Malattie endocrine e metaboliche

MALATTIE DELLA TIROIDE
Sommario:
Introduzione
Sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei
Effetti degli ormoni tiroidei
Valutazione di laboratorio della funzione tiroidea

I disordini della tiroide comprendono il gozzo eutiroideo, la euthyroid sick syndrome, l'ipertiroidismo, l'ipotiroidismo, le tiroiditi e i tumori tiroidei. Un breve accenno alla sintesi e alla fisiologia degli ormoni tiroidei e alle indagini di laboratorio per lo studio della funzione tiroidea è indispensabile per una completa comprensione di queste patologie.
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Sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei
Lo schema generale della biosintesi degli ormoni tiroidei è riportato nella Fig. 8-1. Lo ioduro ingerito con i cibi e con l'acqua viene concentrato attivamente dalla tiroide, convertito in iodio organico dalla perossidasi tiroidea e incorporato nella tirosina della tireoglobulina intrafollicolare all'interno della colloide, presso la superficie basale delle cellule follicolari della ghiandola. Le tirosine vengono iodate a livello di un solo sito molecolare (monoiodotirosina) oppure di due (diiodotirosina) e quindi vengono condensate per formare gli ormoni attivi (diiodotirosina + diiodotirosina tetraiodotironina [tiroxina, T4]; diiodotirosina + monoiodotirosina triiodotironina [T3]). Un'altra fonte di T3 all'interno della ghiandola tiroidea è l'ormone che deriva dalla deiodazione dell'anello esterno della T4 ad opera di un selenoenzima: la 5´-deiodasi di tipo I (5´D-I). La tireoglobulina, una glicoproteina contenente T3 e T4 all'interno della propria matrice, viene captata dall'interno del follicolo come goccioline di colloide da parte delle cellule tiroidee.
Lisosomi contenenti proteasi separano la T3 e la T4 dalla tireoglobulina, con conseguente liberazione di T3 e T4 libere. Anche le iodotirosine (monoiodotirosina e diiodotirosina) vengono liberate dalla tireoglobulina, ma soltanto quantità molto piccole raggiungono il torrente circolatorio. Lo iodio viene rimosso dalle loro molecole ad opera delle deiodasi intracellulari e viene riutilizzato dalla tiroide.
La T4 e la T3 rilasciate dalla tiroide in seguito alla proteolisi raggiungono la circolazione, dove vengono associate a proteine sieriche leganti gli ormoni tiroidei per essere trasportate. La principale proteina che lega gli ormoni tiroidei è la globulina legante la tiroxina (Thyroxine-Binding Globulin, TBG), la quale ha un'alta affinità ma una bassa capacità per la T4 e la T3. La TBG normalmente veicola circa il 75% degli ormoni legati. Le altre proteine leganti gli ormoni tiroidei (soprattutto la prealbumina legante la tiroxina, detta anche transtiretina, la quale ha alta affinità ma bassa capacità per la T4, e l'albumina, dotata di bassa affinità ma alta capacità per la T4 e la T3) trasportano il resto degli ormoni tiroidei sierici legati. Circa lo 0,03% della T4 sierica totale e lo 0,3% della T3 sierica totale sono liberi e in equilibrio con gli ormoni legati. Soltanto la T4 e la T3 libere sono disponibili per i tessuti periferici per l'azione ormonale.
Tutte le reazioni necessarie per la sintesi della T3 e della T4 sono influenzate e controllate dall'ormone tireo-stimolante ipofisario (TSH), detto anche tireotropina, che stimola le cellule follicolari della ghiandola tiroidea. Il TSH si lega al proprio recettore di membrana tiroideo posto sulla superficie esterna delle cellule follicolari e attiva l'enzima adenil-ciclasi, aumentando così la formazione della adenosina 3´:5´-fosfato ciclico (cAMP), il nucleotide che media gli effetti intracellulari del TSH. La secrezione ipofisaria di TSH è controllata da un meccanismo di feedback negativo modulato dai livelli circolanti di T4 e di T3 libere e dalla conversione della T4 in T3 nelle cellule tireotrope ipofisarie. La T3 è la iodotironina metabolicamente attiva. L'aumento dei livelli degli ormoni tiroidei liberi (T4 e T3) inibisce la secrezione di TSH da parte dell'ipofisi, mentre la riduzione dei livelli di T3 e di T4 determina un aumento del rilascio di TSH. La secrezione di TSH è influenzata anche dall'ormone di rilascio della tireotropina (TRH), un peptide di 3 aminoacidi sintetizzato nell'ipotalamo. Il TRH, immesso nel sistema portale interposto tra l'ipotalamo e l'ipofisi, si lega a uno specifico recettore sulle cellule tireotrope dell'ipofisi anteriore e determina la successiva secrezione di TSH. L'esatta regolazione della sintesi e del rilascio del TRH non è del tutto chiara, anche se gli ormoni tiroidei vi svolgono certamente un ruolo.
Circa il 20% della T3 circolante viene prodotto dalla tiroide. Il restante 80% deriva dalla monodeiodazione dell'anello esterno della T4 (5´D-I), principalmente nel fegato. Nel fegato e in tessuti extraepatici avviene anche la monodeiodazione dell'anello interno della T4 (5-deiodasi [5D-III]), che porta alla formazione di 3,3´,5´-T3 (T3 inversa o reverse T3, rT3). Questa iodotironina ha un'attività metabolica minima ma è presente nel siero umano normale e, in quantità trascurabili, nella tireoglobulina. Circa il 99% della rT3 circolante deriva dalla deiodazione dell'anello interno della T4 nei tessuti periferici. I livelli di rT3 aumentano in molte circostanze nelle quali i livelli sierici di T3 si abbassano a causa della riduzione di attività della 5´D-I dell'anello esterno (p. es., nelle malattie croniche epatiche e renali, negli stati di malattia acuti e cronici, nell'inanizione e con le diete povere di carboidrati). Questo aumento della rT3 si verifica soprattutto a causa della riduzione di attività della deiodasi dell'anello esterno (5´D-I), che riduce marcatamente la clearance della rT3. Tali stati di malattia cronica, pertanto, determinano una riduzione della produzione dell'ormone attivo, la T3, e un aumento dei livelli sierici della rT3 dovuti alla riduzione della clearance della rT3. La riduzione della produzione di T3 potrebbe costituire una risposta adattativa alla malattia.
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Effetti degli ormoni tiroidei
Gli ormoni tiroidei hanno due effetti fisiologici principali:
aumentano la sintesi proteica praticamente in ogni tessuto corporeo. (La T3 e la T4 penetrano nelle cellule, dove la T3, che proviene dalla circolazione e dalla conversione della T4 in T3 all'interno della cellula stessa, si lega a recettori nucleari specifici e influenza la sintesi dell'mRNA.)
la T3 incrementa il consumo di O2 aumentando l'attività della Na+, K+-ATPasi (pompa del Na), soprattutto nei tessuti responsabili del consumo basale di O2 (cioè fegato, rene, cuore e muscolo scheletrico). L'aumento dell'attività della Na+, K+-ATPasi è secondario all'aumento della sintesi di questo enzima; di conseguenza, l'aumento del consumo di O2 è probabilmente correlato anche al legame nucleare degli ormoni tiroidei. Comunque, non è stato escluso un effetto diretto della T3 sui mitocondri. La T3 viene ritenuta l'ormone tiroideo attivo, benché la T4 di per sé possa essere biologicamente attiva.
