Reni

Rene

Microanatomia renale:

• nefrone → unità anatomo-funzionale del rene → il nefrone è costituito da:
• corpuscolo renale del Malpighi
• sistema tubulare
• il corpuscolo renale di Malpighi è costituito da:
• glomerulo → gomitolo di capillari interposto tra l'arteriola afferente e l'arteriola efferente del corpuscolo renale:
• le cellule endoteliali dei capillari glomerulari sono fenestrate → ogni fenestratura ha un diametro di circa 70-100nm
• le cellule endoteliali fenestrate dei capillari glomerulari poggiano su una membrana basale, la membrana basale glomerulare (MBG):
• al microscopio elettronico, la membrana basale glomerulare (MBG) appare stratificata in tre lamine:
• lamina rara interna → strato periferico sottile ed elettronlucente; costituita da:
• glicoproteine (laminina, entactina)
• proteoglicani acidi che espongono molteplici siti carichi negativamente (polianionici)
• lamina densa → strato centrale spesso ed elettrondenso; costituita da:
• collagene di tipo IV → le microfibrille di collagene IV servono da impalcatura per le altre glicoproteine e formano un feltro che costituisce la principale componente della lamina densa, nonché la barriera fisica che garantisce la selettività per dimensione del filtro glomerulare
• laminina
• proteoglicani polianionici (principalmente eparansolfato)
• fibronectina
• entactina
• altre glicoproteine
• lamina rara esterna → strato periferico sottile ed elettronlucente; costituita da:
• glicoproteine (laminina, entactina)
• proteoglicani acidi che espongono molteplici siti carichi negativamente (polianionici)
• la permeabilità della membrana basale glomerulare dipende da:
• porosità → dimensione dei pori
• acidità → carica elettrica
• capsula di Bowman → formazione sferica che avvolge il glomerulo:
• la capsula di Bowman è dotata di:
• polo vascolare (polo arterioso) → punto in corrispondenza del quale entra l'arteriola glomerulare afferente ed esce l'arteriola glomerulare efferente
• polo urinario → punto d'origine del tubulo renale
• la capsula di Bowman è costituita da:
• foglietto viscerale → cellule epiteliali viscerali (PODOCITI):
• elementi cellulari strutturalmente complessi dotati di prolungamenti interdigitati, i PEDICELLI, che aderiscono tenacemente alla lamina rara esterna della membrana basale glomerulare
• i pedicelli contigui sono separati da spazi di 20-30nm denominati FESSURE DI FILTRAZIONE
• le fessure di filtrazione sono sormontate dal DIAFRAMMA DI FILTRAZIONE (slit diaphragm), una struttura proteica costituita essenzialmente (ma non esclusivamente) da:
• nefrina
• podocina
• proteina CD2-associata
• le proteine che costituiscono il diaframma di filtrazione controllano la permeabilità glomerulare
• foglietto parietale → cellule epiteliali parietali
• membrana basale del foglietto parietale → riveste esternamente il corpuscolo renale, a costituire un limite meccanico e fisico tra il glomerulo e l'interstizio corticale o i tubuli adiacenti
• tra i due foglietti della capsula di Bowman è compreso lo spazio urinario, in cui si raccoglie il filtrato primario (preurina)
• struttura di sostegno del glomerulo:
• cellule mesangiali → cellule di origine mesenchimale interposte tra i capillari; biologicamente, le cellule mesangiali sono affini alle cellule muscolari lisce vascolari e ai periciti e sono in grado di svolgere varie funzioni:
• sintesi della matrice mesangiale → le cellule mesangiali sono assimilabili ai fibroblasti, pur non essendo fibroblasti veri e propri
• contrazione
• proliferazione
• fagocitosi → in determinate situazioni patologiche, le cellule mesangiali assumono la caratteristica di elementi istiocitari macrofagici, analogamente alle cellule della microglia del SNC
• secrezione di mediatori biologicamente attivi
• matrice mesangiale:
• sintetizzata dalle cellule mesangiali
• simile alla membrana basale per composizione chimica e morfologia
• forma un reticolato che include le cellule mesangiali
• è molto scarsa nel glomerulo normale.

