedelmente le reali condizioni del fegato → non sempre a una transaminasemia normale corrisponde un'istologia normale
• la risposta al trattamento può essere apparentemente buona, con normalizzazione della transaminasemia e drastica riduzione della viremia, ma se all'esame istologico persiste la necrosi il paziente andrà incontro a una ripresa di malattia nell'arco di pochi mesi

• l'esame istologico è fondamentale per valutare:

• danno tissutale
• fibrosi
• severità della cirrosi epatica
• efficacia della terapia → risposta al farmaco

• oltre a fornire la descrizione morfologica del campione, l'esame istologico assegna un punteggio numerico che quantifica:

• grado → esprime l'attività della malattia
• stadio → esprime l'evoluzione della fibrosi

• vantaggi dell'impiego di un punteggio numerico:

• maggior immediatezza di comprensione per il clinico → è molto più semplice vedere uno score numerico che migliora piuttosto che dover estrapolare l'informazione dalla descrizione morfologica del vetrino
• maggiore omogeneità di lettura tra i patologi, a beneficio del paziente → lo score impone una checklist di aspetti istologici da valutare, fornendo un utile schema di lavoro soprattutto per i professionisti meno esperti in patologia epatica → la valutazione della risposta alla terapia dipende meno dalla capacità del singolo patologo di interpretare correttamente il quadro istologico in base alla propria esperienza nel campo della patologia epatica → la maggiore riproducibilità dei risultati tra diversi osservatori consente una diagnosi più accurata.

Epatite A:

• virologia:

• famiglia: Picornaviridae
• genere: Hepatovirus
• genoma RNA (+)
• capside icosaedrico
• pericapside assente

• epidemiologia → infezione endemica in tutto il mondo
• trasmissione oro-fecale
• patogenesi dell'infezione:

• il virus resiste all'acidità gastrica
• il virus raggiunge l'intestino
• attraverso l'intestino, il virus raggiunge il parenchima epatico
• il virus si replica all'interno del citoplasma
• il virus è secreto con la bile nelle feci

• la risposta cellulo-mediata opera la clearance del virus → guarigione spontanea
• la sintomatologia persiste circa due-tre settimane
• diagnosi:

• quadro clinico di epatite acuta
• sierologia:
• ricerca IgM anti-HAV con ELISA
• ricerca del genoma virale tramite PCR
• un quadro clinico di epatite acuta + il riscontro di IgM anti-HAV consentono di porre diagnosi di epatite A
• con il progredire della malattia si ha il progressivo aumento delle IgG anti-HAV, che persisteranno in circolo per tutta la vita come memoria immunitaria dell'infezione primaria

• aspetto istologico → epatite virale acuta classica:

• corpi di Councilman
• infiltrato infiammatorio
• necrosi:
• solitamente focale
• eventualmente focolai di necrosi confluente porto-portale
• colestasi a livello della vena centrolobulare
• necrosi periportale
• steatosi microvescicolare

• prevenzione dell'infezione → è disponibile un vaccino.

Epatite E:

• generalità:

• famiglia: verosimilmente Coronaviridae
• genoma RNA (+)
• capside icosaedrico
• pericapside assente
• molto simile al virus dell'epatite C

• epidemiologia:

• diffusa solamente in alcuni Paesi → India, Cina, Nordafrica, Messico
• estremamente rara in Occidente

• trasmissione oro-fecale
• mortalità:

• la mortalità è abbastanza bassa negli adulti
• il virus E si distingue per la tendenza a provocare una necrosi massiva confluente del parenchima epatico (epatite fulminante) nelle gestanti → la mortalità da epatite E nelle donne gravide è altissima, pari a circa 15-20%

• patogenesi:

• il virus è ingerito con gli alimenti
• il virus raggiunge l'intestino e penetra attraverso la mucosa intestinale
• il virus raggiunge il parenchima epatico
• il virus E colonizza:
• epatociti
• cellule di Kupffer (macrofagi epatici residenti)

• la risposta cellulo-mediata opera la clearance del virus nel giro di 15-30 giorni:

• la clearance del virus è seguita dalla guarigione spontanea del parenchima epatico → guarigione spontanea nel giro di 15-30 giorni
• l'esito dipende dall'entità della necrosi epatocitaria:
• necrosi focale (a scoppio) → esito: restitutio ad integrum del parenchima epatico
• necrosi confluente → esito: setti fibrosi passivi (=cicatrici fibrose) nel parenchima epatico
• l'epatite E non cronicizza mai → la malattia non evolve verso la fibrosi

• presentazione clinica → quadro clinico di epatite acuta:

• ittero → analogamente all'epatite A, l'epatite E dà luogo a segni di malattia colestatica
• malessere
• anoressia
• dolore addominale
• epatomegalia
• nausea e vomito
• febbre
• prurito

• aspetto istologico → epatite virale acuta classica:

• corpi di Councilman
• infiltrato infiammatorio
• necrosi:
• solitamente focale
• eventualmente focolai di necrosi confluente porto-portale
• marcata degenerazione balloniforme degli epatociti

• l'epatite E può presentarsi con un quadro clinico e morfologico di epatite acuta colestatica:

• il quadro clinico dell'epatite acuta colestatica è particolarmente impegnativo e contempla:
• indici di colestasi molto elevati
• ittero ingravescente
• l'aspetto istologico è dominato dal danno a carico dell'emuntorio biliare, che si esprime con:
• marcato infiltrato infiammatorio a livello dello spazio portale
• formazione di trombi biliari
• comparsa di rosette colestatiche
• necrosi massiva o sub-massiva

• prevenzione dell'infezione → non sono disponibili vaccini contro l'epatite E.

Epatite B:

• generalità:

• classificazione di Baltimore: gruppo VII → virus a dsDNA con fase di retrotrascrizione
• famiglia: Hepadnaviridae
• genoma: DNA circolare parzialmente bicatenario
• provvisto di involucro pericapsidico → HBsAg (antigene Australia)

• trasmissione parenterale → esposizione diretta a sangue e secrezioni infette:

• utilizzo di aghi, siringhe, strumenti chirurgici e odontoiatrici contaminati
• utilizzo di strumenti contaminati nella pratica dei tatuaggi e della medicina tradizionale
• utilizzo promiscuo di oggetti per la cura personale → rasoi, spazzolini da denti
• trasmissione verticale perinatale durante il parto
• trasmissione sessuale

• periodo di incubazione → circa 60 giorni
• storia naturale della malattia:

• epatite acuta
• epatite fulminante → raramente, l'infezione HBV può dar luogo a un'epatite fulminante, soprattutto nei casi di coinfezione HBV-HDV
• i pazienti che non fanno la clearance del virus vanno incontro alla cronicizzazione

• assetto sierologico:

• HBsAg:
• primo antigene a comparire nel sangue
• epatite acuta → HBsAg persiste per quattro-dodici settimane, ma meno di 6 mesi, dopodiché scompare
• epatite cronica → persistenza di HBsAg
• HBeAg:
• antigene correlato all'attiva replicazione virale e all'infettività
• correlato a elevata concentrazione di DNA virale nel siero
• tende a scomparire già nelle prime fasi dell'infezione
• la persistenza dell'antigene E nel siero è sempre un segno clinico negativo perché esprime l'incapacità del sistema immunitario a bloccare l'attiva replicazione virale e a fare la clearance del virus → un paziente HBeAg+ e anti-HBeAg- non può essere candidato al trapianto di fegato (a meno che non sviluppi un quadro di epatite fulminante)
• anticorpo anti-HBeAg:
• compare e aumenta progressivamente nel siero parallelamente alla diminuzione di HBeAg
• la scomparsa dell'antigene E parallela alla comparsa di anticorpi anti-E (sieroconversione) è espressione di guarigione
• la mancata sieroconversione (HBeAg+ e anti-HBeAg-) impedisce di candidare il paziente al trapianto di fegato (a meno che non sviluppi un quadro di epatite fulminante)
• HBcAg:
• antigene core
• associato alla particella virale, non è mai presente in circolo (nel siero)
• anticorpo anti-core (anti-HBcAg):
• compare precocemente nel siero
• anticorpo anti-HBsAg:
• esprime l'avvenuta clearance del virus
• nell'ordine, compaiono:
• 1) HBsAg
• 2) HBeAg
• 3) anti-HBcAg
• 4) anti-HbeAg
• 5) anti-HBsAg

• aspetto istologico dell'epatite B acuta → epatite virale acuta classica associata ad alterazioni peculiari:

• epatociti con citoplasma a vetro smerigliato (aspetto ground glass):
• dovuto all'accumulo dell'antigene S (HBsAg) nel citoplasma epatocitario
• l'accumulo di HBsAg nel citoplasma epatocitario persiste nell'epatite B cronica
• polimorfismo nucleare:
• espressione dell'integrazione del genoma virale nel DNA epatocitario

• epatite B cronica:

• dal punto di vista sierologico, consiste nella persistenza dell'antigene S nel siero per più di 6 mesi in assenza di sieroconversione per anti-HBsAg
• nell'adulto, la cronicizzazione avviene 10-15% dei casi
• l'epatite B cronica evolve verso la cirrosi epatica (stadio terminale o end stage della malattia epatica cronica) nel 30% dei casi
• assetto sierologico dell'epatite B cronica:
• persistenza dell'antigene S
• persistenza dell'antigene E → segno di replicazione virale; la comparsa dell'anticorpo anti-E corrisponde a una riduzione dell'infettività
• persistenza di HBV-DNA

• evoluzione clinica dell'infezione perinatale:

• l'infezione HBV avviene durante il parto
• l'infezione HBV non provoca una reazione infiammatorio-necrotica particolarmente rilevante → il neonato non sviluppa una malattia epatitica eclatante
• il sistema immunitario non riesce a fare la clearance del virus → la probabilità di cronicizzazione della malattia è molto elevata
• nell'infezione HBV cronica, la cancerogenesi è legata non solo alla persistenza dell'infiammazione, ma anche all'integrazione del genoma virale nel DNA epatocellulare → nei pazienti che contraggono l'infezione dalla madre al momento del parto, la malattia tende a evolvere verso l'epatocarcinoma in giovane età, anche in assenza di cirrosi epatica → i pazienti sviluppano grossi epatocarcinomi su un fegato sostanzialmente normale (non cirrotico)

• prognosi e trattamento dell'epatite B:

• epatite B acuta:
• deve guarire spontaneamente → l'epatite B acuta non richiede trattamento, solo riposo totale a casa in attesa della sieroconversione
• l'efficienza della clearance virale dipende esclusivamente dall'assetto immunitario del paziente
• epatite B cronica:
• la malattia tende a progredire verso la cirrosi epatica e il carcinoma epatocellulare → l'epatite B cronica richiede un trattamento
• l'epatite B cronica rappresenta una condizione precancerosa, cioè implica un rischio marcatamente aumentato di sviluppare l'epatocarcinoma, specialmente allo stadio di cirrosi epatica → il paziente dev'essere seguito con un adeguato follow-up
• la progressione neoplastica dell'infezione HBV cronica è determinata da:
• integrazione del genoma HBV nel DNA cellulare
• infiammazione cronica e fenomeni riparativi → cirrosi epatica.