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Valutazione di laboratorio della funzione tiroidea
Determinazione dell'ormone tireo-stimolante (TSH) sierico: la misurazione del TSH sierico è il metodo migliore per definire una disfunzione tiroidea. Il riscontro di valori normali esclude in sostanza la presenza di ipertiroidismo o ipotiroidismo, tranne in caso di ipertiroidismo secondario a un adenoma ipofisario secernente TSH o a resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei e in alcuni pazienti affetti da ipotiroidismo centrale dovuto a una patologia dell'ipotalamo e/o dell'ipofisi. Queste condizioni sono trattate brevemente più avanti. Il livello sierico del TSH distingue anche le sindromi con ipertiroidismo subclinico (TSH sierico soppresso) da quelle con ipotiroidismo subclinico (TSH sierico elevato), entrambe associate con livelli sierici normali di T4, T4 libera, T3 e T3 libera.
I nuovi test per il TSH sierico che si avvalgono di metodi immunometrici sono molto più sensibili e accurati rispetto ai test di prima generazione basati sulle tecniche radioimmunologiche. Questa sensibilità rende possibile la differenziazione tra i livelli estremamente bassi o indeterminabili riscontrati nell'ipertiroidismo vero e i livelli inferiori alla norma osservati in alcuni pazienti, p. es., i pazienti con euthyroid sick syndrome (v. oltre). I test immunometrici di seconda generazione (IEMA, IFMA e ICMA) hanno una sensibilità funzionale compresa tra 0,1 e 0,2 mU/l. I test di terza generazione (alcuni tipi di ICMA) hanno una sensibilità funzionale compresa tra 0,01 e 0,02 mU/l. I test di quarta generazione attualmente in via di sviluppo hanno una sensibilità funzionale compresa tra 0,001 e 0,002 mU/l.
Determinazione della T4 totale sierica: la T4 totale sierica viene misurata per lo più con tecniche immunometriche che impiegano traccianti isotopici (ImmunoRadioMetric Assay, IRMA) o non isotopici, tra i quali un enzima (ImmunoEnzymoMetric Assay, IEMA), un fluoroforo (ImmunoFluoroMetric Assay, IFMA) o un composto chemioluminescente (ImmunoChemiluminoMetric Assay, ICMA). Le tecniche immunometriche misurano la T4 totale, cioè sia l'ormone legato sia quello libero, benché quasi tutta la T4 sia legata alle proteine. Queste indagini sono semplici, poco costose e di rapida esecuzione. La T4 totale è una misura diretta della T4, non alterata dalla presenza di iodio non T4. Tuttavia, variazioni dei livelli sierici della proteina di trasporto producono variazioni corrispondenti della T4 totale, anche se laT4 libera fisiologicamente attiva rimane invariata. In questo modo un paziente può essere fisiologicamente normale nonostante abbia un livello di T4 totale sierica alterato.
La TBG aumenta per lo più durante la gravidanza, in corso di terapia con estrogeni o con contraccettivi orali e nella fase acuta delle epatiti infettive. Essa può anche essere aumentata geneticamente, a causa di un'anomalia legata al cromosoma X.
La TBG viene diminuita principalmente dagli steroidi anabolizzanti, compreso il testosterone, e da quantità eccessive di corticosteroidi; anche la diminuzione può avere origine genetica. Infine, dosi elevate di farmaci come la fenitoina e l'aspirina e i loro derivati spiazzano la T4 dai suoi siti di legame sulla TBG, riducendo così in modo fittizio il livello di T4 totale sierica.
Misurazione diretta della T4 libera: poiché gli ormoni tiroidei disponibili per i tessuti periferici sono quelli liberi, la misurazione diretta della T4 libera sierica evita le insidie legate all'interpretazione dei livelli totali di T4, i quali sono influenzati dai livelli delle proteine leganti. Quindi, i livelli di T4 libera sierica delineano in modo più accurato la reale funzione tiroidea rispetto alla T4 totale. La misurazione diretta del livello di T4 libera sierica viene eseguita con la massima precisione con il metodo della dialisi all'equilibrio, il quale richiede tempo, è costoso, è tecnicamente impegnativo e non è disponibile nella maggior parte dei laboratori comuni. Questo metodo separa l'ormone legato da quello libero. Il gold standard per la misurazione della T4 libera sierica è la dialisi all'equilibrio con incubazione notturna del siero contenente 125I-T4; la percentuale di T4 libera viene calcolata determinando i conteggi totali nel dializzato, divisi per la 125I-T4 totale aggiunta al siero, moltiplicata per la concentrazione della T4 totale. Una versione semplificata è disponibile in kit; la T4 libera viene misurata nel dializzato con un metodo immunologico.
Calcolo indiretto della T4 libera: queste misurazioni sono facilmente accessibili, sono più semplici e forniscono risultati molto ben sovrapponibili a quelli dei metodi per la misurazione diretta della T4 libera descritti in precedenza. I metodi di indice richiedono l'esecuzione di due test indipendenti, uno che misura la T4 totale sierica e l'altro che misura la capacità di legame dell'ormone tiroideo o la captazione della T3 su resina. L'indice di T4 libera viene quindi calcolato utilizzando la T4 totale e il livello di TBG, la capacità di legame dell'ormone tiroideo o la captazione della T3 su resina. Esso è direttamente proporzionale al livello di T4 libera. I metodi immunologici sono standardizzati per la misurazione diretta della T4 libera con la dialisi all'equilibrio, perciò i risultati vengono riportati in unità assolute (ng/dl o pmol/l). Le due metodiche più comunemente utilizzate sono un metodo immunologico in due passaggi e uno in un solo passaggio, che impiegano entrambi un analogo della T4. Queste analisi non sono completamente scevre dall'influenza delle proteine leganti o di sostanze contenute nel siero che possono provocare falsi aumenti o diminuzioni dei livelli di T4 libera.
Determinazione della T3 totale sierica e della T3 libera: poiché la T3 è legata saldamente alla TBG (anche se in una quota 10 volte inferiore alla T4) ma non alla transtiretina, i livelli sierici totali della T3 misurati con le stesse metodiche descritte sopra per la T4 totale saranno influenzati dalle modificazioni del livello sierico della TBG e dai farmaci che alterano il legame alla proteina. I livelli sierici di T3 libera vengono misurati con gli stessi metodi diretti e indiretti descritti sopra per la T4.
Test al TRH: il TSH sierico viene misurato prima e dopo un'iniezione EV di 500 mg di TRH sintetico. Normalmente si assiste a un rapido incremento dei livelli di TSH variabile tra 5 e 25 mU/ ml, che raggiunge un picco in 30 min e ritorna alla norma entro 120 min. L'incremento è esagerato nell'ipotiroidismo primitivo. Il test al TRH può essere utile per distinguere l'ipotiroidismo ipofisario da quello ipotalamico. I pazienti con ipotiroidismo secondario a un deficit ipofisario hanno una risposta del TSH al TRH diminuita o assente. I pazienti con disordini ipotalamici che hanno una scarsa riserva di TRH e una normale riserva ipofisaria rilasciano di solito quantità normali di TSH in risposta al TRH, nonostante il fenomeno possa essere ritardato e prolungato, con il risultato di uno slittamento del tempo di rilascio. Nell'ipertiroidismo la secrezione di TSH rimane soppressa, anche in risposta all'iniezione di TRH, a causa degli effetti inibitori esercitati dagli alti livelli di T4 e T3 libere sulle cellule tireotrope ipofisarie. Comunque, con i più recenti test analitici per il TSH, il test al TRH è di rado necessario per la diagnosi di disfunzione tiroidea, dal momento che i livelli sierici basali di TSH sono proporzionali alla risposta del TSH al TRH.