 

Introduzione alla patologia renale

Diagnostica nefrologica:

• nella patologia renale non neoplastica, lo studio del campione bioptico si avvale di tre tipologie di indagine microscopica:
• microscopia ottica → istologia tradizionale
• immunofluorescenza
• microscopia elettronica
• tecniche impiegate nello studio del campione bioptico renale:
• microscopio ottico → studio istologico tradizionale:
• procedimento:
• 1) inclusione del campione in paraffina
• 2) sezioni di tessuto spesse 4-10 micron (mediamente 6-8 micron)
• 3) applicazione delle colorazioni istologiche tradizionali:
• colorazione all'ematossilina-eosina
• colorazione al PAS → consente di visualizzare distintamente la membrana basale e la matrice mesangiale
• 4) osservazione al microscopio ottico
• immunofluorescenza:
• procedimento:
• 1) inclusione del campione in paraffina
• 2) sezioni di tessuto spesse 4-10 micron (mediamente 6-8 micron)
• 3) incubazione del campione con anticorpi marcati specifici per gli antigeni ricercati
• 4) lavaggio → allontanamento degli anticorpi specifici in eccesso o che non hanno reagito con lo specifico antigene
• 5) osservazione al microscopio a fluorescenza (o al microscopio confocale a scansione laser)
• l'immunofluorescenza consente di:
• mettere in evidenza la presenza di depositi costituiti da:
• immunocomplessi
• frazioni del complemento
• fibrinogeno
• studiare la distribuzione dei depositi nel contesto del glomerulo → fondamentale per la diagnosi differenziale tra le forme patologiche glomerulari
• la distribuzione dei depositi nell'ambito del glomerulo identifica la patologia → l'immunofluorescenza individua la struttura glomerulare coinvolta, ad esempio mostrando la presenza di depositi a livello della membrana basale, ma non è sufficientemente precisa per consentire la diagnosi → la diagnosi di certezza impone il ricorso alla microscopia elettronica per studiare l'esatta ubicazione dei depositi nel contesto delle strutture glomerulari coinvolte
• studio al microscopio elettronico:
• procedimento:
• 1) inclusione del campione in resina plastica → consente di effettuare sezioni ultrasottili del tessuto
• 2) sezioni sottili, dello spessore di 600Å
• 3) osservazione al microscopio elettronico
• potere di risoluzione del microscopio elettronico = 2-3Å → il microscopio elettronico è in grado di distinguere due punti che distano fra loro circa 2-3 angstrom (Å) → 1Å = 1x10-10m = 0,1nm → l'osservazione al microscopio elettronico consente di studiare nel dettaglio le strutture cellulari glomerulari, localizzando gli eventuali depositi con la massima precisione
• presupposti fisici della microscopia elettronica:
• 1) il microscopio emette un fascio di elettroni che interagiscono con la materia di cui sono costituite le sezioni sottili del campione bioptico
• 2) a seconda del numero atomico degli atomi che la compongono, la materia di cui è costituito il campione riflette più o meno intensamente il fascio elettronico emesso dal microscopio → gli elettroni "rimbalzano" e si disperdono oppure attraversano la materia senza essere riflessi
• 3) oltre la sezione istologica è posizionato uno schermo fluorescente (ricoperto di fluorescina) sul quale giungono gli elettroni che hanno attraversato la materia senza essere riflessi → l'energia dell'elettrone che colpisce lo schermo eccita la fluorescina, provocando la liberazione di un fotone luminoso → si forma un punto chiaro (bianco)
• 4) se l'elettrone è deviato dalla materia interposta e non raggiunge lo schermo fluorescente, in corrispondenza del punto in cui avrebbe dovuto colpire lo schermo non si genera alcun fotone luminoso → si forma un punto buio (nero) nell'immagine
• 5) i fotoni emessi possono essere rilevati da una pellicola fotografica posta sotto lo schermo fluorescente o convertiti in formato digitale da un computer, restituendo in tutti i casi un'immagine in bianco e nero
• le immagini in microscopia elettronica sono in bianco e nero → il concetto di "elettrondensità" in microscopia elettronica fa riferimento alla tonalità di grigio delle strutture raffigurate nell'immagine:
• le zone elettrontrasparenti sono chiare (meno nere)
• le zone elettrondense sono molto scure (più nere)
• lo studio della biopsia renale fornisce informazioni fondamentali su:
• tipo di patologia
• natura della patologia:
• patogenesi immune o non immune
• la malattia può essere primitiva del glomerulo o secondaria, dovuta al coinvolgimento renale in una patologia sistemica
• localizzazione della patologia:
• distribuzione dei depositi nel contesto del glomerulo
• estensione della patologia:
• la malattia coinvolge solo una parte o tutto il glomerulo
• la malattia coinvolge solo alcuni o tutti i glomeruli del campione bioptico
• evoluzione della patologia:
• alcune malattie glomerulari guariscono
• alcune malattie glomerulari progrediscono fino all'insufficienza renale, una condizione irreversibile la cui unica opzione terapeutica è costituita dal trapianto di rene.

La descrizione dei processi patologici non neoplastici riguardanti il glomerulo si avvale di una specifica terminologia:

• in base all'estensione della malattia ai glomeruli del campione bioptico, la glomerulonefrite può essere:
• diffusa → la patologia coinvolge tutti i glomeruli del campone bioptico
• focale → la patologia coinvolge il 50% dei glomeruli del campione bioptico
• in base all'entità del coinvolgimento del singolo glomerulo, la glomerulonefrite può essere:
• globale → la patologia coinvolge tutto quanto il glomerulo
• segmentale → la patologia coinvolge una parte del glomerulo.