 

Epatite C:

• generalità:

• famiglia: Flaviviridae → di questa famiglia fanno parte anche il virus della febbre gialla e il virus West Nile
• genere: Hepacivirus
• genoma RNA (+)
• provvisto di involucro pericapsidico

• trasmissione della malattia:

• contatto con fluidi corporei infetti:
• la trasmissione dell'infezione è particolarmente insidiosa
• l'utilizzo di strumenti che veicolano sangue e siero è la principale modalità di contagio
• trasmissione sessuale:
• poco probabile → esistono numerose coppie in cui solo uno dei due partner è HCV+

• variabilità genomica di HCV:

• il genoma di HCV muta frequentemente → HCV presenta una notevole variabilità genomica
• HCV non è mai presente in vivo come popolazione omogenea, ma come quasispecie → nel paziente infetto, la popolazione virale è costituita da un genoma quantitativamente predominante (master) cui si accompagna un insieme di genomi meno rappresentati che differiscono leggermente dal ceppo predominante
• le mutazioni più frequenti riguardano la regione che codifica per le proteine dell'envelope (E1, E2) → il sistema immunitario esercita una pressione selettiva sulla popolazione virale → selezione continua di mutanti escape, in grado di evadere la risposta immune → i mutanti escape sono responsabili dell'epatite cronica
• la variabilità genomica costitutiva del virus rende impossibile lo sviluppo di un vaccino
• 
  a seconda della percentuale di variazione di sequenza del genoma virale si possono individuare:
• genotipi (1-6):
• alcuni genotipi sono più frequenti in Africa
• alcuni genotipi sono più diffusi tra i pazienti che fanno uso di droghe
• il genotipo 4 interessa prevalentemente pazienti HIV+
• il genotipo 1 è associato a un'evoluzione più severa della malattia
• i genotipi 1 e 4 mostrano una scarsa risposta alla terapia con interferone
• sottotipi (a-c)
• quasispecie

• presentazione clinica → l'epatite C è raramente diagnosticata in fase acuta:

• la fase acuta è caratterizzata da un quadro aspecifico simil-influenzale:
• astenia
• febbricola
• le tipiche manifestazioni di danno epatico (ittero, urine ipercromiche, feci acoliche) sono pressoché assenti
• il paziente si cura a casa con qualche farmaco antinfiammatorio, dopodiché la clinica si esaurisce → l'epatite C acuta non viene riconosciuta
• l'epatite C rappresenta molto più frequentemente un riscontro casuale in corso di esami ematici eseguiti per altri motivi, ad esempio in occasione di una visita presso la medicina del lavoro accompagnata da esami ematici → riscontro casuale di ipertransaminasemia (transaminasi due-tre volte sopra la norma) → il riscontro casuale di ipertransaminasemia impone un'attenta anamnesi e uno studio virologico

• diagnosi sierologica:

• anticorpi anti-HCV
• ricerca del genoma virale tramite PCR (sia qualitativa che quantitativa)

• l'infezione HCV cronicizza nell'85% dei casi ed è quasi sempre diagnosticata nella fase cronica evolutiva, talvolta a malattia cirrotica conclamata, quando le opzioni terapeutiche sono notevolmente ridotte
• l'epatite C è considerata una malattia cronica ab initio → il paziente è seguito con:

• dosaggio ematico delle transaminasi
• ecografia
• elastogramma → presenza di fibrosi

• l'infezione da virus C dà luogo a un quadro di epatite cronica attiva:

• il concetto di epatite cronica attiva implica:
• necrosi epatocitaria
• infiammazione
• progressione della malattia fibrotica
• l'epatite cronica attiva richiede un approccio terapeutico
• la biopsia epatica è il gold standard per la diagnosi di epatite cronica attiva
• la biopsia epatica è inoltre importante per:
• constatare le condizioni iniziali del parenchima epatico, prima della somministrazione di una terapia mirata a base di interferone:
• la terapia con interferone è molto costosa
• la terapia con interferone può avere effetti collaterali pesanti → crisi depressive, crisi psicotiche
• la terapia dev'essere mirata ed è molto importante valutare con la massima attenzione il rapporto costi/benefici
• monitorare la reale risposta alla terapia → la biopsia epatica è il gold standard per tutti i pazienti con diagnosi di epatite HCV perché è l'unico esame in grado di constatare la reale risposta alla terapia antivirale e antinfiammatoria
• monitorare il decorso della malattia fibrotica

• reinfezione nei pazienti trapiantati di fegato:

• il trapianto di fegato costituisce l'opzione terapeutica di prima scelta per molte malattie epatiche allo stadio terminale, incluse le epatiti non trattabili e l'epatocarcinoma → l'epatite C in stadio cirrotico è la principale causa di trapianto di fegato nel mondo
• la maggior parte dei pazienti che ricevono un trapianto di fegato sono affetti da cirrosi epatica HCV-correlata → poiché HCV è presente nel siero del paziente trapiantato, il nuovo fegato (HCV-negativo) si reinfetta con HCV nelle ore immediatamente successive all'intervento
• la reinfezione del nuovo fegato con HCV non equivale a una ricorrenza della malattia epatitica → nel paziente trapiantato, reinfezione HCV e ricorrenza di malattia sono due eventi diversi:
• la reinfezione HCV avviene nella totalità dei casi ed è un evento estremamente precoce → tutti i pazienti con cirrosi HCV-correlata che ricevono un trapianto di fegato (HCV-negativo) si reinfettano entro le prime ore dal trapianto
• la ricorrenza di malattia consiste in una ripresa dell'epatite C, vale a dire del processo necrotico-infiammatorio, dopo un intervallo di tempo estremamente variabile, da una settimana a mesi o anni dopo l'intervento
• ruolo della biopsia epatica:
• la biopsia epatica consente di diagnosticare tempestivamente la ricorrenza di malattia (=ripresa dell'epatite) nel fegato trapiantato
• la diagnosi differenziale tra ripresa dell'epatite C e rigetto è estremamente complicata, ma fondamentale in quanto modifica totalmente l'approccio terapeutico al paziente:
• in caso di rigetto viene somministrata la terapia immunosoppressiva (cortisonica)
• se si scambia per rigetto una ripresa della malattia epatitica, la terapia immunosoppressiva impedisce al sistema immunitario di combattere l'infezione

• epatite C cronica → aspetto istologico caratterizzato da:

• infiltrato infiammatorio linfocitario nello spazio portale → l'infiltrato linfocitario è cospicuo e forma veri e propri follicoli provvisti di centro germinativo
• lesioni epatiche floride → aggressione specifica dei dotti biliari

• trattamento:

• trattamento farmacologico:
• terapia antivirale → ribavirina
• terapia immunomodulante → interferone
• trattamento chirurgico:
• trapianto di fegato

• approccio all'epatite C cronica nei pazienti HIV+:

• l'epatite C tende a progredire verso la malattia cirrotica
• l'epatite C in stadio cirrotico è la principale causa di trapianto di fegato nel mondo
• nei pazienti HIV+ l'infezione cronica HCV rappresenta uno dei problemi microbiologici più difficili da gestire:
• le infezioni HIV e HCV sono sovente concomitanti
• l'infezione HCV non adeguatamente trattata o che non risponde alla terapia progredisce inesorabilmente a cirrosi epatica HCV-correlata
• anche per i pazienti HIV+, allo stadio di cirrosi epatica l'unica opzione terapeutica è rappresentata dal trapianto di fegato → al giorno d'oggi, il trapianto di fegato è aperto anche ai pazienti HIV+ con cirrosi HCV-correlata allo stadio terminale che risponde alla terapia

• la cirrosi epatica HCV-correlata è una situazione precancerosa → la cirrosi epatica HCV-correlata segna un aumento specifico del rischio di sviluppare un carcinoma epatocellulare.