Determinazione degli autoanticorpi tiroidei: autoanticorpi contro la perossidasi tiroidea e, meno frequentemente, contro la tireoglobulina sono presenti in quasi tutti i pazienti con tiroidite di Hashimoto e autoanticorpi contro la perossidasi tiroidea vengono solitamente dimostrati nei pazienti con morbo di Graves. Entrambi questi anticorpi vengono comunemente misurati con metodi immunoenzimatici; un test per gli autoanticorpi antiperossidasi tiroidea ha preso il posto del meno recente test di agglutinazione su globuli rossi con acido tannico per gli autoanticorpi antimicrosomiali (M). L'ipertiroidismo nel morbo di Graves è causato da un autoanticorpo diretto contro il recettore per il TSH delle cellule follicolari della tiroide (TSH Receptor Antibody, TRAb). Per misurare il TRAb vengono usati due metodi generali. Il test di inibizione del legame del TSH determina la capacità delle IgG sieriche di inibire il legame del 125I-TSH al recettore per il TSH in forma solubile. Il test agli anticorpi tireo-stimolanti misura la capacità di queste IgG di stimolare la formazione di cAMP o la captazione di 125I in differenti sistemi biologici, cioè le colture monostratificate di cellule tiroidee isolate, le cellule follicolari tiroidee di ratto in coltura (FRTL-5) o le cellule tiroidee estratte dal tessuto umano o suino. Infine, anticorpi contro la T4 e la T3 si possono rinvenire nei pazienti con malattie autoimmuni della tiroide e possono influenzare le determinazioni dei due ormoni, ma non sono quasi mai significativi dal punto di vista clinico.
Misurazione della tireoglobulina: la tiroide è l'unica fonte di questa glicoproteina iodata ad alto peso molecolare, la quale è facilmente dimostrabile nei pazienti normali ed è solitamente elevata nei pazienti con gozzo tossico e non tossico. La tireoglobulina sierica viene utilizzata principalmente per la valutazione dei pazienti dopo tiroidectomia totale o subtotale con o senza ablazione con 131I per i tumori tiroidei differenziati. Valori di tireoglobulina sierica normali o elevati indicano la presenza di tessuto tiroideo residuo normale o maligno nei pazienti che ricevono dosi TSH-soppressive di l-tiroxina oppure dopo la sospensione del farmaco. Il problema principale degli attuali metodi di analisi immunometrica e radioimmunologica per la misurazione della tireoglobulina sierica è rappresentato dalla presenza di anticorpi anti-tireoglobulina, che generalmente portano a una sottostima dei livelli della proteina.
Test di captazione dello iodio radioattivo: questo test è svantaggioso in termini di costo, durata e disagio per il paziente. L'isotopo di scelta è lo 123I, il quale espone il paziente a una piccola dose di radiazioni che si esaurisce rapidamente. È molto utile nella diagnosi differenziale dell'ipertiroidismo, trattata nelle pagine seguenti. La captazione tiroidea dello 123I varia notevolmente a seconda dell'apporto alimentare di iodio ed è più bassa nei pazienti esposti a un eccesso dell'elemento. La captazione tiroidea dello 123I può essere utile per il calcolo della dose di 131I nel trattamento dell'ipertiroidismo.
Scintigrafia della tiroide: la scintigrafia con radioiodio o tecnezio 99m non viene impiegata di routine. È utile per evidenziare anomalie strutturali della ghiandola e per la valutazione di una malattia tiroidea nodulare, specialmente un nodulo solitario, per stabilire il suo stato funzionale, cioè se sia caldo o freddo.
IPERTIROIDISMO
Sommario:
Introduzione
Eziologia
Sintomi e segni
Diagnosi
Terapia

(Tireotossicosi)
Condizione clinica comprendente diverse malattie specifiche, caratterizzata da ipermetabolismo ed elevazione dei livelli sierici degli ormoni tiroidei liberi.
C'è ancora un certo disaccordo sull'uso dei termini ipertiroidismo e tireotossicosi. Alcuni esperti preferiscono usare il termine tireotossicosi in riferimento alla condizione clinica che comprende l'ipertiroidismo (definito quindi come l'aumento della sintesi e della secrezione di ormone tiroideo) tra le sue cause. In questo capitolo, ipertiroidismo viene usato come sinonimo di tireotossicosi.
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Eziologia
L'ipertiroidismo può essere il risultato di un aumento della sintesi e della secrezione degli ormoni tiroidei (T4 e T3) da parte della ghiandola, causato da sostanze stimolanti presenti nel sangue oppure da un'iperfunzione tiroidea autonoma. Esso può inoltre essere causato dal rilascio eccessivo di ormone tiroideo dalla ghiandola alla circolazione periferica senza un aumento della sintesi ormonale. Ciò è comunemente causato da modificazioni distruttive della tiroide secondarie a varie cause di tiroidite. L'ultima importante causa di ipertiroidismo è l'ingestione volontaria o accidentale di quantità eccessive di ormone tiroideo, definita tireotossicosi factitia.
Le cause di ipertiroidismo possono essere considerate sulla base della captazione tiroidea dello iodio radioattivo e della presenza o dell'assenza di stimolatori tiroidei circolanti (v. Tab. 8-1 e 8-2)
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Morbo di Graves (gozzo tossico diffuso): il morbo di Graves è caratterizzato da ipertiroidismo e uno o più dei segni seguenti: gozzo, esoftalmo e mixedema pretibiale.
Il morbo di Graves è la causa più frequente di ipertiroidismo, è una malattia autoimmune e ha un decorso cronico con remissioni e recidive. L'eziologia del morbo di Graves è rappresentata da un anticorpo diretto contro il recettore tiroideo per il TSH, il quale dà luogo a una stimolazione continua della ghiandola per la sintesi e la secrezione di quantità eccessive di T4 e T3. Il morbo di Graves (come la tiroidite di Hashimoto) è talvolta associato con altri disordini autoimmuni, tra i quali il diabete mellito insulino-dipendente, la vitiligine, la canizie prematura, l'anemia perniciosa, le malattie del collagene e la sindrome da deficit polighiandolare.
La patogenesi dell'oftalmopatia infiltrativa (riscontrata nel morbo di Graves) è scarsamente compresa, ma essa viene più frequentemente osservata nelle fasi attive dell'ipertiroidismo. Può anche presentarsi prima della insorgenza dell'ipertiroidismo oppure da 15 a 20 anni dopo e frequentemente peggiora o migliora indipendentemente dal decorso clinico dell'ipertiroidismo. L'oftalmopatia infiltrativa può essere causata da immunoglobuline dirette contro antigeni specifici dei muscoli extraoculari e dei fibroblasti orbitari. Gli anticorpi sono diversi da quelli che danno inizio all'ipertiroidismo di tipo Graves. Un'oftalmopatia tipica in presenza di funzione tiroidea normale è chiamata morbo di Graves eutiroideo.
Inappropriata secrezione di TSH: tutti i pazienti con ipertiroidismo hanno livelli sierici di TSH essenzialmente indosabili, tranne quelli con un tumore anteroipofisario secernente TSH o quelli con resistenza ipofisaria all'ormone tiroideo. In entrambe queste condizioni il TSH è biologicamente più attivo del TSH normale e un aumento della subunità a del TSH nel sangue è un marker della presenza di un tumore ipofisario secernente l'ormone.