Alterazioni istologiche glomerulari:

• ipercellularità:
• proliferazione delle cellule mesangiali endoteliali
• infiltrazione leucocitaria → comparsa di neutrofili, monociti e occasionalmente linfociti all'interno del glomerulo
• formazione di semilune (crescent) → proliferazione delle cellule epiteliali della capsula di Bowman combinata a infiltrazione leucocitaria, con formazione di accumuli cellulari costituiti da cellule epiteliali e leucociti:
• la proliferazione delle cellule epiteliali si verifica in seguito a una noxa immuno-infiammatoria
• la formazione delle semilune può rappresentare una malattia primitiva idiopatica del glomerulo di per sé o costituire una fase avanzata nella progressione di altre malattie glomerulari
• comparsa di sinéchie → in seguito alla formazione delle semilune, le cellule epiteliali proliferanti del foglietto parietale entrano in contatto diretto con le cellule epiteliali del foglietto viscerale della capsula del Bowman (podociti) → le sinéchie sono saldature patologiche dei due foglietti epiteliali della capsula di Bowman con occlusione dello spazio urinario compreso tra di essi
• ispessimento della membrana basale:
• microscopio ottico → la lesione appare come un ispessimento della parete dei capillari, molto ben visibile nella colorazione al PAS
• microscopio elettronico → l'ispessimento della parete dei capillari può essere dovuto a:
• deposizione di materiale amorfo elettrondenso, solitamente immunocomplessi → gli immunocomplessi possono depositarsi:
• sul versante endoteliale della membrana basale glomerulare
• all'interno della membrana basale glomerulare
• sul versante epiteliale della membrana basale glomerulare
• incremento della sintesi delle componenti proteiche → glomerulosclerosi diabetica
• alterazioni che riguardano la matrice mesangiale:
• ialinosi → accumulo di materiale extracellulare amorfo nel glomerulo:
• la sostanza ialina è costituita da proteine plasmatiche che si depositano all'interno delle strutture glomerulari
• dovuta a danni endoteliali
• microscopio ottico → la matrice mesangiale è:
• PAS-positiva (PAS+)
• PAS-metenamina d'argento-negativa (PASM-)
• microscopio elettronico → la matrice mesangiale appare più elettrondensa del normale, ma meno densa rispetto agli immunodepositi
• rappresenta la fase terminale di varie forme di danno glomerulare
• può contribuire all'obliterazione dei capillari glomerulari
• sclerosi → accumulo di matrice extracellulare collagena nel glomerulo:
• microscopio ottico → la matrice mesangiale è:
• PAS-positiva (PAS+)
• PAS-metenamina d'argento-positiva (PASM+)
• microscopio elettronico → la matrice mesangiale appare molto elettrondensa
• può essere confinata alle aree mesangiali, come accade nella glomerulosclerosi diabetica, o coinvolgere anche i capillari
• può provocare l'obliterazione dei capillari glomerulari con formazione di aderenze fibrose tra la zona sclerotica e l'epitelio della capsula di Bowman
• fibrosi.

Patogenesi del danno glomerulare:

• l'eziopatogenesi della maggior parte delle glomerulonefriti primitive e di molte patologie glomerulari secondarie è largamente riconducibile a meccanismi immunologici
• IMMUNITÀ UMORALE:
• gli anticorpi possono provocare lesioni glomerulari secondo due modalità che non  si escludono a vicenda, anzi spesso cooperano alla produzione del danno:
• 1) danno da anticorpi che reagiscono in situ dentro il glomerulo:
• a) con molecole circolanti che si depositano all'interno del glomerulo
• b) con antigeni glomerulari intrinseci, che possono essere espressi da:
• membrana basale glomerulare
• cellule endoteliali del glomerulo
• cellule epiteliali della capsula di Bowman
• cellule mesangiali
• 2) danno da deposizione glomerulare di immunocomplessi circolanti
• 1a) danno da anticorpi che reagiscono in situ con molecole circolanti che si depositano all'interno del glomerulo → gli anticorpi possono reagire in situ con antigeni extrarenali, che normalmente non dovrebbero essere presenti nel glomerulo:
• gli antigeni extrarenali si localizzano nel glomerulo interagendo con alcune sue componenti normali
• possono localizzarsi nel glomerulo antigeni extrarenali di varia natura:
• molecole cationiche → si legano ai siti anionici dei capillari glomerulari
• DNA
• nucleosomi e altre proteine nucleari
• grossi aggregati proteici (ammassi di immunoglobuline) → si depositano nel mesangio a causa delle loro cospicue dimensioni
• antgeni virali
• antigeni batterici (prodotti batterici)
• antigeni parassitari
• farmaci
• immunofluorescenza → le immunoglobuline reagiscono con gli antigeni extrarenali impiantati nel glomerulo dando luogo ad uno specifico pattern di deposizione granulare
• 1b) danno da anticorpi che reagiscono in situ con antigeni glomerulari intrinseci espressi nella membrana basale glomerulare → gli anticorpi sono diretti contro antigeni intrinseci fissi, costituiti dalle normali componenti della membrana basale glomerulare:
• immunofluorescenza → gli anticorpi si legano in maniera omogenea su tutta la superificie della membrana basale, dando luogo a un pattern di deposizione diffuso e lineare, diversamente dal pattern granulare che caratterizza la deposizione di anticorpi contro antigeni extrarenali impropriamente localizzati nel glomerulo
• gli anticorpi contro la membrana basale glomerulare danno luogo a reazioni crociate (cross-reazioni) con altre membrane basali, tipicamente quella degli alveoli polmonari → SINDROME DI GOODPASTURE: la deposizione di anticorpi interessa sia la membrana basale glomerulare che la membrana basale alveolare, provocando contemporaneamente lesioni renali e polmonari
• 1b) danno da anticorpi che reagiscono in situ con antigeni glomerulari intrinseci espressi dalle cellule
• 2) danno da deposizione glomerulare di immunocomplessi circolanti → il danno glomerulare è causato dall'intrappolamento dei complessi antigene-anticorpo circolanti all'interno del glomerulo:
• gli anticorpi non presentano una specificità immunologica per i costituenti glomerulari, pertanto gli immunocomplessi si localizzano nel glomerulo a causa di:
• proprietà fisico-chimiche degli immunocomplessi
• proprietà emodinamiche del glomerulo
• gli antigeni che innescano la formazione degli immunocomplessi può avere origine:
• endogena → glomerulonefrite lupica
• esogena → glomerulonefrite post-infettiva → gli antigeni microbici implicati comprendono:
• prodotti batterici degli streptococchi
• antigene di superficie del virus dell'epatite B (HbsAg)
• antigene del virus dell'epatite C
• antigeni di Treponema pallidum
• antigeni di Plasmodium falciparum
• nella maggior parte dei casi, l'antigene primariamente implicato nella patogenesi del danno non è noto
• indipendentemente dalla natura dell'antigene, gli immunocomplessi si formano in circolo e sono intrappolati nel glomerulo, dove provocano la lesione
• quando l'esposizione all'antigene è breve e limitata, gli immunocomplessi depositati nel glomerulo sono degradati (ad opera di neutrofili, macrofagi o cellule mesangiali) e la reazione flogistica si esaurisce, con restitutio ad integrum dei tessuti, come accade nella glomerulonefrite post-streptococcica
• quando l'esposizione all'antigene è prolungata e continua, cicli di formazione, deposizione glomerulare e degradazione degli immunocomplessi si ripetono più volte → si instaura un quadro di glomerulonefrite membranosa o membranoproliferativa ad andamento cronico
• immunofluorescenza → gli immunocomplessi si depositano con un pattern granulare lungo la membrana basale o nel mesangio
• microscopio elettronico → gli immunocomplessi danno luogo a immunodepositi elettrondensi situati in zone specifiche del glomerulo:
• nel mesangio → depositi mesangiali
• tra le cellule endoteliali e la membrana basale glomerulare → depositi subendoteliali
• tra la membrana basale glomerulare e i podociti → depositi subepiteliali
• la carica e la dimensione delle molecole che compongono gli immunocomplessi influenzano la distribuzione degli immunodepositi all'interno del glomerulo:
• le molecole altamente cationiche sono in grado di attraversare la membrana basale glomerulare → immunodepositi subepiteliali
• le macromolecole altamente anioniche non sono in grado di attraversare la membrana basale glomerulare, rimanendo intrappolate tra questa e l'endotelio → immunodepositi subendoteliali
• le molecole con carica neutra si accumulano nel mesangio → immunodepositi mesangiali
• i grandi immunocomplessi circolanti sono eliminati dai macrofagi e non entrano in contatto con la membrana basale glomerulare in quantità sufficiente a provocare lesioni
• la distribuzione degli immunodepositi all'interno del glomerulo condiziona in maniera determinante la reazione dei tessuti al danno e il quadro istologico che ne deriva
• IMMUNITÀ CELLULO-MEDIATA:
• i linfociti T sono coinvolti nella patogenesi di molte glomerulonefriti.