Epatite virale cronica → diagnosi istologica, grading, staging:

• l'epatite virale cronica non trattata progredisce invariabilmente a cirrosi epatica ed eventualmente a carcinoma epatocellulare → occorre intervenire per arrestare la progressione della malattia
• la biopsia epatica è il gold standard per le epatiti virali croniche (principalmente HCV, ma anche HBV) → l'esame istologico è fondamentale per:

• valutare lo stato di progressione della malattia espresso in termini di:
• grado → necrosi e infiammazione
• stadio → progressione verso la fibrosi
• inquadrare correttamente il paziente per scegliere l'opzione terapeutica più adatta → un paziente con epatite virale cronica può avere patologie epatiche concomitanti dovute a:
• farmaci
• sovrappeso
• dismetabolismo
• diabete
• valutare la reale risposta al trattamento farmacologico dal momento che:
• la terapia può presentare alcuni significativi svantaggi:
• effetti collaterali anche gravi
• efficacia variabile → non sempre la terapia blocca efficacemente l'attività replicativa del virus determinando la risoluzione dell'infiltrato infiammatorio
• costo elevato
• esistono discrepanze significative tra istologia e clinica:
• non sempre gli esami ematochimici rispecchiano fedelmente le reali condizioni del fegato → non sempre a una transaminasemia normale corrisponde un'istologia normale
• la risposta al trattamento può essere apparentemente buona, con normalizzazione della transaminasemia e drastica riduzione della viremia, ma se all'esame istologico persiste la necrosi il paziente andrà incontro a una ripresa di malattia nell'arco di pochi mesi

• l'esame istologico è fondamentale per valutare:

• danno tissutale
• fibrosi
• severità della cirrosi epatica
• efficacia della terapia → risposta al farmaco

• oltre a fornire la descrizione morfologica del campione, l'esame istologico assegna un punteggio numerico che quantifica:

• grado → esprime l'attività della malattia
• stadio → esprime l'evoluzione della fibrosi

• vantaggi dell'impiego di un punteggio numerico:

• maggior immediatezza di comprensione per il clinico → è molto più semplice vedere uno score numerico che migliora piuttosto che dover estrapolare l'informazione dalla descrizione morfologica del vetrino
• maggiore omogeneità di lettura tra i patologi, a beneficio del paziente → lo score impone una checklist di aspetti istologici da valutare, fornendo un utile schema di lavoro soprattutto per i professionisti meno esperti in patologia epatica → la valutazione della risposta alla terapia dipende meno dalla capacità del singolo patologo di interpretare correttamente il quadro istologico in base alla propria esperienza nel campo della patologia epatica → la maggiore riproducibilità dei risultati tra diversi osservatori consente una diagnosi più accurata

• score di Knodell:

• esprime le alterazioni istologiche in funzione delle componenti anatomiche fondamentali del fegato:
• a) danno periportale → 0-4
• b) necrosi confluente nell'ambito del lobulo → 0-6
• c) danno parenchimale localizzato associato → 0-4
• d) infiammazione portale → 0-4

• a) danno periportale (0-4):

• quantifica il danno a carico del parenchima adiacente allo spazio portale
• il danno periportale corrisponde all'epatite d'interfaccia (piece-meal necrosis)
• il parametro esprime l'estensione dell'epatite d'interfaccia rispetto al periplo portale → maggiore l'aggressione linfocitaria e conseguente necrosi all'interfaccia tra stroma portale e parenchima adiacente, maggiore il punteggio assegnato:
• 1 punto: danno periportale lieve → aggressione linfocitaria focale, in corrispondenza della lamina limitante
• 3 punti: danno periportale moderato → meno del 50% del periplo dello spazio portale è sede di piece-meal necrosis
• 4 punti: danno periportale marcato → più del 50% del periplo dello spazio portale è interessato da piece-meal necrosis

• b) necrosi confluente nell'ambito del lobulo (0-6):

• la necrosi confluente è espressione di attiva replicazione virale e reazione infiammatoria conseguente
• sottende la formazione di setti attivi che si automantengono nell'epatite virale cronica

• c) danno parenchimale localizzato associato (0-4):

• quantifica la necrosi associata ai focolai infiammatori
• il punteggio va da 0 a 4 a seconda del numero di focolai di necrosi identificabili all'ingrandimento 10x:
• 1 punto: danno parenchimale lieve → meno di 5 focolai di necrosi all'ingrandimento 10x
• 3 punti: danno parenchimale moderato → 5-20 focolai di necrosi all'ingrandimento 10x
• 4 punti: danno parenchimale marcato → più di 20 focolai di necrosi all'ingrandimento 10x

• d) infiammazione portale (0-4):

• quantifica l'infiltrato infiammatorio (linfociti) presente nello spazio portale:
• 1 punto: infiammazione portale lieve → infiltrato infiammatorio modesto in meno di un terzo degli spazi portali
• 3 punti: infiammazione portale moderata → infiltrato infiammatorio cospicuo in un terzo – due terzi degli spazi portali
• 4 punti: infiammazione portale marcata → infiltrato infiammatorio abbondante in più di due terzi degli spazi portali

• la somma dei punteggi assegnati a ognuno dei suddetti quattro parametri istologici dà uno score numerico (0-18):

• lo score esprime il grado di attività dell'epatite virale cronica → maggiore il grado (=attività della malattia), maggiore la probabilità di progressione dello stadio (=fibrosi) verso la cirrosi epatica
• lo score numerico consente di valutare la risposta al regime terapeutico

• per attribuire lo score di Knodell la biopsia deve contenere un numero sufficiente di spazi portali:

• ogni spazio portale corrisponde alla zona 1 dell'acino epatico → per ottenere un risultato significativo il campione deve contenere almeno 12 spazi portali
• lo score di Knodell è attendibile solo quando è calcolato su un campione bioptico contenente almeno 12 spazi portali → uno score calcolato su un campione contenente meno di 12 spazi portali non può essere considerato attendibile

• valutazione della fibrosi (=stadio della malattia) secondo Knodell → quattro stadi evolutivi della fibrosi:

• stadio 0: NO FIBROSI → nessun'alterazione fibrotica dello spazio portale
• stadio 1: FIBROSI PORTALE → stadio iniziale della malattia fibrotica che origina dallo spazio portale → dallo spazio portale si dipartono espansioni fibrose simili a rametti → lo spazio portale assume una forma vagamente stellata
• stadio 3: SETTI FIBROSI PORTO-PORTALI E PORTO-CENTRALI → presenza di setti fibrosi porto-centrali o porto-portali (prevalentemente)
• stadio 4: CIRROSI EPATICA CONCLAMATA → cirrosi epatica: sovvertimento strutturale del parenchima epatico ad opera di noduli di rigenerazione delimitati da setti fibrosi → totale destrutturazione del parenchima epatico

• gli score per la valutazione istologica della fibrosi epatica proposti a livello internazionale sono tre:

• score di Knodell:
• primo score proposto
• utilizzato in tutto il mondo
• contempla 4 stadi
• Metavir:
• utilizzato principalmente in Francia
• contempla 4 stadi
• score di Ishak:
• utilizzato soprattutto in USA ed Europa (anche in Italia)
• contempla 6 stadi → rispetto agli altri due, consente maggiore finezza e precisione nella valutazione della fibrosi:
• la cirrosi epatica è una condizione irreversibile: dal momento che la malattia entra nello stadio cirrotico non può più regredire, ma può andare incontro a un rimodellamento → la cirrosi micronodulare tipica dell'alcolista può diventare una cirrosi macronodulare se il paziente smette di assumere alcolici
• analogamente, nelle epatiti virali croniche in progressione, modulando l'infiammazione e la necrosi si può ottenere un rimodellamento dei setti fibrosi → una buona risposta al farmaco antivirale e antiinfiammatorio (antilinfocitario) può essere seguita dal rimodellamento della fibrosi con un meccanismo molecolare mediato da TGF-β
• in seguito al trattamento può verificarsi un rimodellamento della fibrosi, per esempio da Ishak 4 (=numerosi setti fibrosi) a Ishak 2 (=presenza di focali setti)
• nella malattia infiammatoria la necrosi può portare a una sovrastima dello stadio di malattia → lo score di Ishak, che suddivide in 6 stadi la progressione della fibrosi, rende più precisa e riproducibile la valutazione della fibrosi → lo score di Ishak consente di valutare meglio la reale risposta alla terapia

• è opportuno utilizzare lo stesso score per tutte le successive rivalutazioni del paziente.

MALATTIE COLESTATICHE IDIOPATICHE DEL FEGATO

Cirrosi biliare primitiva (CBP):

• malattia autoimmune del fegato che interessa i dotti biliari di piccolo calibro
• il termine "cirrosi biliare primitiva" è improprio, in quanto solo una piccola percentuale dei pazienti progredisce effettivamente allo stadio di cirrosi epatica conclamata → risulta molto più corretto l'attuale termine anglo-americano COLANGITE CRONICA DISTRUTTIVA NON SUPPURATIVA
• malattia idiopatica → il meccanismo eziopatogenetico è ignoto, sebbene sia noto che i linfociti sono coinvolti nella patogenesi
• epidemiologia:

• può interessare entrambi i sessi e un ampio range di età
• in più del 90% dei casi colpisce pazienti di sesso femminile tra i 35 e i 60 anni, con picco d'incidenza in peri-menopausa (45-55 anni)
• il maestro della D'Errico la definiva "malattia della donna florida" → colpisce donne in ottima salute di corporatura abbondante, tutt'al più ipercolesterolemiche

• presentazione clinica:

• l'esordio della malattia è spesso subdolo, con insorgenza improvvisa di prurito, talvolta intrattabile, in pieno benessere
• circa la metà dei pazienti è asintomatica alla presentazione, con anomalie che vengono rilevate tramite uno screening bioumorale eseguito di routine
• nell'altra metà dei pazienti, le manifestazioni iniziali consistono in prurito e astenia generalizzata, che possono precedere gli altri sintomi di mesi o anni
• sintomatologia:
• prurito → talvolta intrattabile
• subittero → ittero alle sclere e al frenulo linguale
• epatomegalia
• splenomegalia
• xantomi → accumulo di macrofagi nel tessuto sottocutaneo nella cute generalizzata; molto frequente (quasi sempre)
• xantelasmi → accumulo di macrofagi nel tessuto sottocutaneo nella cute attorno all'orbita dell'occhio; molto frequente (quasi sempre)
• iperpigmentazione
• la CBP dev'essere sospettata in una paziente sana in età peri-menopausale, di corporatura abbondante, che all'esame obiettivo presenti:
• prurito
• subittero
• xantomi e xantelasmi

• la CBP può far parte di un quadro sindromico autoimmune che coinvolge diversi organi → patologie autoimmuni concomitanti frequentemente associate a CBP:

• artrite reumatoide
• sclerodermia
• malattia di Sjoegren ("sindrome secca") → caratterizzata dalla secchezza delle mucose, particolarmente evidente e fastidiosa a livello delle fauci, degli occhi e della mucosa genitale
• tiroidite autoimmune
• CREST syndrome:
• calcinosi
• fenomeno di Raynaud
• disfunzioni esofagee
• sclerodattilia
• teleangiectasie in vari organi, compresa la cute

• esami di laboratorio → il danno primitivo coinvolge il biliocita, non l'epatocita:

• transaminasemia normale → il danno primitivo non coinvolge gli epatociti
• bilirubina normale → nella fase iniziale della malattia
• albumina normale → nella fase iniziale della malattia
• ipercolesterolemia
• iperlipoproteinemia
• aumento degli indici di colestasi:
• aumento della γ-glutamiltranspeptidasi (γGT):
• la concentrazione sierica di γGT aumenta molto nelle epatiti acute → elevata sensibilità
• l'aumento della γGT procede di pari passo con l'aumento delle transaminasi: è un indice di colestasi, ma non sempre sottende realmente una colestasi → bassa specificità
• aumento della fosfatasi alcalina:
• indice di colestasi altamente specifico (molto più della γGT)
• nella CBP si verifica un aumento specifico della concentrazione sierica della fosfatasi alcalina
• picco di IgM:
• assolutamente atipico, perché la malattia cronica del fegato si associa molto più frequentemente (quasi sempre) a un picco di IgG
• anticorpi antimitocondrio (AntiMitochondrial Antibody, AMA):
• reperto sierologico diagnostico di CBP
• in <5% dei casi, la malattia si presenta nella forma anticorpo antimitocondrio-negativa (CBP AMA-negativa) → la CBP non si accompagna alla presenza di AMA nel siero
• la corretta determinazione della presenza degli anticorpi antimitocondrio è strettamente correlata all'esperienza dei singoli laboratori in materia → se l'esito è negativo nonostante un forte sospetto basato su clinica e sierologia, è consigliabile ripetere l'esame avvalendosi di un altro laboratorio

• diagnosi sierologica di CBP → triade sierologica diagnostica di CBP:

• aumento specifico della fosfatasi alcalina
• picco di IgM
• anticorpi antimitocondrio (AMA)

• la diagnosi di CBP si basa su presentazione clinica + sierologia
• contributo dell'istologia all'inquadramento del paziente con CBP:

• per la diagnosi di CBP, la biopsia epatica non è il gold standard in quanto:
• nelle fasi iniziali, il danno è a carico dei dotti biliari di piccolo calibro (=dotti biliari dello spazio portale) → il danno consiste nell'aggressione specifica del linfocita nei confronti dei piccoli dotti biliari:
• riscontro di linfociti all'interno dei dotti biliari di piccolo calibro → il linfocita che aggredisce il biliocita è situato nel contesto dell'epitelio biliare
• il riscontro di un linfocita all'interno del dotto biliare è altamente indicativo, ma non diagnostico, di CBP
• inizialmente la malattia è molto focale → interessa solo alcuni spazi portali → nella fase iniziale, non sempre il campione bioptico comprende gli spazi portali interessati dalla malattia → il campione bioptico può non essere idoneo per fare diagnosi di CBP
• la biopsia epatica diventa il gold standard per la diagnosi di CBP in caso di:
• CBP AMA-negativa → quando clinica e sierologia sono fortemente indicative di CBP, ma è confermata l'assenza di AMA, la certezza diagnostica dipende dall'esame istologico
• sindrome da overlap:
• la malattia risponde male al trattamento farmacologico per la CBP, talvolta dopo un miglioramento iniziale, con aumento repentino della transaminasemia e netta progressione verso la fibrosi
• la sindrome da overlap consiste nella sovrapposizione di due concause all'origine del danno epatico → compresenza di due noxae patogene che agiscono simultanemente sul tessuto epatico
• poiché la CBP coinvolge primariamente il biliocita, quindi non provoca significativo aumento della transaminasemia, il manifestarsi di picchi di transaminasi (=necrosi epatocitaria) in corso di CBP indica la sovrapposizione di un'altra patologia
• la CBP può associarsi ad altre patologie epatiche come:
• epatite autoimmune
• epatite da virus HCV
• ciascuna noxa patogena richiede un trattamento specifico
• l'esame istologico è l'unico strumento che consente di individuare sia il danno provocato dalla CBP che quello prodotto dalla noxa patogena concomitante, identificandone l'esatta natura → solo l'esame istologico consente diagnosticare la sindrome da overlap

• stadi morfologici della cirrosi biliare primitiva:

• STADIO 1 → coinvolgimento dei dotti biliari di piccolo calibro → lesione florida dei dotti biliari interlobulari con infiammazione linfo-plasmacellulare che induce una progressiva necrosi per apoptosi dei biliociti:
• l'infiltrato infiammatorio è sempre di tipo cronico
• nella fase iniziale della malattia, i linfociti aggrediscono il dotto nativo; oltre all'infiltrato linfocitario può essere presente anche una componente plasmacellulare
• all'aggressione linfocitaria del dotto nativo fa immediatamente seguito la proliferazione dei duttuli periferici dello spazio portale
• presenza di granulomi → la formazione di granulomi nel parenchima epatico può essere dovuta da:
• tubercolosi
• sarcoidosi
• cirrosi biliare primitiva
• farmaci
• sostanze stupefacenti
• di per sé, il granuloma non è diagnostico di alcuna malattia → il riscontro istologico di aggressione duttale con presenza di granulomi associato a una sierologia indicativa di colestasi (aumento della fosfatasi alcalina) e a una clinica suggestiva consente di porre diagnosi di CBP
• STADIO 2 → in questo stadio, la CBP è una malattia evolutiva necro-infiammatoria: al danno biliare primitivo si associa un danno a carico degli epatociti, che tende ad automantenersi dando luogo alla formazione di setti fibrosi:
• all'aggressione linfocitaria fa seguito una proliferazione duttulare reattiva → marcata rigenerazione duttulare: i dotti biliari proliferano intensamente
• distorsione degli spazi portali
• epatite d'interfaccia o piece-meal necrosis (simile a quella che si osserva nelle epatiti autoimmuni) → necrosi epatocitaria all'interfaccia tra lo spazio portale, sede d'infiammazione, e il parenchima epatico limitrofo → aumento degli indici di necrosi epatocitaria (GOT, GPT)
• si sviluppa una fibrosi periportale → iniziano a formarsi i primi setti fibrosi porto-portali → prima tappa dell'evoluzione verso la cirrosi epatica
• STADIO 3 → consolidamento della fibrosi: la cicatrizzazione prosegue, con minore proliferazione dei dotti biliari e minore infiammazione:
• evoluzione fibrotica → aumento della deposizione di collagene
• il parenchima epatico mostra gli aspetti istologici tipici della colestasi:
• rosette colestatiche
• trombi biliari
• presenza dei corpi di Mallory:
• consiste nell'accumulo di materiale proteico all'interno degli epatociti
• può essere associata a:
• steatoepatite alcolica
• steatoepatite non alcolica
• alcuni tumori
• cirrosi biliare primitiva
• STADIO 4 → cirrosi epatica:
• nelle cirrosi post-epatitiche la consistenza del fegato aumenta, mentre il volume complessivo del parenchima si riduce; per contro, nella cirrosi epatica da CBP il fegato assume dimensioni cospicue e un colore verde intenso dovuto a colestasi severa
• la cirrosi epatica da CBP è una situazione precancerosa perché segna un aumento specifico del rischio di insorgenza di un carcinoma epatocellulare, seppure in misura minore rispetto a:
• cirrosi post-epatitica → cirrosi da epatite virale cronica
• cirrosi dismetabolica
• malattia di Wilson (malattia da accumulo di rame)
• progrediscono allo stadio di cirrosi epatica:
• pazienti che non ricevono una diagnosi tempestiva
• pazienti che non rispondono al trattamento specifico per la CBP

• trattamento:

• acido ursodesossicolico → terapia d'elezione per la CBP:
• stabilizza la malattia, bloccandone la progressione verso stadi più avanzati
• l'efficacia del trattamento dipende strettamente dalla tempestività della diagnosi
• nelle pazienti che non rispondono al trattamento con acido ursodesossicolico, la progressione allo stadio di cirrosi epatica è estremamente rapida → l'evoluzione a cirrosi può accompagnarsi alla slatentizzazione di altre patologie autoimmuni associate → le pazienti raggiungono uno stadio di insufficienza epatica accompagnato da grave coinvolgimento dell'apparato osteo-articolare
• trapianto di fegato → terapia d'elezione per la cirrosi epatica da CBP:
• il trapianto di fegato migliora nettamente la qualità della vita del paziente
• la terapia immunosoppressiva post-trapianto è efficace anche nei confronti delle eventuali patologie autoimmuni concomitanti
• dopo il trapianto, la prognosi è ottima, specialmente in confronto a quella dei pazienti trapiantati di fegato per cirrosi HCV-correlata, che si reinfettano inesorabilmente e frequentemente vanno incontro a una ripresa di malattia, sebbene anche nella CBP possa verificarsi una recidiva post-trapianto.

Colangite sclerosante primitiva (CSP):

• malattia cronica progressiva del fegato caratterizzata da un'infiammazione aspecifica dei dotti biliari di medio e grosso calibro che induce fenomeni di ectasia e stenosi:

• diversamente dalla CBP, che interessa i dotti di piccolo calibro (dotti dello spazio portale), nella CSP il processo infiammatorio colpisce primariamente i dotti di grosso calibro e quelli extraepatici → la CSP consiste in un'infiammazione a carico dei dotti biliari di medio e grosso calibro
• "vanishing bile duct syndrome" (duttopenia diffusa del fegato) → le strutture duttali vanno incontro a sclerosi (fibrosi) e infine scompaiono del tutto

• a differenza della CBP, la colangite sclerosante non si manifesta con un quadro clinico-laboratoristico tipico che consenta di porre diagnosi → la diagnosi di CSP presuppone l'esclusione di tutte le altre possibili cause di infiammazione dei dotti biliari di medio e grosso calibro → la diagnosi di CSP richiede l'esclusione di patologie in grado di dar luogo a un quadro di colangite sclerosante secondaria:

• trattamenti chirurgici sulle vie biliari
• storia di colelitiasi → calcoli della colecisti o dei dotti biliari principali
• anomalie congenite delle vie biliari
• colangiopatie ischemiche o iatrogene → ampia gamma di colangiopatie; quelle iatrogene sono dovute principalmente ad errori chirurgici

• epidemiologia:

• più frequente nel di sesso maschile → rapporto maschi:femmine pari a 2-3:1
• si manifesta in età relativamente giovane → il 75% dei pazienti ha meno di 50 anni
• può manifestarsi in età pediatrica