Gravidanza molare, coriocarcinoma e iperemesi gravidica: queste tre condizioni comportano l'elevazione dei livelli sierici di gonadotropina corionica umana, la quale è un debole stimolatore della tiroide. La gonadotropina corionica umana raggiunge i livelli massimi durante il primo trimestre di gravidanza e determina il leggero aumento della T4 libera sierica e la diminuzione del TSH sierico che a volte si osservano durante le fasi precoci della gravidanza. I valori della gonadotropina corionica umana sono solitamente più elevati nelle donne con gravidanza molare e nelle pazienti con coriocarcinoma, mentre sono generalmente normali nelle donne con iperemesi gravidica. Recentemente, è stato ipotizzato che l'aumento dell'attività stimolatoria sulla tiroide nel siero delle pazienti affette da queste condizioni sia causato dall'aumento dei livelli di asialo-gonadotropina corionica umana, la quale sembra essere uno stimolatore tiroideo più potente.
Gozzo tossico solitario o multinodulare (morbo di Plummer): il gozzo multinodulare tossico è più comune nell'età avanzata. Del tutto recentemente, mutazioni puntiformi con effetto attivante a livello del recettore per il TSH, le quali determinano una stimolazione tiroidea continua, sono state descritte nei noduli solitari. Questa scoperta potrebbe spiegare, almeno in alcuni pazienti, la patogenesi dei noduli iperfunzionanti.
Ipertiroidismo autosomico dominante non autoimmune: questo disordine, che è una sindrome familiare autosomica dominante di ipertiroidismo, si manifesta durante la prima infanzia. L'eziologia è costituita da mutazioni a carico del gene per il recettore del TSH, le quali hanno come effetto l'attivazione costitutiva del recettore e la stimolazione continua della tiroide a sintetizzare e secernere ormoni in eccesso.
Gozzo indotto dal litio: la somministrazione di litio può indurre gozzo con o senza ipotiroidismo, specialmente nei pazienti con tiroidite di Hashimoto, forse a causa del suo effetto inibitorio sul rilascio dello ioduro dalla tiroide. Sebbene i pazienti che assumono litio possano sviluppare anche ipertiroidismo, è stato recentemente suggerito che questa associazione sia casuale e non dovuta alla somministrazione di litio.
Malattie infiammatorie (tiroiditi): le forme di tiroidite comprendono la tiroidite linfocitica silente, la tiroidite subacuta e la tiroidite di Hashimoto (tutte e tre sono trattate sotto Tiroiditi, oltre). La tiroidite linfocitaria sporadica è poco frequente e le segnalazioni più recenti provenienti dal Midwest riguardo all'aumento della sua frequenza potrebbero essere state confuse con l'ingestione di carni bovine contaminate con tessuto tiroideo degli animali. L'ipertiroidismo è il risultato delle modificazioni distruttive della ghiandola e del rilascio dell'ormone immagazzinato, non dell'aumento della sintesi.
La terapia radiante ad alte dosi sui tessuti del collo eseguita per patologie maligne non tiroidee può causare una tiroidite dolorosa e un ipertiroidismo transitorio. L'incidenza di ipotiroidismo permanente dopo tale terapia radiante è alta e la funzione tiroidea (TSH sierico) deve essere valutata a intervalli di 6-12 mesi. Un'oftalmopatia di Graves può presentarsi anni dopo la terapia radiante.
L'amiodarone e l'interferone a è stato segnalato che inducono un'ampia varietà di disordini funzionali della tiroide; la loro trattazione va oltre gli scopi di questa breve panoramica. Comunque, entrambi i farmaci possono indurre tiroiditi con ipertiroidismo e i pazienti che li assumono devono essere strettamente controllati.
Tireotossicosi factitia: i pazienti con questo disordine ingeriscono volontariamente o accidentalmente quantità eccessive di ormone tiroideo, il quale provoca l'insorgenza di ipertiroidismo senza gozzo. Contrariamente a quanto avviene in tutte le altre cause di ipertiroidismo, la tireoglobulina sierica non è elevata ed è quasi sempre bassa o ai limiti inferiori della norma.
Ipertiroidismo dovuto a ingestione di iodio: l'ingestione di iodio è la principale causa di ipertiroidismo con bassa captazione tiroidea di iodio radioattivo, il quale è considerato un ipertiroidismo vero e proprio, cioè con aumento con sintesi e della secrezione di ormone tiroideo in eccesso da parte della tiroide. Esso si osserva più spesso nei pazienti con gozzo nodulare non tossico sottostante (soprattutto gli anziani) ai quali vengono somministrati farmaci che contengono iodio (p. es., l'amiodarone o gli espettoranti contenenti iodio) oppure che vengono sottoposti a indagini radiologiche e cardiologiche con impiego di mezzi di contrasto ricchi di iodio. Poiché la captazione tiroidea dello iodio radioattivo è inversamente proporzionale all'assunzione di iodio, la bassa captazione di iodio radioattivo si spiega facilmente. Esso è molto più comune nelle aree del pianeta con bassa o marginale assunzione di iodio dall'ambiente (Europa occidentale continentale), ma può verificarsi anche negli USA, dove l'apporto di iodio è adeguato. Tuttavia, l'eziologia dell'ipertiroidismo indotto dallo iodio non è chiara, ma potrebbe essere rappresentata dalla fornitura di iodio in eccesso a piccole aree di tessuto tiroideo autonomo. L'ipertiroidismo normalmente persiste finché è presente l'eccesso di iodio in circolo ed è più difficile da controllare rispetto alle altre cause di ipertiroidismo.
Carcinoma tiroideo metastatizzato: la sovraproduzione di ormone tiroideo si verifica eccezionalmente a partire da un carcinoma follicolare metastatizzato, particolarmente ai polmoni.
Struma ovarii: raramente, i teratomi ovarici contengono una quantità di tessuto tiroideo sufficiente a provocare un vero e proprio ipertiroidismo, solo che la sua localizzazione è nella pelvi e la captazione di iodio radioattivo da parte della tiroide ne risulta soppressa.
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Sintomi e segni
La maggior parte dei sintomi e dei segni dell'ipertiroidismo è uguale per tutte le forme, con alcune eccezioni come l'oftalmopatia infiltrativa (comune) e la dermopatia (rara), che sono manifestazioni autoimmunitarie del morbo di Graves e non vengono osservate in caso di eziologia diversa.
La presentazione clinica dell'ipertiroidismo può essere drastica o subdola. Segni e sintomi comuni sono: il gozzo; la tachicardia; l'aumento della pressione differenziale; la cute calda, sottile e umida; il tremore; i segni oculari (v. oltre); la fibrillazione atriale; l'irritabilità e l'iperattività; l'aumento della sudorazione; l'intolleranza al caldo; le palpitazioni; la stanchezza; l'aumento dell'appetito; la perdita di peso; l'insonnia; la debolezza e l'accentuazione della peristalsi (occasionalmente la diarrea). Molti sintomi dell'ipertiroidismo sono simili a quelli dell'iperstimolazione simpatica. Le persone più anziane, in particolare quelle con gozzo nodulare tossico, possono esordire atipicamente con un ipertiroidismo silente o mascherato (v. Cap. 293).
