Meningite

FOCOLAI EPIDEMICI DI MENINGITE IN ITALIA
V. Bergamaschi, G. Carosi

Introduzione
In considerazione dei casi di meningite che si sono verificati nell’ultimo mese di Dicembre e nell’anno appena iniziato in alcune province italiane, ed in particolare nella regione del Veneto, si ritiene utile proporre una revisione del quadro complessivo della situazione ad oggi, corredata di approfondimenti di carattere epidemiologico e clinico, per meglio chiarire lo stato attuale e smorzare i toni di “ingiustificato allarmismo” che hanno caratterizzato queste ultime settimane.
I fatti riportano, tra il giorno 13 ed il 15 Dicembre 2007, il verificarsi, in provincia di Treviso di 8 casi di meningite, tre dei quali esitati nel decesso del paziente. Le indagini di laboratorio hanno confermato l’origine batterica della meningite ed in particolare la presenza di Meningococco sierotipo C. L’intervento tempestivo ed adeguato dei Servizi di Sanità pubblica, condotto secondo le linee guida nazionali ed internazionali, ha circoscritto in breve tempo il focolaio. Nelle successive settimane, fino ad oggi, si sono verificati ulteriori casi sporadici, sia in Veneto, sia in altre regioni d’Italia, il cui numero, tuttavia, non eccede l’andamento invernale abituale. Dalla lettura del comunicato n°5 (07/01/08) del Ministero della Sanità, si apprende che non sono stati segnalati ulteriori casi associati al focolaio del Veneto, dopo l’ultimo segnalato in data 03 del corrente mese. Inoltre non risultano segnalati altri clusters epidemici.

Definizione ed agenti eziologici
La meningite è una malattia infiammatoria delle membrane che rivestono l'encefalo (meningi), principalmente pia madre ed aracnoide (leptomeningi), e del liquido cerebro-spinale (liquor). Si tratta più frequentemente di una patologia di origine infettiva, ma può anche riconoscere come causa un agente chimico o fisico. È possibile inoltre, che una risposta infiammatoria delle  meningi si manifesti in seguito ad invasione di cellule neoplastiche o nel corso di malattie autoimmuni. Per quanto concerne la malattia d’origine infettiva, essa viene classificata in base all’agente eziologico    in batterica, virale, micotica, protozoaria, elmintica) (vedi elenco dettagliato in allegato). La forma virale, a liquor limpido, è la più comune, e solitamente non ha gravi complicanze, risolvendosi nell’arco di una decina di giorni. Il virus più frequentemente imputato appartiene alla famiglia degli enterovirus. La forma di origine batterica, più rara della precedente, è caratterizzata più frequentemente dalla presenza di liquor torbido.
Tra i differenti agenti eziologici, il più temuto è il meningococco. L’infezione ha solitamente origine da una sede differente (vie respiratorie,orecchio, seni paranasali..) dalla quale il microrganismo può raggiungere le meningi attraverso il torrente sanguigno (fig.1) provocando gravi malattie invasive (meningite, setticemia), che possono avere talvolta conseguenze molto serie ed esitare addirittura nel decesso del paziente. Tuttavia le possibilità di cura sono molto migliorate rispetto al passato: la somministrazione tempestiva di un’adeguata terapia antibiotica all’individuo affetto ed a coloro che hanno avuto contatti stretti può far regredire il quadro clinico nel primo caso e proteggere dall’infezione, nel secondo caso.

Epidemiologia
Il meningococco è endemico in tutto il mondo, e risulta l’unico, tra i batteri che causano meningite, responsabile di epidemie ovvero di casi endemici sporadici. Perchè si possa parlare di epidemia è necessario che si verifichi un certo numero di casi, come indicato nella definizione di seguito riportata. Ciò dipende da numerose variabili quali il tipo di agente, il tipo di popolazione, l’intervallo di tempo considerato (stagione, anno…). La maggior incidenza di casi di meningite meningococcica si riscontra nei Paesi dell’Africa sub-sahariana (circa 60% dei casi denunciati nel mondo) dove si verificano periodicamente ondate epidemiche anche di notevoli dimensioni.