• evolve sempre a cirrosi epatica nel giro di 5-11 anni:

• mentre la CBP  può essere trattata farmacologicamente con ottimi risultati, la colangite sclerosante primitiva progredisce sempre alla cirrosi colestatica, rendendo necessario il trapianto di fegato
• essendo una malattia che insorge precocemente nel corso della vita, è da considerarsi una malattia severa dal punto di vista prognostico e terapeutico

• diagnosi:

• la diagnosi di colangite sclerosante primitiva prevede:
• assenza di precedenti trattamenti chirurgici
• assenza di coledocolitiasi
• interessamento diffuso dei dotti di grosso calibro
• esclusione del colangiocarcinoma
• poiché la diagnosi si raggiunge per esclusione, è fondamentale:
• svolgere un'accurata anamnesi per escludere le cause di colangite sclerosante secondaria
• inviare al laboratorio di anatomia patologica le informazioni clinico-anamnestiche del paziente

• presentazione clinica → altamente aspecifica:

• astenia → accompagna tutte le patologie epatiche
• crisi di dolore addominale
• ittero intermittente
• colangiti ricorrenti → si manifestano con febbre e dolore al fianco destro; recedono con terapia antibiotica

• la CSP può associarsi a malattie autoimmuni → l'associazione con altre patologie su base disimmune suggerisce un meccanismo patogenetico autoimmune anche per la colangite sclerosante primitiva → la CSP può essere associata a:

• rettocolite ulcerosa → nel 70-75% dei casi
• malattia di Crohn → meno frequentemente rispetto alla rettocolite ulcerosa
• interessamento dei dotti pancreatici e conseguente pancreatite
• tiroiditi autoimmuni → specialmente la tiroidite di Riddel
• celiachia
• lupus eritematoso sistemico

• esami di laboratorio → la CSP è una malattia colestatica che comporta la sclerosi progressiva dei dotti biliari a partire da quelli di calibro maggiore:

• aumento della fosfatasi alcalina
• anticorpi ANCA (Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies) → anticorpi rivolti contro la componente citoplasmatica dei neutrofili; presenti nell'80% dei pazienti con CSP, ma poco specifici
• anticorpi antinucleo e anticorpi contro le componenti delle cellule muscolari lisce (anti-actina, anti-troponina, anti-tropomiosina) → presenti nel 20-50% dei pazienti con CSP, ma anch'essi poco specifici
• picco di IgG

• esami strumentali → consentono di porre diagnosi di CSP:

• colangiografia retrograda perendoscopica (Endoscopic Retrograde CholangioPancreatography, ERCP) → esame diagnostico d'elezione in passato, meno usato al giorno d'oggi; evidenzia aree di restringimento e dilatazione dell'albero biliare
• colangiografia in risonanza magnetica nucleare (Magnetic Resonance CholangioPancreatography, MRCP) → tecnica più utilizzata al giorno d'oggi, considerata la tecnica migliore per la diagnosi di CSP perché consente di visualizzare l'albero biliare, mettendo in evidenza la progressiva scomparsa dei dotti biliari

• la CSP è una situazione precancerosa, perché segna un rischio aumentato di sviluppare il colangiocarcinoma:

• la CSP si associa molto spesso all'aumento progressivo del marcatore tumorale Ca 19-9, specifico per i carcinomi della via duttulo-biliare → l'aumento del Ca 19-9 nel siero dei pazienti con CSP impone uno studio al fine di escludere la presenza del colangiocarcinoma
• il colangiocarcinoma che si sviluppa nei dotti extraepatici ne provoca l'ostruzione, dando luogo a un quadro di ittero ingravescente
• la diagnosi di colangiocarcinoma dei dotti extraepatici si avvale di:
• stesse tecniche impiegate per la diagnosi di CSP → ERCP, MRCP
• biopsia ecoguidata del tessuto sospetto → molto difficile, data l'anatomia → è necesssario procedere con prelievi citologici della zona sospetta ottenuti tramite brushing → l'esclusione della presenza di un colangiocarcinoma nel contesto della CSP è estremamente difficile
• la CSP evolve inesorabilmente verso una cirrosi colestatica che richiede il trapianto di fegato, mentre la presenza di un colangiocarcinoma delle vie biliari extraepatiche nel contesto della CSP comporta l'esclusione del paziente dalla lista d'attesa per il trapianto → l'esclusione della presenza di un colangiocarcinoma nel contesto della CSP è fondamentale ai fini dell'inserimento del paziente nella lista d'attesa per il trapianto d'organo

• la biopsia epatica non rappresenta il gold standard diagnostico nella CSP in quanto:

• 1) non è possibile prelevare un campione istologico del tessuto primariamente coinvolto dalla patologia → la malattia interessa inizialmente i grossi dotti biliari extraepatici e poi quelli di medio calibro intraepatici → il prelievo di tessuto in questa sede espone al rischio di lacerazione di un dotto biliare di grosso calibro, con fuoriuscita di materiale biliare nel cavo peritoneale e peritonite conseguente → non è possibile eseguire una biopsia dei dotti biliari di grosso calibro a livello dell'ilo epatico
• 2) il danno epatocellulare non è un evento morfologico primario della CSP, ma si verifica in uno stadio avanzato della patologia → il coinvolgimento del parenchima epatico è una conseguenza del danno primario a carico dei dotti di grosso e medio calibro, pertanto compare solamente in uno stadio avanzato della patologia

• la biopsia epatica è utile per indagare lo stadio evolutivo (=progressione verso la fibrosi) della CSP e inserire il paziente nella lista d'attesa per il trapianto di fegato → i criteri principali per la collocazione del paziente nella lista d'attesa per il trapianto consistono in:

• stadio della malattia
• frequenza delle colangiti recidivanti

• aspetto istologico:

• l'elemento diagnostico di CSP consiste nella fibrosi obliterativa dei dotti biliari con deposizione di collagene intorno al dotto biliare:
• il tessuto fibroso si dispone caratteristicamente "a bulbo di cipolla" intorno al dotto biliare
• l'epitelio del dotto si atrofizza progressivamente e regredisce
• l'esito finale è rappresentato da un cordone fibroso che sostituisce l'unità duttale
• tale reperto patognomonico di CSP non è facile da trovare → si può riscontrare nel fegato espiantato da un paziente con CSP che riceve il trapianto, eseguendo molteplici prelievi dal fegato rimosso → la diagnosi di CSP non è istologica, ma clinico-strumentale

• stadi morfologici evolutivi della CSP:

• STADIO 1 → coinvolgimento dello spazio portale:
• infiltrato infiammatorio costituito da linfociti, plasmacellule e neutrofili (per contro, i neutrofili non si trovano MAI nella cirrosi biliare primitiva)
• l'infiltrato infiammatorio si dispone caratteristicamente intorno ai dotti biliari
• l'epitelio biliare mostra aspetti regressivi provocati dall'infiltrato infiammatorio
• STADIO 2 → alterazione dello spazio portale con infiltrato infiammatorio che aggredisce la lamina limitante:
• analogamente alla CBP, si ha una proliferazione duttulare reattiva al danno primitivo a carico del dotto biliare
• colangite → i granulociti neutrofili aggrediscono il dotto biliare provocando la necrosi dell'epitelio
• STADIO 3 → evoluzione fibrotica:
• progressiva fibrosi porto-portale
• formazione di noduli di rigenerazione
• STADIO 4 → cirrosi epatica colestatica conclamata

• trattamento:

• terapia immunosoppressiva + acido ursodesossicolico → nonostante la terapia farmacologica, la malattia progredisce invariabilmente a cirrosi epatica colestatica con ipertensione portale e insufficienza epatica
• trapianto di fegato → dal momento che la malattia termina sempre in cirrosi, il trapianto d'organo, qualora le condizioni cliniche del paziente lo consentano, costituisce sempre l'opzione terapeutica risolutiva.

MALATTIA EPATICA NON ALCOLICA DA ACCUMULO DI GRASSO (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)
STEATOEPATITE NON ALCOLICA (Non-Alcoholic SteatoHepatitis, NASH)

Generalità:

• progressivo accumulo di gocciole lipidiche all'interno degli epatociti
• la malattia da accumulo di grasso interessa specifiche categorie di pazienti:

• obesi
• diabetici
• dislipidemici

• epidemiologia:

• la prevalenza della malattia si aggira tra il 10 e il 24% della popolazione
• l'incidenza è in continuo aumento a causa dell'incremento di sovrappeso e obesità, specialmente nelle fasce di età più giovani
• nonostante i moniti dei pediatri ai genitori, i bambini sono spesso in sovrappeso → l'età media d'insorgenza della malattia epatica da accumulo di grasso si è notevolmente abbassata
• esiste una correlazione tra la malattia da accumulo di grasso e la sindrome plurimetabolica:
• la sindrome plurimetabolica è strettamente correlata alle abitudini alimentari e allo stile di vita del paziente
• l'incidenza della sindrome plurimetabolica è in continuo aumento
• l'età media d'insorgenza della sindrome plurimetabolica si è notevolmente abbassata → quanto più precocemente insorge la sindrome plurimetabolica, tanto più precocemente nel corso della vita determina alterazioni a livello epatico

• una quota significativa di pazienti con NAFLD progredisce a NASH (steatoepatite non alcolica) → la NASH può evolvere a cirrosi epatica → nel contesto della cirrosi epatica può svilupparsi un carcinoma epatocellulare (HCC):

• la malattia epatica da accumulo di grasso (NAFLD) evolve verso la steatoepatite non alcolica (NASH)
• il concetto di "epatite" implica una necrosi epatocitaria → la necrosi epatocitaria non trattata evolve attraverso stadi successivi e termina nella cirrosi epatica
• nel contesto della cirrosi epatica può svilupparsi un carcinoma epatocellulare
• l'incidenza dei casi di carcinoma epatocellulare nel contesto di una cirrosi in pazienti con storia clinica di sindrome plurimetabolica è in aumento.