Sindrome nefrosica:

• sindrome clinica associata a nefropatie glomerulari
• caratterizzata da:
• proteinuria:
• adulti → perdita di proteine con le urine > 3,5 g/die
• bambini → perdita di proteine con le urine > 40 mg/h per m2
• ipodisprotidemia:
• protidemia totale → < 5,0 g/dl
• albuminemia → < 3 g/dl
• aumento delle proteine alfa2 e beta
• riduzione delle gammaglobuline
• edema
• iperdislipidemia → aumento di colesterolo e trigliceridi
• lipiduria
• trombofilia
• presentazione clinica:
• edema:
• tipicamente soffice
• molto marcato nella regione periorbitaria e nelle zone declivi del corpo
• può manifestarsi in forma massiva con versamento pleurico e ascite
• patogenesi dell'edema:
• alterazione della parete del capillare glomerulare
• aumento della permeabilità del capillare glomerulare alle proteine plasmatiche
• aumento del passaggio delle proteine dal plasma alle urine
• proteinuria massiva
• deplezione dell'albumina plasmatica fino a un grado non compensabile dalla capacità biosintetica del fegato
• riduzione della pressione oncotica (colloido-osmotica) del sangue
• fuoriuscita di liquido nei tessuti interstiziali
• ipovolemia
• secrezione compensatoria di ormone antidiuretico (ADH)
• secrezione di aldosterone
• ritenzione urinaria di liquidi, che vengono riimmessi in circolo
• peggioramento dell'edema
• proteinuria:
• proteinuria selettiva → perdita di proteine a basso peso molecolare, in particolare albumina (70kD) e transferrina (76kD)
• proteinuria non selettiva → perdita di proteine sia a basso che ad alto peso molecolare
• iperdislipidemia → dovuta a:
• incremento della sintesi epatica di lipoproteine
• alterazione del trasporto delle particelle lipidiche circolanti
• riduzione del catabolismo delle particelle lipidiche circolanti
• lipiduria:
• segue l'iperlipidemia perché le lipoproteine sono in grado di attraversare la parete capillare glomerulare danneggiata
• i lipidi compaiono nelle urine in due forme:
• grassi liberi
• corpi adiposi ovali → costituiti da lipoproteine riassorbite dall'epitelio tubulare, successivamente andato incontro a degenerazione e desquamazione
• vulnerabilità alle infezioni:
• i pazienti nefrosici sono particolarmente vulnerabili alle infezioni, verosimilmente a causa della perdita massiva di immunoglobuline con l'urina
• agenti patogeni frequentemente coinvolti:
• stafilococco
• pneumococco
• trombofilia:
• l'ipercoagulabilità del sangue è dovuta in parte alla perdita di anticoagulanti endogeni con l'urina
• le complicanze trombotiche e tromboemboliche sono molto frequenti nella sindrome nefrosica → trombosi della vena renale.

 

Lesioni elementari del glomerulo

Generalità:

• le lesioni elementari del glomerulo possono rappresentare:
• un quadro di malattia renale primitiva idiopatica a sé stante, che prende il nome dalla lesione elementare stessa
• il coinvolgimento secondario del glomerulo in una patologia sistemica → alcuni quadri patologici di malattia glomerulare primitiva possono manifestarsi, in forma del tutto identica, in seguito al coinvolgimento renale in una malattia sistemica → malattie sistemiche che danno frequentemente coinvolgimento glomerulare:
• connettiviti → tipicamente il lupus eritematoso sistemico (LES)
• diabete
• malattie infettive
• lesioni elementari del glomerulo/malattie glomerulari primitive idiopatiche:
• GLOMERULONEFRITE A LESIONI MINIME (NEFROSI LIPOIDEA)
• GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA MESANGIALE
• GLOMERULOSCLEROSI FOCALE SEGMENTALE
• GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA
• GLOMERULONEFRITE A IgA (MALATTIA DI BERGER)
• GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA
• glomerulonefrite rapidamente progressiva
• glomerulopatie ereditarie primitive:
• EMATURIA BENIGNA FAMILIARE
• SINDROME DI ALPORT
• malattie glomerulari a eziologia nota:
• infezioni batteriche → GLOMERULONEFRITE POST-STREPTOCOCCICA
• infezioni virali
• infestazioni parassitarie
• lesioni da farmaci.