 

L’incidenza annuale, nel mondo, della malattia meningococcica è pari a 1-2 casi per 100.000 abitanti, per quanto riguarda i casi sporadici, 5-10 per i clusters e 10-1000 in caso di epidemie o pandemie; essa risulta maggiore tra i bambini di età inferiore a 5 anni, con un secondo picco nella fascia di età compresa tra i 15 ed i 24 anni. Il picco d’incidenza coincide con quello delle infezioni virali delle vie respiratorie che si verifica durante la stagione invernale. Nell’Africa sub-sahariana i focolai epidemici si verificano, invece, durante la stagione secca, lontano dal periodo monsonico.
In Europa la malattia è diversamente distribuita nei differenti Paesi, con recrudescenze o sporadiche manifestazioni epidemiche.
In Italia, il numero di casi di meningite per anno è in costante diminuzione. Attualmente si verificano circa 900 casi di infezione delle meningi di origine batterica ogni anno. Circa un terzo riconosce il meningococco quale agente eziologico, mentre un altro terzo è conseguenza dell’infezione da Pneumococco. Della quota restante sono responsabili altri agenti patogeni. (vedi sezione relativa all’eziologia).
L’Italia mostra oggi un trend di incidenza di meningite meningococcica tra i più bassi d’Europa. Dopo un rapido aumento dei casi negli anni 2000-2005, si è registrata una progressiva riduzione del tasso, verosimilmente legata ad un’incentivata offerta vaccinale.(tabb.1 e 2, fig.3)

Clinica
La malattia ha un periodo d’incubazione compreso tra 1 e 7 giorni (generalmente 2 o 3 giorni)
Dal punto di vista clinico il quadro patologico si manifesta generalmente in modo improvviso con febbre elevata, cefalea intensa, vomito a getto (vomito cerebrale, indipendente dall’assunzione di cibo e non preceduto da nausea), rigidità nucale (sintomo clinico patognomonico), ipersensibilità agli stimoli luminosi, letargia e confusione mentale, con manifestazioni meningee fino al coma. Il paziente assume un atteggiamento caratteristico“a cane di fucile”, a scopo antalgico, per ridurre il dolore indotto dall’infiammazione delle meningi: immobile, in decubito laterale, con il capo esteso, il dorso curvo in avanti, i muscoli addominali contratti, le cosce flesse sul bacino e le gambe flesse sulle cosce. Non raro, inoltre, l’opistotono totale (iperestensione del tronco, oltre che del capo). Nei 2/3 dei casi si può osservare un rash diffuso (petecchie o porpora) (fig.2) e nel 20% dei casi il paziente può manifestare crisi convulsive. Nei neonati e nei bambini i sintomi classici quali febbre, mal di testa e torcicollo possono essere assenti o difficili da determinare e il bambino può solo apparire lento o inattivo, o a volte facilmente irritabile con vomito e anoressia. In particolare nel lattante, il rigor nucalis può essere può essere sostituito dalla condizione opposta (nuca ciondolante da ipotonia muscolare). Molto evidente appare la tensione della fontanella bregmatica.
L’interessamento meningeo può essere meglio diagnosticato attraverso la ricerca di specifici segni neurologici:

 

La malattia può essere gravata da importanti sequele neurologiche (10-15% dei casi) caratterizzate da paralisi dei nervi cranici, tromboflebite corticale, edema cerebrale. I bambini possono manifestare effusione subdurale con conseguenze quali: ritardo mentale, sordità, emiparesi. Il 10%-15% dei casi di infezione da meningite è fatale (specialmente nelle sepsi e nelle forme accompagnate da coagulazione intravascolare disseminata).