Diagnosi di NAFLD:

• premessa: per la diagnosi di NAFLD o NASH occorre per prima cosa escludere con assoluta certezza il consumo di alcool:

• nella documentazione allegata alla biopsia occorre specificare se il paziente sia o meno un consumatore di alcool → è compito del medico (clinico) stabilire con sicurezza e comunicare al laboratorio di anatomia patologica se e quanto alcool consumi effettivamente il paziente
• i dati clinici sono assolutamente necessari per interpretare adeguatamente l'aspetto morfologico del campione bioptico ed eventualmente porre diagnosi di malattia epatica NON ALCOLICA da accumulo di grasso (NAFLD)/steatoepatite NON ALCOLICA (NASH)
• le modalità d'assunzione dell'alcool variano notevolmente e distinguere il paziente che beve da quello che non beve richiede una certa finezza diagnostica → l'inquadramento della modalità di consumo di alcool è un compito del clinico, che deve porre le domande giuste per fare la diagnosi corretta:
• consumo d'alcool giornaliero
• consumo d'alcool sociale → tipicamente venerdì e sabato sera
• consumo d'alcool occasionale
• bisogna tener conto del fatto che spesso il paziente tende a sottovalutare o a essere reticente circa il proprio consumo di alcool → alla domanda "Lei beve?" il ventenne che fa l'aperitivo tutte le sere può rispondere di no, mentre di fatto è da considerarsi un consumatore abituale a tutti gli effetti

• percorso diagnostico:

• 1) imaging (ecografia, TC, risonanza magnetica) → se l'imaging mostra una steatosi significativa, cioè superiore al 33%, si rende necessario un approfondimento diagnostico per indagare l'origine della steatosi individuata
• 2) anamnesi accurata → in particolare rispetto al consumo di alcool (vedi la premessa)
• 3) esami ematochimici (indici di citonecrosi, indici di colestasi):
• il danno citonecrotico in un contesto steatosico dev'essere ulteriormente indagato → un aumento delle transaminasi impone necessariamente ulteriori esami, in primis uno studio dell'assetto viremico per escludere l'eziologia virale
• la progressione da NAFLD a NASH è segnata dalla necrosi epatocitaria, che si rispecchia nell'aumento sierico delle transaminasi (GOT, GPT):
• transaminasi nella norma → assenza di citonecrosi → sospetta NAFLD
• transaminasi aumentate → presenza di citonecrosi → sospetta NASH
• 4) biopsia epatica → fondamentale per:
• diagnosi differenziale tra NAFLD, NASH ed eventuali altre patologie associate:
• solitamente l'aspetto istologico del campione consente di ipotizzare l'eziologia dismetabolica
• talvolta più cause concorrono al danno epatitico → oltre agli aspetti istologici che indicano un'eziologia dismetabolica, possono essere presenti caratteristiche morfologiche riconducibili a un'eziologia differente
• il campione bioptico inviato all'esame istologico dev'essere sempre accompagnato da:
• anamnesi che escluda con sicurezza il consumo di alcool
• dati clinici e laboratoristici rilevanti, ad esempio per quanto riguarda il soma del paziente, estremamente importante ai fini della corretta interpretazione istologica
• valutare grado e stadio della NASH → analogamente all'epatite cronica, la NASH ha un andamento evolutivo, pertanto anche alla NASH si applicano i concetti di grado e stadio
• valutare la reale risposta alla terapia.

Aspetto istologico della NASH:

• le caratteristiche microscopiche della steatoepatite non alcolica rappresentano anche i parametri diagnostici fondamentali della malattia:

• sempre presenti → imprescindibili per la diagnosi istologica di steatoepatite:

• 1) steatosi:
• solitamente macrovescicolare → un grosso vacuolo lipidico intracellulare sospinge il nucleo alla periferia dell'epatocita
• localizzata e accentuata in zona 3 (=intorno alla vena centrolobulare)
• 2) infiltrato infiammatorio di granulociti PMN in zona 3:
• l'infiltrato infiammatorio, totalmente diverso da quello delle epatiti virali croniche, è costituito da granulociti polimorfonucleati (PMN)
• l'infiltrato è localizzato prevalentemente intorno alla vena centrolobulare, nella zona 3 dell'acino epatico → i granulociti PMN sono all'interno del lobulo, lungo i sinusoidi epatici, lontani dallo spazio portale
• 3) ballooning epatocellulare (degenerazione balloniforme) in zona 3:
• presenza di epatociti rigonfi e sformati con ampio citoplasma chiaro → gli epatociti perdono il tipico profilo poligonale e il classico colore rosa del citoplasma a causa della regressione degli organuli cellulari
• la degenerazione balloniforme è localizzata intorno alla vena centrolobulare
• a differenza delle epatiti virali croniche, nella steatoepatite non alcolica la malattia non parte dallo spazio portale, ma dal centrolobulo:
• nelle epatiti virali la lesione fondamentale consiste nell'epatite d'interfaccia, localizzata in corrispondenza della zona di contatto tra lo spazio portale (o il setto fibroso) e il parenchima epatico adiacente
• nella steatoepatite non alcolica tutte le alterazioni istologiche principali sono localizzate nella zona 3, cioè quella con minor afflusso di ossigeno
• la patogenesi della steatosi consiste in un danno subischemico a carico degli epatociti → in base al normale gradiente di ossigenazione intralobulare, la zona meno ossigenata del lobulo, quindi la più sensibile all'ischemia, è quella più lontana dal ramo dell'arteria epatica e più vicina alla vena centrolobulare, cioè la zona 3 → nella steatoepatite non alcolica i danni sono principalmente a carico degli epatociti situati nella zona 3

• solitamente presenti, non necessari (seppure utilissimi) ai fini della diagnosi → correlano con la progressione della malattia verso la cirrosi epatica:

• fibrosi perisinusoidale in zona 3:
• correla fortemente con la progressione della malattia verso la cirrosi epatica
• quanto più pronunciata è la fibrosi perisinusoidale, tanto maggiore è il rischio di sviluppare una cirrosi epatica
• nuclei glicogenati (vacuolizzazione nucleare) in zona 1:
• nuclei chiari, otticamente vuoti (vedi "lesioni elementari del parenchima epatico")

• talvolta presenti, non necessari per la diagnosi:

• corpi di Mallory:
• accumulo di materiale proteico all'interno degli epatociti
• megamitocondri.

Gradazione della NASH [la D'Errico ha specificato che non occorre saperla a memoria e non verrà chiesta all'esame: la riporto dalla presentazione della prof esclusivamente per completezza d'informazione] → si riferisce alla necroinfiammazione:

• GRADO 1 → steatoepatite non alcolica lieve:

• steatosi → inferiore al 33% (meno del 33% dei lobuli coinvolti); principalmente macrovescicolare
• ballooning → minimo, localizzato in zona 3
• infiammazione lobulare → lieve o moderata
• infiammazione portale → nessuna o lieve

• GRADO 2 → steatoepatite non alcolica moderata:

• steatosi → compresa tra 33 e 66% (dal 33 al 66% dei lobuli coinvolti); mista macro- e microvescicolare
• ballooning → presente, localizzato in zona 3
• infiammazione lobulare → moderata
• infiammazione portale → lieve o moderata

• GRADO 3 → steatoepatite non alcolica severa (steatoepatite florida):

• steatosi → superiore al 66%; mista macro- e microvescicolare
• ballooning → marcato, localizzato prevalentemente in zona 3
• infiammazione lobulare → marcata
• infiammazione portale → lieve o moderata.

Stadiazione della NASH [la D'Errico ha specificato che non occorre saperla a memoria e non verrà chiesta all'esame: la riporto dalla presentazione della prof esclusivamente per completezza d'informazione] → si riferisce alla fibrosi:

• STADIO 1:

• fibrosi perisinusoidale → focale o estesa
• NO fibrosi portale
• NO fibrosi a ponte
• NO cirrosi

• STADIO 2:

• fibrosi perisinusoidale → focale o estesa
• fibrosi portale → focale o estesa
• NO fibrosi a ponte
• NO cirrosi

• STADIO 3:

• fibrosi perisinusoidale → setti a ponte
• fibrosi portale → setti a ponte
• fibrosi a ponte → presente
• NO cirrosi

• STADIO 4:

• fibrosi perisinusoidale → setti a ponte
• fibrosi portale → sovvertimento dello spazio portale
• fibrosi a ponte → estesa
• cirrosi → presente.

Trattamento e prognosi:

• DIETA DIMAGRANTE:

• primo, fondamentale provvedimento nei pazienti con una steatoepatite non alcolica associata a un quadro di sovrappeso o obesità
• la dieta dimagrante è importante almeno quanto la terapia farmacologica, essendo in grado, anche senza l'impiego del farmaco, di indurre una significativa regressione della steatosi (fino alla quasi totale scomparsa) dal primo al secondo controllo

• TERAPIA FARMACOLOGICA:

• il dimagrimento dev'essere associato a una terapia farmacologica specifica per le disfunzioni metaboliche del paziente:
• paziente con NASH e diabete di tipo II → dieta ipoglicemica + terapia farmacologica specifica per il diabete
• paziente con NASH e dismetabolismo lipidico → terapia farmacologica specifica per il dismetabolismo lipidico

• FOLLOW-UP:

• il paziente con NASH, specialmente in stadio avanzato, ha un rischio aumentato di sviluppare un carcinoma epatocellulare (HCC) → il paziente dev'essere inserito in un protocollo di follow-up ecografico
• l'obiettivo del follow-up consiste nell'individuare tempestivamente lesioni carcinomatose in stadio precoce (early).