I segni oculari osservati nei pazienti con ipertiroidismo comprendono sguardo fisso, rarità dell'ammiccamento, retrazione palpebrale e iperemia congiuntivale di grado lieve. Questi segni oculari sono prevalentemente dovuti alla stimolazione adrenergica eccessiva e solitamente scompaiono con un trattamento efficace. L'oftalmopatia infiltrativa costituisce uno stadio evolutivo più avanzato ed è specifica del morbo di Graves. È caratterizzata da dolore orbitario, lacrimazione, irritazione, fotofobia, aumento del tessuto retrorbitario, esoftalmo e infiltrazione linfocitaria dei muscoli extraoculari, che può provocare astenia muscolare oculare portando spesso a diplopia.
La dermopatia infiltrativa, chiamata anche mixedema pretibiale (termine fuorviante, dato che il mixedema fa pensare all'ipotiroidismo), è caratterizzata da un'infiltrazione senza fovea da parte di una sostanza proteinacea amorfa, di solito nella zona pretibiale. Essa raramente si presenta in assenza dell'oftalmopatia di Graves. La lesione è spesso pruriginosa ed eritematosa nelle sue fasi iniziali, per poi divenire successivamente ispessita e dura. Come l'oftalmopatia, la dermopatia infiltrativa può comparire con anni di anticipo o di ritardo rispetto all'ipertiroidismo.
L'ipertiroidismo della gravidanza molare, del coriocarcinoma e dell'iperemesi gravidica è transitorio, e una funzione tiroidea normale si ristabilisce quando la gravidanza molare viene eliminata, il coriocarcinoma viene adeguatamente trattato o l'iperemesi gravidica scompare.
I pazienti con gozzo nodulare tossico non hanno alcuna delle manifestazioni di tipo autoimmune, né gli anticorpi circolanti osservati nei pazienti con morbo di Graves. Infine, contrariamente al morbo di Graves, che può recedere spontaneamente, il gozzo tossico uninodulare e quello multinodulare solitamente non recedono.
La crisi tireotossica è caratterizzata dall'insorgenza improvvisa di una sintomatologia ipertiroidea più accentuata, con esacerbazione di alcuni sintomi e presenza di segni atipici. Vi sono compresi febbre, astenia e deperimento muscolare marcati, irrequietezza estrema con ampie oscillazioni dell'umore, confusione, psicosi o perfino coma ed epatomegalia con ittero lieve. Il paziente può presentarsi con collasso cardiocircolatorio e shock. La crisi tireotossica, che è rara nei bambini, è il risultato di un ipertiroidismo non trattato o trattato inadeguatamente e può essere precipitata da un'infezione, un trauma, un intervento chirurgico, un'embolia, un'acidosi diabetica o una tossiemia gravidica o da parto. La crisi tireotossica è un'emergenza che mette in pericolo la vita e che richiede un trattamento immediato e specifico (v. Tab. 8-3).
Nell'ipertiroidismo gli aumenti della T3 sierica sono di solito alquanto superiori a quelli della T4, probabilmente a causa dell'aumento sia della secrezione tiroidea di T3 sia della conversione periferica della T4 in T3. In alcuni pazienti ipertiroidei è elevata soltanto la T3; questa condizione è chiamata T3-tossicosi.
La T3-tossicosi si può verificare in ognuno dei disordini abituali che determinano ipertiroidismo, tra i quali il morbo di Graves, il gozzo multinodulare e il nodulo tiroideo solitario autonomamente funzionante. Se la T3-tossicosi non viene trattata, il paziente di solito sviluppa le tipiche alterazioni di laboratorio dell'ipertiroidismo, cioè l'innalzamento della T4 e della captazione dello 123I. Ciò suggerisce che la T3-tossicosi è una manifestazione precoce dell'ipertiroidismo abituale e che deve essere trattata come tale.
Le varie forme di tiroidite hanno generalmente una fase ipertiroidea. Alcune sono state esposte in precedenza e altre verranno trattate oltre alla voce Tiroiditi.
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Diagnosi
La diagnosi di ipertiroidismo solitamente non offre difficoltà e si basa su un'anamnesi e un esame obiettivo accurati, su un forte indice di sospetto e sui consueti test di funzionalità tiroidea. Un dosaggio del TSH sierico è il miglior test da eseguire per primo, poiché il TSH è sempre soppresso nei pazienti ipertiroidei, tranne quando la causa è un tumore ipofisario secernente TSH o una resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei. Deve quindi essere misurata la T4 libera e se essa risulta normale deve essere determinata la T3 sierica (v. sopra).
Con l'aiuto delle indagini di laboratorio di conferma, le cause principali di ipertiroidismo possono spesso essere diagnosticate clinicamente. Tuttavia, l'eziologia non è sempre evidente ed è indicata l'esecuzione di ulteriori indagini. Un possibile approccio per la distinzione delle cause di ipertiroidismo è quello di eseguire un test di captazione tiroidea di iodio radioattivo con 123I. In quasi tutte le situazioni in cui l'ipertiroidismo è dovuto alla sovraproduzione ormonale, la captazione tiroidea di iodio radioattivo è elevata.
La T3-tossicosi è difficile da diagnosticare perché la T3 di solito non viene misurata quando si valuta la funzione tiroidea, a meno che il paziente non abbia un TSH sierico soppresso e livelli di T4 libera normali. I criteri per porre la diagnosi sono (1) la presenza di sintomi e segni sfumati di ipertiroidismo, (2) un livello di T4 libera normale e (3) un livello sierico di TSH soppresso.
Nel morbo di Graves, gli anticorpi contro il recettore tiroideo per il TSH possono essere misurati con la tecnica dello spiazzamento del TSH marcato con 125I da membrane cellulari tiroidee purificate, oppure mediante la stimolazione della sintesi di AMP ciclico da parte di cellule tiroidee in coltura (test per gli anticorpi tireo-stimolanti). Il dosaggio degli anticorpi contro il recettore per il TSH è raramente necessario, tranne durante l'ultimo trimestre di gravidanza, per prevedere la possibile insorgenza di un morbo di Graves neonatale; gli anticorpi contro il recettore per il TSH attraversano facilmente la placenta per stimolare la tiroide fetale. Sebbene questi anticorpi possano ridursi durante il trattamento con farmaci antitiroidei dei pazienti con morbo di Graves in fase di remissione, questo metodo viene impiegato raramente per prevedere la remissione. La maggior parte dei pazienti con morbo di Graves possiede anticorpi circolanti antiperossidasi tiroidea e un numero minore possiede anticorpi anti- tireoglobulina. Dal momento che le determinazioni quantitative di questi anticorpi sono facilmente eseguibili nella maggior parte dei laboratori, esse possono essere di aiuto per stabilire se l'ipertiroidismo ha una causa autoimmune.
L'inappropriata secrezione di TSH è infrequente e la diagnosi è confermata quando l'ipertiroidismo si presenta con innalzamento delle concentrazioni di T4 e T3 libere e con livelli sierici di TSH normali o elevati.
Un nodulo "caldo" singolo concentra tutto lo 123I con soppressione del resto della tiroide alla scintigrafia e aree multiple di aumento e di riduzione della captazione di 123I vengono osservate nei pazienti con noduli multipli.
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Terapia
Per l'ipertiroidismo esiste un gran numero di trattamenti, impiegati a seconda dell'eziologia.