Modalità di contagio
In riferimento alla recente epidemia l’agente responsabile di tali casi di meningite è il meningococco (Neisseria meningitidis), un batterio  diffuso in tutto il mondo, di cui esistono 13 differenti sierotipi, di cui solamente A, B, C, W135 e Y sono frequente causa di malattia. Unico serbatoio d’infezione è l’uomo. Il germe è normalmente presente in una significativa percentuale di individui (10%) a livello delle prime vie aeree (mucosa nasale ed orofaringea) senza indurre uno stato di malattia. (stato di portatore sano). Soltanto una percentuale inferiore a 1% degli individui infetti presenta un rischio concreto di sviluppare la malattia, e di questi casi, la mortalità può raggiungere percentuali sino al 14%, in particolare nelle forme setticemiche. In sostanza la maggioranza dei portatori non sviluppa malattia, mentre raramente ed in casi specifici, il germe supera le difese dell’organismo e raggiunge il torrente circolatorio causando gravi patologie quali meningite e sepsi.
Il contagio è interumano, per via aerea (attraverso l’inalazione di micro-gocce di saliva e secrezioni nasali), ed avviene tra persone che hanno soggiornato a stretto contatto con soggetti portatori asintomatici o pauci-sintomatici, specie in ambienti affollati. Il periodo di contagiosità si prolunga sino a che il meningococco non sia più presente nelle secrezioni nasofaringee. Il meningococco non è in grado di sopravvivere a lungo nell’ambiente, né in alimenti, bevande o su oggetti.
Tra i fattori di rischio si riconoscono: l’età (i bambini al di sotto dei 5 anni e gli anziani, oltre che una specifica fascia di età compresa tra i 18 ed i 24 anni) e la vita di comunità (asili, caserme…). Il clima freddo, tipico della stagione invernale, favorisce inoltre altre infezioni delle vie respiratorie (raffreddore, faringite..) che in situazioni di sovraffollamento possono creare le condizioni ideali per la trasmissione del patogeno e lo sviluppo della malattia.  Nei mesi invernali, infatti, è prevedibile il verificarsi di casi di meningite quali quelli segnalati in diverse città in queste settimane, ed è plausibile che possano giungere, nei prossimi mesi, ulteriori segnalazioni, come è avvenuto nelle precedenti stagioni invernali.

Linee guida per la diagnosi ed il trattamento
Poiché la meningite meningococcica rappresenta una vera e propria emergenza medica, devono essere ricercati i segni di gravità al fine di garantire, se necessario, la gestione del malato in unità di terapia intensiva. Tali segni sono rappresentati da: presenza di petecchie cutanee, stato di coma, pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg, disturbi della deglutizione e l’eventuale presenza di una concomitante patologia di base a rischio di scompenso (insufficienza cardiaca, respiratoria, vasculopatia cerebrale, diabete insulino-dipendente).
E’ necessario innanzitutto raccogliere l’anamnesi ed eseguire un accurato esame neurologico al fine di evidenziare eventuali controindicazioni all’esecuzione della puntura lombare per l’analisi delle caratteristiche del liquor cefalo-rachidiano (LCR). Nel sospetto della presenza di fattori di rischio per erniazione cerebrale è necessario eseguire un prelievo ematico (per eseguire l’emocoltura), iniziare immediatamente una terapia antibiotica empirica ed eseguire TC encefalo. Il referto della TC può indirizzare verso diagnosi alternative (ascesso cerebrale, empiema sottodurale, emorragia intraparenchimale…) ed è comunque di fondamentale importanza per dimostrare l’eventuale presenza di controindicazioni all’esecuzione della rachicentesi.
In assenza di controindicazioni, la manovra deve essere eseguita immediatamente, contemporaneamente all’esecuzione delle emocolture. L’analisi del LCR indirizza la gestione del caso: l’aspetto torbido del liquor impone l’immediata somministrazione di terapia antibiotica empirica per meningite batterica; in caso di allergia nota ai betalattamici e alle cefalosporine (farmaci di scelta) è raccomandato l’impiego di Levofloxacina 500 mg o Vancomicina 1 g in un’ora + Cloramfenicolo 25 mg/kg in altra via, o Meropenem. E’ inoltre raccomandata la contemporanea somministrazione e.v. di Desametasone 8 mg.
I campioni di LCR devono essere inviati al laboratorio per l’esame chimico-fisico e microbiologico.
La terapia antibiotica empirica verrà eventualmente sostituita da quella eziologia, sulla base delle indagini microbiologiche rapide ovvero della coltura.

 