 

PATOLOGIA NEOPLASTICA DEL FEGATO

Generalità:

• la massa più frequente nel fegato non cirrotico è la metastasi
• la massa più frequente nel fegato cirrotico è il tumore primitivo del fegato
• nel fegato non cirrotico una lesione nodulare, sia essa primitiva o metastatica, tende a presentarsi con dimensioni cospicue, dal momento che il riscontro (solitamente ecografico) della massa epatica è casuale → l'asse maggiore dei noduli riscontrati nel fegato non cirrotico supera quasi sempre i 2cm
• la cirrosi epatica rappresenta una situazione precancerosa → il paziente con cirrosi epatica è sottoposto a un protocollo di sorveglianza → il protocollo di sorveglianza si avvale di:

• esami ematochimici:
• effettuati a cadenza semestrale
• servono a monitorare il grado di attività della malattia cirrotica
• un aumento significativo della citonecrosi sottende una cirrosi molto attiva, con rapida evoluzione verso l'esaurimento funzionale del fegato (end stage) rappresentato dall'insufficienza epatica
• comprendono:
• indici di citonecrosi → GOT, GPT
• indici di colestasi → fosfatasi alcalina, γGT
• α-fetoproteina:
• marcatore tumorale
• sottende un processo di rigenerazione epatica in corso
• maggiore la citonecrosi, maggiore l'attività rigenerativa del parenchima epatico → il paziente cirrotico con poussée di transaminasi associate a poussée di α-fetoproteina ha un rischio aumentato di sviluppare l'epatocarcinoma
• ecografia → costituisce il primo livello diagnostico sul fegato cirrotico e, in mani esperte, diventa uno strumento diagnostico estremamente sensibile ed efficace

• la diagnosi precoce ha ridotto drasticamente la mortalità legata alla patologia neoplastica del fegato
• noduli epatici in fegato cirrotico (riscontrabili tramite ecografia):

• nodulo inferiore a 2cm:
• NODULO MACRO-RIGENERATIVO → nodulo cirrotico di dimensioni superiori al normale; dal punto di vista biologico, si tratta di una lesione completamente benigna
• NODULO DISPLASTICO CON DISPLASIA A BASSO GRADO
• NODULO DISPLASTICO CON DISPLASIA AD ALTO GRADO
• CARCINOMA EPATOCELLULARE PRECOCE (EARLY HCC)
• CARCINOMA EPATOCELLULARE A TUTTI GLI EFFETTI
• nodulo superiore a 2cm:
• CARCINOMA EPATOCELLULARE:
• HCC a basso grado
• HCC ad alto grado
• carcinoma misto epatocolangiocellulare
• il termine "grado" si riferisce al grado di differenziazione della neoplasia, cioè alla somiglianza tra la cellula tumorale e l'epatocita normale da cui la neoplasia ha avuto origine

• noduli epatici in fegato non cirrotico:

• METASTASI DA TUMORI PRIMITIVI DI ALTRI ORGANI → la massa più frequente nel fegato non cirrotico è la metastasi
• HCC A BASSO GRADO
• HCC AD ALTO GRADO
• CARCINOMA MISTO EPATOCOLANGIOCELLULARE
• COLANGIOCARCINOMA PURO

• carcinogenesi in fegato cirrotico → due possibilità:

• più frequentemente, la cancerogensi procede attraverso una serie di tappe successive, individuabili all'ecografia → quando la cancerogenesi segue questa via, fino a 2cm il nodulo neoplastico può avere significato di bassa (o minima) aggressività biologica → tappe morfologiche della cancerogenesi:
• 1) nodulo rigenerativo convenzionale (2-3-4mm)
• 2) nodulo macro-rigenerativo:
• il nodulo cirrotico convenzionale inizia ad aumentare di volume
• alcuni noduli, pur essendo più grandi, mantengono le proprie caratteristiche morfologiche; altri iniziano a mostrare caratteristiche morfologiche lievemente differenti:
• i margini non sono più netti, ma "espansivi" → il nodulo tende a sostituire i micronoduli cirrotici adiacenti
• il nodulo è dotato di una capsula fibrosa
• il nodulo contiene aree emorragiche
• il nodulo contiene aree di colore verdastro, dovute alla secrezione biliare
• 3) nodulo con displasia a basso grado
• 4) nodulo con displasia ad alto grado
• 5) carcinoma epatocellulare (HCC)
• meno frequentemente, il carcinoma insorge direttamente dai micronoduli convenzionali della cirrosi epatica → l'insorgenza del cancro direttamente dalla cirrosi epatica comporta l'assenza di una via morfogenetica: il cancro, sovente ad alto grado, nasce direttamente dai noduli cirrotici → quando la cancerogenesi segue questa via, un nodulo inferiore a 2cm non correla con una minore aggressività biologica, ma è già un carcinoma in grado di dare metastasi

• cancerogenesi in fegato non cirrotico:

• trasformazione neoplastica degli epatociti in assenza di cirrosi epatica → il drive può essere virale: integrazione del genoma HBV nel DNA cellulare
• anche nel fegato non cirrotico si ha una progressione attraverso tappe morfologiche successive con formazione del nodulo displastico, ma, non essendo il paziente sottoposto a sorveglianza, la neoplasia è individuata in stadio avanzato, quando ha già completato le tappe della cancerogenesi e raggiunto dimensioni notevoli (4-5cm)

• metastasi intraparenchimali:

• inizialmente il carcinoma epatocellulare metastatizza al parenchima epatico stesso
• i noduli metastatici intraparenchimali, per quanto piccoli, esprimono comunque la diffusione metastatica del carcinoma nel contesto del parenchima epatico → per questi noduli non vale la correlazione malignità-dimensione: sono maligni a prescindere
• in questa situazione, la lobectomia non è minimamente utile, anzi, favorisce la diffusione metastatica intraparenchimale della neoplasia
• inizialmente il carcinoma epatocellulare dà luogo a metastasi intraparenchimali, rimanendo confinato al fegato → in questa fase il carcinoma epatocellulare può essere trattato con il trapianto di fegato (!)

• nodulo displastico:

• la displasia è costituita da alterazioni citologiche e architetturali nel contesto del nodulo:
• alterazioni citologiche:
• nucleo di grandi dimensioni
• nucleolo prominente
• disordine strutturale → mancanza di compattezza degli epatociti nel contesto dell'architettura tissutale:
• nel fegato normale, gli epatociti sono disposti in lamine sinusoidali singole ("in fila indiana") dallo spazio portale alla vena centrolobulare → il parenchima epatico normale ha una struttura monolaminare
• nel nodulo displastico si verifica un'alterazione della capacità di riconoscimento reciproco degli epatociti →  gli epatociti si aggregano in lamine costituite da 3-4 strati di cellule → formazione di trabecole
• la displasia a basso grado somiglia molto nelll'aspetto istologico al nodulo cirrotico macro-rigenerativo, ma presenta un maggior grado di atipia nucleare
• la displasia ad alto grado si distingue dalla displasia a basso grado per un'accentuazione delle caratteristiche displastiche
• il nodulo con displasia ad alto grado presenta caratteristiche morfologiche sovrapponibili a quelle dell'epatocarcinoma altamente differenziato → la distinzione tra nodulo displastico ad alto grado e early HCC si basa sull'invasività:
• il nodulo displastico ad alto grado non presenta segni di invasione del tratto portale
• l'epatocarcinoma invade il tratto portale

• due tipologie di carcinoma epatocellulare precoce (early HCC; nodulo inferiore a 2cm) [2009]:

• DISTINCTLY NODULAR TYPE → piccolo carcinoma epatocellulare a margini netti:
• la lesione è delimitata da una capsula fibrosa
• all'esame istologico:
• nel 40% dei casi si tratta di carcinoma ben differenziato
• nel 60% dei casi si tratta di carcinoma moderatamente differenziato
• nel 27% dei casi si ha invasione della vena porta
• nel 10% dei casi sono presenti metastasi intraparenchimali alla periferia del nodulo
• nonostante le dimensioni inferiori a 2cm, questi piccoli noduli, definiti "early HCC" hanno già tutte le caratteristiche istologiche del carcinoma epatocellulare invasivo, quindi sono in grado di dare metastasi → si tratta in realtà di forme di carcinoma epatocellulare progredite, anche se estremamente piccole → un inquadramento diagnostico preciso è fondamentale per scegliere l'opzione terapeutica migliore
• VAGUELY NODULAR TYPE → piccolo carcinoma epatocellulare a margini indistinti:
• la lesione ha margini irregolari, espansivi, indefiniti
• nella maggior parte dei casi, la lesione mantiene la struttura del nodulo cirrotico, nel contesto del quale si sviluppano focolai di carcinoma epatocellulare ben differenziato → la lesione è biologicamente molto meno aggressiva
• i focolai di carcinoma ben differenziato nel contesto del nodulo displastico possono progredire
• gli epatociti neoplastici possono talora invadere lo stroma
• le lesioni contengono aree steatosiche:
• all'interno del nodulo, la steatosi è maggiore del 40%
• la steatosi recede con la progressione neoplastica della lesione
• la steatosi è molto evidente all'imaging

• diagnosi patologica del nodulo displastico ad alto grado → contempla alterazioni morfologiche e strutturali:

• scomparsa degli spazi portali all'interno del nodulo
• formazione di arterie spaiate all'interno del nodulo:
• l'arteria spaiata è un'arteria neoformata non accompagnata da dotti
• la formazione di arterie spaiate indica neovascolarizzazione del nodulo
• la neovascolarizzazione favorisce l'afflusso di sangue arterioso, fino alla completa arterializzazione del nodulo:
• normalmente, il nodulo riceve l'approvvigionamento ematico sia dal ramo portale che dal ramo arterioso
• nel corso della progressione neoplastica, gli spazi portali scompaiono e si verifica la neovascolarizzazione arteriosa (=formazione di arteriole spaiate) del nodulo → progressivamente, l'afflusso di sangue al nodulo diventa esclusivamente arterioso
• all'imaging, un nodulo che riceve esclusivamente sangue arterioso mostra un pattern di assorbimento del mezzo di contrasto completamente diverso rispetto a un nodulo che riceve sia sangue arterioso che sangue venoso (portale)
• invasione stromale → contrariamente al nodulo displastico, il carcinoma epatocellulare precoce (early HCC) invade lo stroma

• la diagnosi differenziale tra nodulo displastico e carcinoma epatocellulare precoce è fondamentale per impostare il corretto approccio terapeutico al paziente:

• definire precisamente la natura delle lesioni epatiche è fondamentale per collocare il paziente nella lista d'attesa per il trapianto di fegato:
• la displasia epatocitaria può regredire, mentre il carcinoma è destinato inevitabilmente a progredire in un arco di tempo variabile
• un paziente con noduli displastici, che possono regredire, ha inferiore priorità in lista d'attesa rispetto a un paziente con early HCC
• carcinomi epatocellulari di piccole dimensioni posso essere trattati con metodiche alternative alla chirurgia (termoablazione o chemioembolizzazione) → per procedere al trattamento occorre stabilire con certezza che si tratti di early HCC e non di noduli displastici