Iodio: lo iodio in dosi farmacologiche inibisce il rilascio di T3 e T4 in poche ore e impedisce l'organificazione dello iodio, un effetto transitorio che dura da pochi giorni a una settimana (fenomeno della fuga). Lo iodio viene usato per il trattamento di emergenza della crisi tireotossica, per i pazienti ipertiroidei che devono essere sottoposti a interventi chirurgici non tiroidei d'urgenza e (dal momento che esso riduce la vascolarizzazione della tiroide) per la preparazione preoperatoria dei pazienti ipertiroidei che devono essere sottoposti a tireoidectomia subtotale. Generalmente lo iodio non viene impiegato di routine per la terapia dell'ipertiroidismo. La dose usuale è di due o tre gocce di una soluzione satura di ioduro di potassio PO da tid a qid (da 300 a 600 mg/die), o 0,5 g di ioduro di sodio in 1 l di soluzione fisiologica somministrati lentamente EV q 12 h.
Le complicanze della terapia con iodio sono costituite dall'infiammazione delle ghiandole salivari, dalla congiuntivite e dalle eruzioni cutanee. Inoltre, nei pazienti con gozzi non tossici, si può osservare l'induzione di un ipertiroidismo transitorio (malattia di Jod-Basedow) in seguito alla somministrazione di farmaci o mezzi di contrasto contenenti iodio. Paradossalmente, questi ultimi sono utili per la preparazione rapida dei pazienti per gli interventi sulla tiroide quando le procedure standard non ottengono effetto. Il sodio ipodato e l'acido iopanoico forniscono un eccesso di iodio e sono potenti inibitori della conversione della T4 in T3. La combinazione di questi agenti con il desametasone, anch'esso un potente inibitore della conversione della T4 in T3, può risolvere i sintomi dell'ipertiroidismo e riportare la concentrazione sierica della T3 ai valori normali entro una settimana.
Propiltiouracile e metimazolo: sono farmaci antitiroidei che riducono l'organificazione dello ioduro e impediscono la reazione di condensazione. Sebbene le segnalazioni non siano univoche, sembra che dal 16 al 40% dei pazienti con morbo di Graves rimanga in stato di remissione dopo la sospensione di un ciclo terapeutico di 1 o 2 anni condotto con uno dei due farmaci. Il ritorno alla normalità o la marcata riduzione delle dimensioni della ghiandola, il ripristino di un normale livello sierico di TSH e la presenza di un ipertiroidismo di gravità minore prima dell'inizio della terapia sono segni prognostici favorevoli per la remissione a lungo termine del morbo di Graves. L'impiego concomitante della terapia farmacologica antitiroidea e della l-tiroxina per migliorare il tasso di remissione nei pazienti con morbo di Graves rimane controverso. Poiché il gozzo nodulare tossico va di rado incontro a remissione, la terapia farmacologica antitiroidea viene somministrata esclusivamente in preparazione al trattamento chirurgico o a una terapia con 131I.
Il propiltiouracile (ma non il metimazolo) ad alte dosi inibisce anche la conversione periferica della T4 in T3. La dose di partenza abituale per il propiltiouracile va da 100 a 150 mg PO q 8 h e per il metimazolo da 15 a 30 mg PO giornalmente. Quando il paziente diviene eutiroideo il dosaggio viene ridotto alla dose minima efficace, di solito da 100 a 150 mg/die di propiltiouracile in due o tre dosi frazionate o da 10 a 15 mg/die di metimazolo. In genere, si ottiene il controllo in circa tre mesi. Un controllo più rapido può essere ottenuto aumentando la dose di propiltiouracile tra 450 e 600 mg/die. Dosi di propiltiouracile di questa entità o maggiori (da 800 a 1200 mg/ die) sono in genere riservate ai pazienti più gravi, tra i quali quelli con crisi tireotossica. Le dosi di mantenimento possono essere continuate per uno o molti anni a seconda della situazione clinica. Il carbimazolo, ampiamente usato in Europa, viene rapidamente convertito in metimazolo in vivo. La dose iniziale abituale è simile a quella del metimazolo; la dose di mantenimento è di 10-15 mg/ die.
Gli effetti collaterali di questi farmaci comprendono reazioni allergiche, nausea, perdita del gusto e, in meno dell'1% dei pazienti, agranulocitosi reversibile. Se il paziente è allergico a un farmaco, è lecito fare un tentativo con l'altro, ma esiste la possibilità di una sensibilità crociata. Se si verifica agranulocitosi, passare a un altro farmaco è inaccettabile e va intrapresa una terapia più risolutiva, come la somministrazione di radioiodio o l'intervento chirurgico.
È difficile stabilire quale farmaco sia preferibile. Il metimazolo ha una durata d'azione più prolungata e può essere somministrato una volta al giorno, il che migliora la compliance del paziente. Inoltre, quando il metimazolo viene utilizzato in dosi < 40 mg/die, l'agranulocitosi è meno comune; con il propiltiouracile, l'agranulocitosi può insorgere con qualunque dosaggio. Il propiltiouracile può essere preferito se la terapia farmacologica antitiroidea deve essere intrapresa durante la gravidanza o l'allattamento, poiché esso passa attraverso la placenta e nel latte molto meno del metimazolo. Comunque, il metimazolo è stato usato con successo nelle gestanti e nelle donne in allattamento senza la comparsa di complicanze fetali o neonatali. Il propiltiouracile viene preferito anche per il trattamento della crisi tireotossica perché i dosaggi utilizzati (da 800 a 1200 mg/die) bloccano parzialmente la conversione periferica della T4 in T3.
β-bloccanti: i sintomi e i segni di ipertiroidismo dovuti all'ipertono adrenergico possono rispondere ai b-bloccanti. Il propranololo è stato quello maggiormente usato. Le manifestazioni che migliorano e quelle che non migliorano con il propranololo sono mostrate nella Tab. 8-4. Il propranololo non è utile come si riteneva in passato per la fissità dello sguardo e la retrazione palpebrale, facendo pensare che entrambi possano essere effetti prevalentemente di tipo a (o almeno una mescolanza di effetti a e b).
Il propranololo è indicato nella crisi tireotossica (v. Tab. 8-3). Esso riduce rapidamente la frequenza cardiaca, di solito entro 2 o 3 h quando viene somministrato PO ed entro pochi minuti quando viene somministrato EV. Il propranololo è altresì indicato per il trattamento immediato della tachicardia presente in altre forme di ipertiroidismo (comprese le tiroiditi) e particolarmente nei pazienti anziani senza storia di scompenso cardiaco congestizio, dal momento che solitamente sono necessarie diverse settimane per ottenere un'attenuazione della sintomatologia con i farmaci antitiroidei. I calcioantagonisti possono essere utili per controllare le tachiaritmie nei pazienti nei quali i b-bloccanti sono controindicati. Per i particolari sulla terapia con propranololo, v. Cap. 199.
Sodio iodio radioattivo (131I): questa è la più comune forma di terapia utilizzata negli USA per i pazienti con ipertiroidismo. Non esiste alcuna prova che il radioiodio aumenti l'incidenza dei tumori, della leucemia, del carcinoma tiroideo o delle malformazioni congenite nei figli delle donne che hanno avuto una gravidanza in un momento successivo. Il radioiodio è raccomandato da molti come trattamento di scelta per il morbo di Graves e il gozzo nodulare tossico in tutti i pazienti, compresi i bambini. Il dosaggio dello 131I è difficile da calibrare e la risposta della ghiandola non può essere prevista esattamente. Se viene somministrata una dose di 131I sufficiente a indurre l'eutiroidismo, circa il 25% dei pazienti diverrà ipotiroideo 1 anno più tardi e l'incidenza continuerà ad aumentare ogni anno. Quindi, la maggioranza di questi pazienti diventerà ipotiroidea. D'altra parte, se vengono impiegate dosi più basse, vi è una maggiore incidenza di recidiva dell'ipertiroidismo.