La puntura lombare è fondamentale per confermare la diagnosi e deve essere eseguita non appena si sospetti di trovarsi di fronte ad un caso di meningite. E’sempre consigliabile eseguire un’indagine TC, indipendentemente dalla presenza di segni neurologici focali o papilledema. Tuttavia ciò non deve in assoluto ritardare l’esecuzione della rachicentesi. Pertanto, se ci si trovasse in una struttura sprovvista di apparecchio per TC è opportuno, in presenza di fondato sospetto clinico di meningite ed in assenza di segni neurologici che controindichino la manovra, procedere comunque al prelievo del liquor cefalorachidiano.  (WHO/EMB/BAC/98.3 Control of Epidemic Meningococcical Disease. Who practical guidelines. 2nd edition. www.who.int/emc. AAVV “Harrison’s Principles of Internal Medicine- 16th edition”.McGraw-Hill.2005).
Prevenzione: sorveglianza, chemioprofilassi e vaccini
Un cardine delle strategie di controllo di questa forma morbosa è rappresentato dalla diagnosi precoce e dalla rapida individuazione del focolaio d’infezione. A questo proposito esiste in Italia uno speciale sistema di sorveglianza per le meningiti coordinato  tra le Regioni dal Ministero della Salute e dall’Istituto Superiore di Sanità: esso raccoglie sistematicamente dati sui nuovi casi, la loro eziologia e sulla tipizzazione dei vari ceppi batterici in causa. Tale sistema, accessibile universalmente via web (www.epicentro.iss.it), mostra due forme endemiche di questa malattia che si sviluppa prevalentemente nei mesi freddi:

• Piccoli focolai epidemici di pochi casi intorno ad un luogo pubblico (ed è il caso del focolaio del Veneto);
• Casi sporadici, che rappresentano la stragrande maggioranza, come quelli che si stanno registrando in altre zone del Paese (Roma, Napoli, Milano…).

L’accesso a tale sistema favorisce la diffusione di un’adeguata informazione sull’evoluzione del focolaio epidemiologico e permette una collaborazione tra i servizi sanitari, i medici di medicina generale ed i pediatri.
Il caso indice deve essere prontamente isolato per un periodo di 24 ore successivo all’inizio di un’adeguata terapia antibiotica. Inoltre è di fondamentale importanza l’individuazione dei soggetti esposti e la loro stretta sorveglianza sanitaria.  Il tempo massimo previsto equivale a 10 giorni, considerando il massimo periodo d’incubazione della malattia. Qualora, al momento dell’identificazione, fosse già trascorso tale  periodo dal contatto, il soggetto esposto non si può considerare a rischio. E’ prevista inoltre la pronta esecuzione di profilassi antibiotica, che risulta efficace, ma va limitata ai contatti stretti del caso che, oltre ai conviventi, includono i soggetti che abbiano dormito o mangiato spesso nella casa del paziente e le persone che nei 7 giorni precedenti l’esordio del quadro abbiano avuto contatti con le secrezioni orali (baci, uso di stoviglie o spazzolino da denti..). La chemioprofilassi è inoltre raccomandata ai sanitari che siano stati direttamente esposti alle secrezioni respiratorie durante le manovre di intervento. Non vi è invece indicazione al trattamento profilattico per i contatti a basso rischio. Il farmaco di scelta è la Rifampicina 600 mg 2 volte al giorno per 2 giorni nell’adulto, e 10 mg/kg per 2 giorni nel bambino.
La disinfezione ambientale non è richiesta in quanto, come precedentemente espresso, il meningococco non è in grado di sopravvivere nell’ambiente. Allo stesso modo non vi sono elementi razionali che giustifichino la chiusura di scuole o altri ambienti comunitari dove il soggetto malato abbia soggiornato.
Esistono 2 tipi di vaccino: il vaccino coniugato è attivo solo contro il meningococco C, il più frequente in Italia. Ha il vantaggio di essere legato ad una proteina trasportatrice e pertanto in grado di stimolare la risposta immunitaria anche in soggetti di età inferiore ai 2 anni (efficacia protettiva del 97%, presumibilmente di lunga durata); il vaccino polisaccaridico  è attivo verso i sierotipi A, C, W135 ed Y, ma non stimola le difese immunitarie dei bambini sotto i due anni di età (efficacia protettiva buona, non persistente nel tempo). La vaccinazione è raccomandata a tutti i soggetti ad alto rischio quali quelli affetti da asplenia funzionale o anatomica ed alcune immunodeficienze congenite (deficit del complemento). Viene inoltre raccomandata a viaggiatori che si rechino in zone ad elevata endemia, quali la zona subsahariana dell’Africa ed alle reclute.
Negli ultimi anni, in Europa, il vaccino contro il meningococco C è stato ampiamente utilizzato per la vaccinazione di massa di bambini e giovani in Paesi la cui frequenza di malattia risultasse elevata.
La prima Nazione europea ad introdurre il vaccino coniugato su larga scala è stata la Gran Bretagna, in cui il meningococco C si stimava causasse ogni anno circa 1500 casi di malattia di cui 150 letali. E’ stata pertanto avviata a partire dal 1999 una campagna vaccinale per i nuovi nati ed una di recupero per gli individui di età inferiore a 18 anni. Questo intervento ha condotto ad una significativa riduzione (97%) dell’incidenza di casi. Successivamente, in seguito al manifestarsi di epidemie di infezione grave altre nazioni europee (Ucraina, Olanda, Grecia, Spagna..) hanno introdotto la vaccinazione  secondo l’esempio inglese. Altri Stati, tra i quali l’Italia, di contro, non riscontrano tuttora un’incidenza di malattia tale da giustificare l’introduzione della vaccinazione universale contro il meningococco C anche se questa figura fra le vaccinazioni raccomandate. (fig.4)
Nella situazione specifica verificatasi in Italia in queste settimane, il Ministero della salute, il CCM (Centro per il Controllo delle Malattie), l’ISS (Istituto Superiore di Sanità) e la Regione Veneto hanno ritenuto giustificata l’offerta immediata di una dose di vaccino alla popolazione giovanile (15-29 anni) dei Comuni interessati. Il vaccino è attivo entro 2 settimane ed è efficace contro lo stato di portatore sano, riducendo quindi la trasmissione del batterio. La strategia di vaccinazione delimitata alla zone epidemica è quella raccomandata dall’OMS e dalle autorità scientifiche internazionali. Nelle altre regioni italiane la meningite da meningococco C mostra l’andamento endemico consueto stagionale, con una lieve deflessione rispetto agli ultimi due anni.
Non appare pertanto necessaria, attualmente, l’estensione della vaccinazione contro questo germe ad altre fasce della  popolazione.
Utilità dei vaccini contro la meningite
In Italia sono disponibili vaccini contro i principali agenti responsabili di infezione meningea:

• vaccino coniugato anti Haemophilus influenzae di tipo b, già offerto attivamente ad oltre il 95% dei nuovi nati;
• vaccini anti Pneumococco: ne esitono di 2 tipi.
• il vaccino coniugato eptavalente, ha una capacità di prevenire le infezioni più gravi molto alta (quasi il 100%). Le sue caratteristiche fanno supporre sia in grado di conferire un’immunità di lunga durata. Si può somministrare a partire dai 2 mesi di vita;
• il vaccino non coniugato 23-valente, conferisce protezione ai bambini ed agli adulti, ma non è in grado di stimolare l’immunità in individui al di sotto dei 2 anni di vita.

Per i bambini tra i 2 ed i 5 anni si preferisce somministrare entrambi i vaccini in sequenza (prima il 7 e poi il 23 valente). Dopo i 5 anni si consiglia il solo 23-valente.

• vaccino coniugato anti Meningococco di gruppo C

Nel mese di Marzo 2005 il Ministero della Sanità ha approvato il nuovo Piano Nazionale Vaccini (PNV), includendo, tra le vaccinazioni raccomandate, quella contro il Meningococco e lo Pneumococco. A distanza di oltre un anno, soltanto alcune Regioni italiane si sono adeguate a tale raccomandazione, così che la prevenzione delle patologie derivanti dai suddetti organismi resta, tuttora, in Italia, “a macchia di leopardo”. Infatti solo alcune Regioni (Veneto, Liguria, Provincia Autonoma di Trento, Puglia, Basilicata, Emilia Romagna, Molise e Calabria) adottano la vaccinazione universale (attivamente e gratuita) ai nuovi nati per pneumococco e meningococco.
Lombardia e Piemonte mostrano dati indicativi di elevato impatto di meningite da pneumococco e meningococco (rispettivamente il 49% ed il 37.2% dei casi nazionali) (tab.2). Ciononostante, in tali regioni, ancora non viene praticata la vaccinazione universale.
E’ quindi attualmente assente un preciso riferimento normativo nazionale, se non a livello di raccomandazione, riguardo all’offerta dei suddetti vaccini; per tale motivo ciascuna Regione, secondo propri criteri, decide in modo indipendente. In tal modo si crea una sorta di squilibrio che, dal punto di vista epidemiologico porta ad una abbassamento generale della copertura vaccinale su scala nazionale. La vaccinazione contro la meningite da Pneumococco, ad esempio, è universalmente raccomandata a tutti i nuovi nati in Grecia, Francia, Svizzera, Germania, Olanda, Inghilterra, Norvegia, Belgio. In Italia soltanto alcune Regioni non si adeguano alla raccomandazione ministeriale offrendola eventualmente sotto forma generale ma non universale (gratuita ma non attivamente). L’Europa è oggi un unico grande paese ed appare pertanto poco coerente una simile situazione di “federalismo vaccinale”.
Attualmente il Ministero sta concordando con le Regioni  l’offerta universale attiva e gratuita a tutti i nuovi nati da inserire nel nuovo PNV che verrà emanato il prossimo mese. La diffusione degli attuali vaccini antimeningite sarà in grado, nel tempo, di ridurre significativamente il rischio di malattia che, attualmente, non risulta tuttavia eliminabile in nessuna parte del mondo.