• aspetti morfologici delle lesioni precoci del fegato:

• comparsa di strutture intracinari nel contesto del nodulo
• nodulo in nodulo:
• consiste nell'espansione di un clone specifico di epatociti neoplastici nel contesto di un nodulo esistente
• espressione di progressione neoplastica del nodulo
• visibile sia all'istologia che all'imaging

• immunoistochimica delle lesioni precoci del fegato → marcatori:

• Ki67:
• anticorpo specifico per una proteina nucleare non istonica espressa in tutte le fasi del ciclo cellulare ad eccezione di G0 → marcatore per cellule in fase non quiescente (non G0)
• marcatore affidabile della proliferazione cellulare
• CD34:
• anticorpo specifico per un antigene endoteliale
• il sinusoide epatico normale è privo di rivestimento endoteliale: l'endotelio compare in risposta ad un aumento della pressione all'interno del sinusoide
• nel contesto del nodulo, l'aumento pressorio all'interno dei sinusoidi è dovuto alla neovascolarizzazione arteriosa del nodulo, che accompagna la progressione neoplastica e comporta un afflusso di sangue principalmente arterioso e non più arterioso e venoso:
• nel nodulo cirrotico l'endotelizzazione dei sinusoidi è minima
• nel nodulo neoplastico l'endotelizzazione è diffusa
• glipican-3 (Gp-3):
• nuovo marcatore non del tutto affidabile secondo la D'Errico, ma ampiamente utilizzato in anatomia patologica per confermare la diagnosi di carcinoma epatocellulare in stadio precoce

• nel carcinoma epatocellulare, la formazione della capsula, visibile anche all'imaging, è indice della crescita tumorale
• caratteristiche del carcinoma epatocellulare progredito:

• aspetto istologico:
• solo arterie spaiate
• endotelizzazione dei sinusoidi
• aspetto ecografico:
• assorbimento (wash-in) rapido del mezzo di contrasto
• fase venosa tardiva

• linee guida per lo studio e la caratterizzazione dei noduli epatici:

• i noduli superiori a 1cm individuati all'ecografia devono essere ulteriormente studiati con:
• TC in quattro fasi
• RM con mezzo di contrasto
• i noduli superiori a 1cm che mostrano un uptake (wash-in) arterioso rapido del mezzo di contrasto seguito da un wash-out portale tardivo devono essere considerati carcinomi epatocellulari
• la diagnosi di HCC può essere posta quando due metodiche di imaging concordano sulla diagnosi di carcinoma epatocellulare
• la biopsia epatica non è più il gold standard per le piccole lesioni del fegato → la biopsia epatica diventa il gold standard allorché la diagnostica per immagini non si dimostra esaustiva → si ricorre alla biopsia epatica:
• quando la lesione non soddisfa i criteri minimi per poter essere definita HCC all'imaging, ad esempio in assenza di un'arterializzazione sufficiente a conferire alla lesione il tipico profilo vascolare
• quando la lesione epatica supera 2cm, ma non può essere definita HCC tramite due metodiche di imaging

• biopsia epatica:

• non sempre si rivela utile nella diagnostica dei piccoli noduli epatici
• non sempre fornisce materiale idoneo in quanto:
• non sempre l'operatore riesce a prelevare un campione da un nodulo così piccolo nel contesto del parenchima epatico
• talora l'unico criterio determinante per la diagnosi differenziale tra nodulo displastico ad alto grado e carcinoma epatocellulare precoce (ben differenziato) consiste nell'invasione stromale, intesa come presenza di epatociti neoplastici dentro lo stroma (in uno spazio portale residuo o in un setto) → non sempre la biopsia contiene porzioni di stroma con invasione

• epatocarcinoma progredito: il concetto di progressione fa riferimento esclusivamente all'aggressività biologica delle componenti cellulari, non alle dimensioni della lesione → una lesione molto piccola può essere costituita da una popolazione neoplastica aggressiva che invade lo stroma e i sinusoidi limitrofi dando luogo a metastasi intraepatiche
• tumori epatocellulari multifocali → diagnosi differenziale tra evento metastatico intraparenchimale di HCC e carcinomi epatocellulari sincroni (più focolai di carcinoma nello stesso parenchima epatico):

• la diagnosi differenziale è fondamentale per definire la priorità nella lista d'attesa per il trapianto di fegato → il paziente con un epatocarcinoma multifocale per la presenza di metastasi intraprenchimali da HCC primitivo è in uno stadio più avanzato della malattia, a rischio di metastasi extraepatiche che potrebbero inficiare l'utilità del trapianto stesso, pertanto ha la priorità rispetto a un paziente con più focolai sincroni di epatocarcinoma ancora ben differenziato
• la diagnosi differenziale si basa su:
• imaging → i noduli devono avere caratteristiche di epatocarcinoma (wash-in arterioso rapido, wash-out portale tardivo)
• istologia → stabilisce il grado di differenziazione del clone neoplastico, criterio prognostico fondamentale del carcinoma epatocellulare

• gradazione del carcinoma epatocellulare:

• sistema WHO
• sistema di Edmondson:
• sistema tradizionalmente più utilizzato, quindi più riproducibile
• le statistiche di sopravvivenza impiegano il sistema di Edmondson
• all'aumento del grado corrisponde un aumento delle alterazioni citologiche, ma anche una destrutturazione del fegato, fino alla crescita solida con marcata atipia citologica (grado 4)
• il grado di Edmondson è importante nella diagnosi differenziale tra evento metastatico intraparenchimale di HCC e carcinomi epatocellulari sincroni, dal momento che è impossibile che un carcinoma di grado 3 Edmondson dia luogo a metastasi intraepatiche di grado inferiore (1 o 2) → nel caso di un tumore epatocellulare multifocale, se le masse epatiche più piccole hanno grado inferiore alla massa grande, non può trattarsi di metastasi da HCC primitivo, ma necessariamente di carcinomi epatocellulari sincroni
• gradazione dell'epatocarcinoma secondo Edmondson:
• GRADO 1 → gli epatociti neoplastici sono molto simili agli epatociti normali, le uniche deviazioni rispetto alla norma consistono in:
• leggero aumento del volume nucleare
• nucleolo leggermente più prominente
• GRADO 2 → nel complesso, gli epatociti neoplastici somigliano ancora abbastanza agli epatociti normali:
• i nuclei sono più grandi e ipercromici del normale
• abbondante citoplasma acidofilo
• i confini cellulari sono netti
• possono essere presenti acini di dimensioni variabili
• i lumi sono spesso ripieni di bile o precipitato proteico
• GRADO 3:
• i nuclei sono più grandi e ipercromici rispetto al grado 2
• alterazione del rapporto nucleo-citoplasmatico a favore del nucleo
• citoplasma granulare e acidofilo, ma meno rispetto al grado 2
• gli acini sono più rari e meno frequentemente ripieni di bile o precipitato proteico
• GRADO 4:
• nuclei intensamente ipercromici
• il nucleo occupa la gran parte del volume cellulare
• quantità di citoplasma variabile, spesso esiguo, con pochi granuli
• le trabecole e gli acini sono rari

• il carcinoma epatocellulare è un tumore estremamente eterogeneo:
• nel contesto di uno stesso nodulo HCC è possibile riscontrare contemporaneamente aree di grado 1, 2 e 3
• nell'ambito di un HCC è possibile riscontrare aree a differenziazione colangiocellulare → il carcinoma epatocellulare contempla due ipotesi eziopatogenetiche fondamentali:
• 1) analogamente alla maggior parte delle neoplasie epiteliali, il carcinoma epatocellulare deriva da un epatocita maturo che va incontro a trasformazione neoplastica
• 2) il carcinoma epatocellulare deriva da una cellula epatica progenitrice, la cellula ovale, una piccola cellula posta alla periferia dello spazio portale:
• in risposta alla necrosi epatocitaria estesa la cellula ovale si attiva ed entra nel ciclo mitotico per ripristinare la normale cellularità del parenchima
• dalla cellula ovale prendono origine sia l'epatocita che il colangiocita → entrambi i tipi cellulari prendono origine da un'unica cellula progenitrice
• il carcinoma epatocellulare può associarsi alla presenza di aree a differenziazione colangiocellulare, espressione di un'origine comune ai due tipi cellulari
• l'epatocarcinoma si inserisce in uno spettro:
• EPATOCARCINOMA PURO → prevalenza del fenotipo epatocellulare
• CARCINOMA EPATOCELLULARE CON ELEVATO NUMERO DI CELLULE PROGENITRICI (STEM CELL)
• FORMA MISTA EPATOBILIARE
• COLANGIOCARCINOMA PURO → prevalenza del fenotipo biliare
• epatocarcinoma e colangiocarcinoma hanno comportamento biologico differente:
• nelle fasi inziali, l'epatocarcinoma tende a metastatizzare al parenchima epatico (le metastasi ai linfonodi locoregionali sono rarissime) → l'opzione terapeutica di prima scelta è il trapianto di fegato
• il colangiocarcinoma tende a metastatizzare precocemente ai linfonodi locoregionali → il colangiocarcinoma tende a metastatizzare precocemente fuori dal fegato → il colangiocarcinoma non può essere trattato con il trapianto di fegato
• la compartecipazione del compartimento staminale nella neoplasia segna un aumento dell'aggressività biologica della neoplasia → l'epatocarcinoma con fenotipo di cellula progenitrice (fenotipo stem cell) ha aggressività biologica maggiore rispetto a un epatocarcinoma puro
• caso clinico della D'Errico → forma mista epatobiliare:
• componente epatocarcinoma
• componente colangiocarcinoma → le cellule con fenotipo biliare esprimevano mRNA codificanti l'albumina → cellule a morfologia nettamente biliare esprimevano geni normalmente espressi dal fenotipo epatocitario.

 

Fonte: http://www.appuntimedicina.it/tp-downloads/03._Patologia_epatica.doc

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