Trattamento chirurgico: il trattamento chirurgico è indicato per i pazienti giovani con morbo di Graves la cui malattia è recidivata dopo un ciclo di terapia farmacologica antitiroidea e che rifiutano la terapia con 131I, nei pazienti che non sono in grado di tollerare altri farmaci a causa di ipersensibilità o altri problemi, nei pazienti con gozzi di dimensioni molto grandi e in alcuni pazienti più giovani con adenoma tossico e gozzo multinodulare. Il trattamento chirurgico può essere eseguito nei pazienti anziani con gozzi nodulari giganti.
Esso offre buone prospettive di recupero di una funzione normale. Le recidive postoperatorie variano tra il 2 e il 9%; il rischio di ipotiroidismo è direttamente correlato all'estensione del trattamento chirurgico. Complicanze non comuni, ma difficili da trattare, sono la paralisi delle corde vocali e l'ipoparatiroidismo. Prima dell'intervento, per ridurre la vascolarizzazione della ghiandola, va somministrata per 2 sett. una soluzione satura di ioduro di potassio, 3 gocce PO tid (circa 300-500 mg/die). Inoltre devono essere somministrati propiltiouracile o metimazolo, poiché il paziente deve essere eutiroideo prima di poter somministrare lo ioduro. Come è stato notato precedentemente, l'aggiunta di desametasone e di mezzi di contrasto iodati può essere utilizzata per ripristinare rapidamente uno stato di eutiroidismo. Le procedure chirurgiche sono più difficoltose nei pazienti già sottoposti in precedenza a tiroidectomia o terapia con radioiodio.
Crisi tireotossica: un regime terapeutico per la crisi tireotossica è riportato nella Tab. 8-3.
Dermopatia e oftalmopatia infiltrativa: nella dermopatia infiltrativa riscontrata nel morbo di Graves i corticosteroidi topici possono talvolta attenuare il prurito. La dermopatia di solito si risolve spontaneamente dopo alcuni mesi o anni. L'oftalmopatia deve essere trattata congiuntamente dall'endocrinologo e dall'oculista e può richiedere i FANS, i corticosteroidi, l'irradiazione orbitaria e l'intervento chirurgico.
IPOTIROIDISMO
Sommario:
Introduzione
Sintomi e segni
Diagnosi
Terapia

Risposta clinica caratteristica al deficit di ormone tiroideo nell'adulto.
L'ipotiroidismo primitivo, la forma più comune, è probabilmente una malattia autoimmune, che si presenta di solito come conseguenza di una tiroidite di Hashimoto ed è spesso associata a un gozzo di consistenza dura o, più tardivamente nell'evoluzione della malattia, a una ghiandola tiroidea fibrosa e grinza con funzionalità ridotta o assente. La seconda forma più frequente è l'ipotiroidismo post-terapeutico, specialmente successivo a terapia con iodio radioattivo o a intervento chirurgico per ipertiroidismo. L'ipotiroidismo che si verifica in caso di eccesso di terapia con propiltiouracile, metimazolo e ioduro solitamente regredisce dopo l'interruzione della terapia. Un lieve ipotiroidismo è comune nelle donne anziane.
La maggior parte dei pazienti con gozzo non dovuto a tiroidite di Hashimoto è eutiroidea o ipertiroidea, ma un ipotiroidismo con gozzo può manifestarsi nel gozzo endemico. Il deficit di iodio riduce l'ormonogenesi tiroidea; viene secreto TSH, la tiroide si ingrandisce sotto lo stimolo dell'ormone, capta avidamente lo iodio e compare il gozzo. Se il deficit di iodio è grave, il paziente diviene ipotiroideo, ma questa malattia è praticamente scomparsa negli USA dal momento dell'introduzione del sale iodato. Il cretinismo endemico è la più comune causa di ipotiroidismo congenito nelle regioni gravemente carenti di iodio e la principale causa di deficienza mentale in tutto il mondo.
Rari deficit enzimatici ereditari possono alterare la sintesi degli ormoni tiroidei e causare ipotiroidismo con gozzo (v. anche Gozzi congeniti nel Cap. 269).
L'ipotiroidismo secondario si verifica quando esiste un'insufficienza dell'asse ipotalamo-ipofisario dovuta a un deficit della secrezione di TRH da parte dell'ipotalamo o della secrezione di TSH da parte dell'ipofisi.
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Sintomi e segni
I sintomi e i segni dell'ipotiroidismo primario generalmente sono in evidente contrasto con quelli dell'ipertiroidismo e possono avere un esordio alquanto sfumato e insidioso. L'espressione del volto è ottusa; la voce è roca e l'eloquio è lento; il gonfiore facciale e periorbitale è causato dall'infiltrazione da parte dei mucopolisaccaridi acido ialuronico e condroitin-solfato; l'intolleranza al freddo può essere notevole; le palpebre sono abbassate a causa della diminuzione del tono adrenergico; i capelli sono radi, crespi e secchi, la pelle è ruvida, secca, squamosa e ispessita. L'aumento di peso è modesto ed è in gran parte dovuto alla riduzione del metabolismo alimentare e alla ritenzione di liquidi. I pazienti hanno un deficit di memoria e mostrano altri segni di compromissione delle funzioni intellettive, con una graduale modificazione della personalità. Alcuni appaiono depressi e può essere presente una psicosi franca ("follia mixedematosa").
C'è spesso ipercarotenemia, particolarmente evidente alle palme delle mani e alle piante dei piedi, a causa del deposito di carotene negli strati epidermici ricchi di lipidi. Il deposito di sostanze proteinacee nella lingua può produrre macroglossia. La riduzione sia degli ormoni tiroidei sia della stimolazione adrenergica provoca bradicardia. Il cuore può essere ingrandito, in parte a causa di dilatazione, ma principalmente per l'accumulo di un versamento sieroso ad alto contenuto proteico nel sacco pericardico. Si possono rilevare versamenti pleurici o peritoneali. I versamenti pleurici e pericardici si sviluppano lentamente e solo raramente provocano difficoltà respiratorie o emodinamiche. I pazienti generalmente accusano stipsi, che può essere grave. Sono comuni le parestesie delle mani e dei piedi, spesso dovute alla sindrome del tunnel carpale-tarsale causata dal deposito di una sostanza amorfa proteinacea nei legamenti intorno al polso e alla caviglia, con conseguente compressione dei nervi. I riflessi possono essere di grande aiuto dal punto di vista diagnostico, a causa della vivacità di contrazione e della lentezza dei tempi di rilassamento. Le donne con ipotiroidismo manifestano spesso menorragia, in contrasto con l'ipomenorrea dell'ipertiroidismo. Si osserva frequentemente ipotermia. Spesso è presente anemia, di solito normocromica normocitica e a eziologia sconosciuta, ma essa può essere ipocromica a causa della menorragia e talvolta macrocitica a causa dell'associata anemia perniciosa o del ridotto assorbimento di acido folico. In genere, l'anemia è raramente grave (Hb > 9 g/dl). Essa recede con la correzione dello stato ipometabolico, richiedendo talvolta da 6 a 9 mesi.