Glomerulonefrite a lesioni minime (nefrosi lipoidea):

• patologia relativamente benigna
• epidemiologia:
• la GN a lesioni minime costituisce la causa più frequente di sindrome nefrosica nel bambino
• malattia d'interesse pediatrico → picco d'incidenza tra 2 e 6 anni
• l'incidenza è maggiore nei maschi
• nell'adulto, la GN a lesioni minime può comparire in associazione alla malattia di Hodgkin e, meno frequentemente, ad altri linfomi e leucemie
• presentazione clinica:
• sindrome nefrosica con proteinuria selettiva (albuminuria)
• nonostante la massiva perdita di proteine con l'urina, la funzione renale resta buona e solitamente non si verificano ipertensione ed ematuria
• aspetto istologico (microscopio ottico):
• esame istologico nella norma
• il glomerulo appare assolutamente normale → l'esame del preparato istologico non consente di visualizzare il processo patologico in atto → è indispensabile ricorrere al microscopio elettronico per individuare la malattia
• immunofluorescenza:
• immunofluorescenza nella norma
• assenza di immunoreattività → non ci sono immunodepositi glomerulari
• occasionalmente possono essere presenti IgM e la frazione C3 del complemento, entrambi situati nella matrice mesangiale
• microscopio elettronico:
• alterazioni a carico dei podociti → aspetti degenerativi dei podociti:
• vacuolizzazione del citoplasma
• comparsa di microvilli sul versante urinario della superficie cellulare, espressione di un'alterazione del metabolismo cellulare
• fusione dei pedicelli → al microscopio elettronico, i pedicelli appaiono fusi in una struttura unica che si appoggia sulla membrana basale:
• l'impropria definizione "fusione dei pedicelli" si riferisce in realtà a una semplificazione dell'architettura cellulare del podocita con appiattimento, retrazione e rigonfiamento dei pedicelli → invece dei processi pedicillari interdigitati appoggiati sulla membrana basale, si osserva uno strato epiteliale liscio e continuo
• tra i pedicelli è compreso il diaframma di filtrazione (slit diaphragm), che contribuisce in maniera determinante al controllo della permeabilità glomerulare, regolando il passaggio delle proteine plasmatiche dal capillare glomerulare allo spazio urinario → le alterazioni a carico dei pedicelli danneggiano il diaframma di filtrazione → perdita di polianioni glomerulari (cariche negative) → il difetto della barriera carica-dipendente causa una parziale perdita di selettività del filtro glomerulare, che si manifesta con albuminuria
• l'appiattimento dei pedicelli può manifestarsi anche nel contesto di altri quadri patologici, ma solo quando si associa a glomeruli normali al microscopio ottico si può fare diagnosi di GN a lesioni minime
• non si verifica proliferazione cellulare o aumento della matrice mesangiale
• le cellule dei tubuli prossimali possono apparire rigonfie di proteine e lipidi, in seguito al riassorbimento tubulare di lipoproteine passate attraverso il filtro glomerulare danneggiato, donde il termine storico "nefrosi lipoidea"
• patogenesi:
• disfunzione autoimmune → sintesi di mediatori (citochine) da parte dei linfociti T → danno a carico dei podociti → alterazioni metaboliche dei podociti con fusione dei processi pedicillari → alterazione della selettività del filtro glomerulare → proteinuria
• la GN a lesioni minime è una lesione glomerulare elementare che può costituire:
• una malattia primitiva idiopatica a sé stante, caratterizzata esclusivamente dall'alterazione dei processi pedicillari
• la prima reazione dei podociti a un danno → i processi pedicillari possono fondersi in corso di varie altre malattie → la GN a lesioni minime può rappresentare la prima fase di una malattia destinata a progredire → la GN a lesioni minime può evolvere in altre due patologie:
• glomerulonefrite (GN) proliferativa mesangiale
• glomerulosclerosi (GS) focale segmentale
• la GN a lesioni minime, la GN proliferativa mesangiale e la GS focale segmentale possono esistere come entità cliniche distinte, ma possono anche rappresentare un continuum patologico:
• la prima lesione è a carico dei processi pedicillari dei podociti → GN a lesioni minime
• progressione del danno → coinvolgimento della matrice mesangiale → GN proliferativa mesangiale
• progressione del danno → coinvolgimento di tutto il glomerulo → la GS focale e segmentale rappresenta uno stadio avanzato della progressione del danno glomerulare, caratterizzata dall'aumento eclatante della matrice mesangiale → occlusione delle strutture vascolari → collasso morfologico e funzionale del glomerulo → insufficienza renale
• trattamento:
• la glomerulopatia a lesioni minime risponde bene alla terapia steroidea
• prognosi:
• remissione completa dopo terapia steroidea.

Glomerulonefrite proliferativa mesangiale:

• presentazione clinica:
• la GN proliferativa mesangiale è clinicamente indistinguibile dalla GN a lesioni minime → le due patologie possono rappresentare un continuum patologico
• aspetto istologico (microscopio ottico):
• modesta proliferazione delle cellule del mesangio → aumento numerico delle cellule mesangiali
• matrice mesangiale abbondante, ma apparentemente normale → l'incremento della matrice mesangiale è dovuto alla proliferazione delle cellule mesangiali che la producono
• immunofluorescenza:
• riscontro di IgM e talvolta la frazione C3 del complemento nella matrice mesangiale
• la deposizione di IgM e C3 richiama la glomerulopatia a lesioni minime, avvalorando l'ipotesi di un continuum patologico con la GN proliferativa mesangiale, pur rimanendo due malattie distinte, che possono verificarsi indipendentemente l'una dall'altra
• l'immunodeposizione può essere diffusa → possono essere coinvolti tutti i glomeruli
• microscopio elettronico:
• degenerazione dei podociti:
• dilatazione dei pedicelli con pattern non diffuso, ma irregolare
• aumento degli organuli citoplasmatici
• vacuoli citoplasmatici
• depositi di materiale elettrondenso nella matrice mesangiale → rappresentano il corrispettivo della positività per la presenza di IgM all'immunofluorescenza → conferma diagnostica di GN proliferativa mesangiale
• trattamento:
• terapia steroidea
• prognosi:
• nel 30-50% dei casi remissione completa dopo terapia steroidea.

Glomerulosclerosi focale segmentale:

• sclerosi focale segmentale:
• sclerosi → accumulo e alterazione nella composizione chimica della matrice mesangiale → l'incremento di matrice all'interno del glomerulo comprime le strutture vascolari, provocando l'occlusione delle strutture vascolari → danno ischemico e collasso del glomerulo
• focale → sono coinvolti meno del 50% dei glomeruli presenti nel campione bioptico
• segmentale → ogni glomerulo è coinvolto in parte, non interamente
• epidemiologia:
• la GS focale segmentale (idiopatica e secondaria) costituisce la causa più frequente di sindrome nefrosica nell'adulto
• presentazione clinica:
• sindrome nefrosica → i segni clinici differiscono da quelli della GN a lesioni minime per alcuni aspetti:
• maggiore frequenza di:
• ematuria
• riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG)
• ipertensione
• la proteinuria non è selettiva
• scarsa risposta alla terapia steroidea
• maggior tendenza alla progressione verso l'insufficienza renale cronica nel giro di 10 anni → il 50% dei pazienti sviluppa un'insufficienza renale terminale
• entità cliniche → la GS focale segmentale è una lesione elementare che può insorgere come:
• malattia glomerulare primitiva idiopatica a sé stante
• ultimo stadio di patologie glomerulari differenti:
• glomerulopatia post-infettiva → la sclerosi rappresenta l'esito cicatriziale focale di un processo infettivo pregresso, un meccanismo riparativo avvenuto nella matrice glomerulare in seguito a una lesione → lesione sclerotica benigna