(“Harrison’s Principles of Internal Medicine- 16th edition”.McGraw-Hill.2005)
TABELLA 1

Italia, periodo 2000-2007: Numero di casi di meningiti da meningococco di gruppo
C per anno e per età

 

 

(Fonte: “Aggiornamento sulla meningite. Comunicazione del ministro Livia Turco al Senato”. 21 
  Dicembre 2007 Ministero della Salute. Centro Nazionale per la Prevenzione e il controllo delle Malattie. ISS.)

 

FIGURA 3

 

Casi annuali di meningite segnalati in Italia, suddivisi per regione e agente eziologico:

 Legenda:

 

 

   ANNO 2007

(Dati non definitivi, aggiornati al 28 settembre 2007- Database SIMI- www.simi.iss.it)

 

AGENTI EZIOLOGICI DI MENINGITI A LIQUOR TORBIDO:

Nell’80% del totale dei casi:           
Heamophylus influenzae
Neisseria meningitidis (sierogruppi B,A,C,Y ,W135)
Streptococcus pneumoniae
Nei neonati:
Streptococcus agalactiae
E.coli
In neonati, anziani, immunodepressi, soggetti ospedalizzati:
Lysteria monocytogenes  
Klebsiella spp.
Enterobacter spp.
Proteus spp.
Citrobacter spp.
P. aeruginosa
Acinetobacter calcoaceticus
Pasteurella multocida
In conseguenza di procedure neurochirurgiche e trauma cranico o d’infezioni in distretti contigui:
streptococchi non B
enterococchi
S.aureus
S.epidermidis
Per rottura di ascesso cerebrale nello spazio subracnoideo o nei ventricoli:
streptococchi anaerobi
Bacteroides spp.
Actinomyces spp.
Eccezionalmente:
Salmonella spp.
Shigella spp.
Clostridium perfrigens
Neisseria gonorrhoeae

AGENTI EZIOLOGICI DI MENINGITI A LIQUOR LIMPIDO:

Batteriche:           M.tuberculosis
M.bovis
Leptospira interrogans
Treponema pallidum
Clamydia trachomatis

Micotiche:            Cryptococcus neoformans
Coccidioides immitis
Candida albicans

Virali:                    Enterovirus
Virus della parotite
HSV 1 e 2
Flavivirus
Adenovirus
Virus del morbillo
CMV
Virus della corio-meningite linfocitaria
EBV
Alphavirus
Bunyavirus
Virus della febbre da flebotomi

Parassitarie:         Toxoplasma condii
Amebe del genere Naegleria

(La Placa M, et al. “Principi di microbiologia medica”. Società editrice Esculapio. 1995)
Bibliografia:

- “Aggiornamento sulla meningite. Comunicazione del ministro Livia Turco al Senato”. 21 
Dicembre 2007

- Ministero della Salute, Ufficio stampa. “Comunicato n. 342: Focolai epidemici meningite in Italia. 
Il punto della situazione e strategie di prevenzione e controllo” 19 Dicembre 2007

- Ministero della Salute, Ufficio stampa. “Comunicato n. 5: Meningite. Il punto della situazione e  
strategie di prevenzione e controllo” . 7 gennaio 2008

- AAVV “Harrison’s Principles of Internal Medicine- 16th edition”.McGraw-Hill.2005

- www.epicentro.iss.it

- Banca dati SIMI (Sistema Informatizzato Malattie Infettive) www.simi.iss.it

- www.levaccinazioni.it

- Moroni M, Esposito R, De Lalla  F, et al. “Malattie Infettive – Quinta edizione”. Masson. 2001

- La Placa M, et al. “Principi di microbiologia medica”. Società editrice Esculapio. 1995