Il coma mixedematoso è una complicanza dell'ipotiroidismo potenzialmente letale. Le sue caratteristiche comprendono un ipotiroidismo di fondo di lunga durata, uno stato di coma con ipotermia estrema (temperature da 24 a 32,2°C [da 75,2 a 90°F]), areflessia, convulsioni, ritenzione di CO2 e depressione respiratoria. L'ipotermia grave può non essere riconosciuta, a meno che non vengano impiegati termometri speciali con scala di lettura per le basse temperature. È imperativo porre la diagnosi rapidamente basandosi sul giudizio clinico, sull'anamnesi e sull'esame obiettivo, perché c'è la probabilità di un decesso precoce. I fattori precipitanti comprendono l'esposizione al freddo, le malattie, le infezioni, i traumi e i farmaci che deprimono il SNC.
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Diagnosi
È importante distinguere l'ipotiroidismo secondario da quello primitivo; anche se l'ipotiroidismo secondario non è frequente, spesso coinvolge altri organi endocrini sotto il controllo dell'asse ipotalamo-ipofisario. In una donna con ipotiroidismo noto, gli indizi che orientano verso l'ipotiroidismo secondario sono una storia di amenorrea piuttosto che di menorragia e alcune differenze indicative all'esame obiettivo. Nell'ipotiroidismo secondario la cute e i capelli sono secchi, ma non altrettanto ruvidi; spesso si osserva depigmentazione cutanea; la macroglossia non è così pronunciata; le mammelle sono atrofiche; il cuore è piccolo, senza accumulo di versamenti sierosi nel sacco pericardico; la PA è bassa e spesso si rileva ipoglicemia a causa della concomitante insufficienza corticosurrenalica o del deficit di ormone della crescita.
Le indagini di laboratorio dimostrano la presenza di un basso livello di TSH circolante nell'ipotiroidismo secondario (benché il TSH sierico possa essere normale alla misurazione con tecniche immunologiche, ma abbia ridotta attività biologica), mentre nell'ipotiroidismo primitivo manca la retroinibizione sull'ipofisi normale e i livelli sierici di TSH sono elevati. Il dosaggio del TSH sierico è l'esame più semplice e più sensibile per la diagnosi di ipotiroidismo primitivo. In quest'ultimo il colesterolo sierico è generalmente elevato, mentre lo è meno in quello secondario. Altri ormoni ipofisari e i corrispondenti ormoni dei loro tessuti bersaglio possono essere diminuiti nell'ipotiroidismo secondario.
Il test al TRH (v. sopra Valutazione di laboratorio della funzione tiroidea) può essere utile ai fini della distinzione tra ipotiroidismo secondario a un'insufficienza ipofisaria e ipotiroidismo dovuto a insufficienza ipotalamica. In quest'ultimo, viene rilasciato TSH in risposta al TRH.
La determinazione dei livelli sierici totali di T3 nell'ipotiroidismo merita una menzione. Oltre all'ipotiroidismo primitivo e a quello secondario, altre condizioni sono caratterizzate dalla riduzione dei livelli circolanti di T3 totale; esse comprendono la riduzione della TBG sierica, gli effetti di alcuni farmaci (v. sopra) e della euthyroid sick syndrome dovuta a patologie acute e croniche, l'inanizione e le diete povere di carboidrati (v. sopra per la trattazione della euthyroid sick syndrome).
Nell'ipotiroidismo di gravità maggiore, sono diminuiti i livelli sierici sia di T3 sia di T4. Tuttavia, molti pazienti con ipotiroidismo primitivo (elevato TSH sierico, basso livello sierico di T4) possono avere normali livelli circolanti di T3, probabilmente a causa della prolungata stimolazione da parte del TSH sulla tiroide insufficiente, che determina la sintesi e la secrezione preferenziale dell'ormone biologicamente attivo T3.
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Terapia
Sono disponibili diverse preparazioni di ormoni tiroidei per la terapia sostitutiva, le quali comprendono le preparazioni sintetiche di T4 (l-tiroxina), la triiodotironina (liotironina), le associazioni dei due ormoni sintetici e la tiroide animale essiccata. Vengono preferite le preparazioni sintetiche di T4 (l-tiroxina); il dosaggio medio di mantenimento va da 75 a 125 mg/die PO, ma le dosi iniziali devono essere molto più basse, specialmente negli anziani, nei pazienti cardiopatici e in quelli con ipotiroidismo di vecchia data o di particolare gravità (tranne per il coma mixedematoso). L'assorbimento è abbastanza costante, intorno al 70% della dose. La T3 viene generata a partire dalla T4 nei tessuti periferici. In generale, la dose di mantenimento può essere diminuita nell'anziano e aumentata nelle donne in gravidanza. La dose può anche dover essere aumentata se vengono somministrati contemporaneamente farmaci che riducono l'assorbimento della T4 o aumentano la sua escrezione biliare. Per le dosi medie nella prima e nella seconda infanzia, v. Ipotiroidismo nel Cap. 269. La dose impiegata deve essere la dose minima in grado di riportare alla norma i livelli sierici di TSH (benché questo criterio non possa essere utilizzato nei pazienti con ipotiroidismo secondario).
La T3 (liotironina sodica) non deve essere usata da sola per la terapia sostitutiva a lungo termine, perché il suo rapido turnover richiede che essa venga assunta due volte al giorno. La somministrazione di quantitativi sostitutivi standard di T3 (da 25 a 50 mg/die) determina un rapido innalzamento dei livelli sierici di T3 fino a valori compresi fra 300 e 1000 ng/dl (fra 4,62 e 15,4 nmol/l) entro 2-4 ore, grazie al suo assorbimento pressoché completo; questi livelli ritornano alla norma entro 24 h. Pertanto, nella valutazione dei livelli sierici di T3 nei pazienti sottoposti a questo regime terapeutico, il medico deve conoscere il momento in cui l'ormone è stato somministrato. In aggiunta, i pazienti che assumono T3 sono chimicamente ipertiroidei per almeno alcune ore al giorno e così possono essere esposti a maggiori rischi cardiaci.
Un andamento simile dei livelli sierici di T3 si osserva quando vengono assunte per via orale miscele di T3 e T4, benché i livelli di picco del T3 siano alquanto più bassi dal momento che ne viene somministrata una quantità inferiore. I regimi sostitutivi con preparazioni sintetiche di T4 mostrano un andamento differente nella risposta della T3 sierica. Gli aumenti della T3 avvengono gradualmente e, quando vengono somministrate dosi adeguate di T4, i livelli si mantengono normali. Le preparazioni di tiroide animale essiccata contengono quantità variabili di T3 e di T4 e non devono essere prescritte a meno che il paziente non abbia risposto bene a questa terapia per anni.
Il coma mixedematoso viene trattato con un'alta dose iniziale di T4 (da 200 a 500 mg EV) o di T3 (40 mg EV). La dose di mantenimento per la T4 va da 50 a 100 mg/die EV, e per la T3 da 10 a 20 mg/ die EV, fino a quando non si può somministrare T4 per via orale. Vengono somministrati anche corticosteroidi, perché inizialmente non può essere esclusa la possibilità di un ipotiroidismo di natura centrale. Il paziente non deve essere riscaldato rapidamente, per evitare il pericolo di aritmie cardiache. L'ipossiemia è comune, perciò all'inizio del trattamento deve essere misurata la Pao2. Se la ventilazione alveolare è compromessa, è necessaria l'assistenza ventilatoria meccanica immediata. La malattia precipitante deve essere prontamente e appropriatamente trattata, e la reintegrazione idrica condotta con prudenza, perché i pazienti ipotiroidei non eliminano l'acqua in maniera adeguata. Infine, tutti i farmaci devono essere somministrati con cautela poiché, vengono metabolizzati più lentamente di quanto avviene nelle persone normali.