•  
• glomerulopatia secondaria a infezione da HIV
• glomerulopatia secondaria a consumo di eroina
• glomerulopatia da anemia falciforme (drepanocitosi)
• obesità grave
• glomerulopatie ereditarie → la malattia è causata da mutazioni a carico dei geni che codificano per le proteine del diaframma di filtrazione
• patogenesi:
• la forma primitiva (idiopatica) sembra avere patogenesi quasi del tutto sovrapponibile alla patogenesi della GN a lesioni minime:
• disfunzione autoimmune → sintesi di mediatori (citochine) da parte dei linfociti T → danno a carico dei podociti → alterazioni metaboliche dei podociti con fusione dei processi pedicillari → tra i pedicelli è compreso il diaframma di filtrazione (slit diaphragm), che contribuisce in maniera determinante al controllo della permeabilità glomerulare, regolando il passaggio delle proteine plasmatiche dal capillare glomerulare allo spazio urinario → le alterazioni a carico dei pedicelli danneggiano il diaframma di filtrazione → perdita di polianioni glomerulari (cariche negative) → il difetto della barriera di filtrazione causa una perdita della selettività per carica → proteinuria selettiva (albuminuria)
• patogenesi analoga alla GN a lesioni minime (nefrosi lipoidea) → le due malattie possono rappresentare le tappe successive di un continuum patologico; in quest'ottica, i fattori che possono indurre la progressione da GN a lesioni minime, con albuminuria, a GS focale segmentale, con proteinuria non selettiva, sono rappresentati da:
• eccessivo apporto proteico con l'alimentazione
• elevata pressione vascolare
• sintesi e increzione di fattori di crescita
• formazione di metaboliti dell'acido arachidonico → danno a carico delle cellule endoteliali
• la progressione della malattia da GN a lesioni minime a GS focale segmentale comporta un danno a carico della membrana basale, che insieme al diaframma di filtrazione garantisce la selettività della barriera glomerulare → perdita di selettività non solo per carica, come nella GN a lesioni minime, ma anche per taglia → proteinuria non selettiva: perdita di proteine sia a basso che ad alto peso molecolare
• aspetto istologico (microscopio ottico):
• alcuni glomeruli hanno aspetto normale, altri sono completamente alterati
• glomeruli apparentemente normali → caratterizzati da una modesta proliferazione delle cellule mesangiali con moderato incremento della matrice, similmente alla GN proliferativa mesangiale, che può essere considerata una fase precedente della malattia
• glomeruli alterati:
• sclerosi nella matrice mesangiale: aumento e variazione nella composizione chimica della matrice mesangiale → nella matrice mesangiale compaiono depositi PAS-positivi di glicoproteine
• la matrice mesangiale incrementa al punto da comprimere le strutture vascolari fino a occluderle completamente
• foam cells (cellule schiumose) → macrofagi (cellule istiocitarie interstiziali) o cellule mesangiali che, acquisendo le caratteristiche di elementi istiocitari, accumulano vacuoli lipidici nel citoplasma, trasformandosi in cellule schiumose
• occasionalmente sinechie, cioè saldatura del foglietto viscerale con il foglietto parietale della capsula di Bowman → la capsula di Bowman è plurilaminata in corrispondenza delle sinechie
• la sclerosi, inizialmente segmentale, può progredire fino all'obliterazione completa del tuft glomerulare (=insieme delle strutture vascolari glomerulari)
• immunofluorescenza:
• nelle aree di sclerosi si riscontrano depositi IgM e frazione C3 del complemento
• la presenza di depositi di IgM e C3 costituisce un'ulteriore prova a sostegno della possibile continuità tra GN a lesioni minime, GN proliferativa mesangiale e GS focale segmentale → oltre a costituire tre entità cliniche distinte, le tre malattie potrebbero rappresentare, in alcuni pazienti, un continuum patologico
• microscopio elettronico:
• le aree non sclerotiche presentano comunque alterazioni a carico dei podociti:
• appiattimento ed espansione dei processi pedicillari
• comparsa di vacuoli citoplasmatici
• pseudocisti
• incremento degli organuli citoplasmatici
• le aree sclerotiche presentano:
• aumento della matrice mesangiale, che ingloba completamente la membrana basale → non è più identificabile la membrana basale
• comparsa di sinechie → la matrice mesangiale forma ponti tra il foglietto viscerale e quello parietale della capsula di Bowman
• membrana basale glomerulare raggrinzita e contratta:
• al microscopio elettronico, la membrana basale glomerulare (MBG) normale appare stratificata in tre lamine [la Cenacchi ha affermato che sono artefatti, ma tutte le fonti che ho consultato, incluso l'Anastasi di anatomia, afferma che sono tre strati sovrapposti a differente composizione chimica... fate vobis]:
• lamina rara interna → strato periferico sottile ed elettronlucente
• lamina densa → strato centrale spesso ed elettrondenso
• lamina rara esterna → strato periferico sottile ed elettronlucente
• la stratificazione laminare della membrana basale glomerulare è utile per identificare la posizione esatta dei depositi glomerulari
• nel glomerulo colpito dalla sclerosi si verifica un allargamento della lamina rara interna della membrana basale glomerulare
• ipocellularità → in alcune aree sclerotiche si può osservare la sola matrice mesangiale contenente residui di cellule mesangiali
• ipertrofia delle cellule endoteliali → reazione dell'endotelio al danno; la cellula endoteliale può inizialmente andare incontro a ipertrofia per poi presentare segni di degenerazione
• trattamento:
• dal punto di vista dell'approccio terapeutico, la GS focale segmentale può essere:
• responsiva alla terapia steroidea (analogamente alla GN a lesioni minime) → GN a lesioni minime e GS focale segmentale responsiva agli steroidi potrebbero verosimilmente rappresentare due fasi successive della stessa malattia
• non responsiva alla terapia steroidea → rischio di progressione a insufficienza renale cronica
• prognosi:
• abbastanza buona in assenza di una sindrome nefrosica grave
• la GS focale segmentale idiopatica può talvolta andare incontro a remissione spontanea
• la prognosi è migliore nel bambino
• nei pazienti che non rispondono alla terapia steroidea la malattia può progredire fino all'insufficienza renale cronica, una condizione irreversibile:
• il trattamento dell'insufficienza renale cronica consiste nel trapianto d'organo
• recidive di malattia nel 20-25% nei pazienti trapiantati.

Glomerulonefrite membranosa:

• malattia cronica da immunocomplessi
• coinvolge primariamente la membrana basale → formazione di immunodepositi in sede subepiteliale, cioè tra la membrana basale e le cellule epiteliali viscerali (podociti)
• presentazione clinica:
• sindrome nefrosica a esordio insidioso con proteinuria non selettiva
• in qualche caso, la malattia può esordire con una proteinuria senza sindrome nefrosica
• possono essere presenti ematuria e ipertensione lieve
• epidemiologia:
• picco d'incidenza dopo i 30 anni
• la GN membranosa è una lesione elementare del glomerulo che può presentarsi come:
• malattia glomerulare primitiva idiopatica nell'85% dei casi
• malattia glomerulare secondaria al coinvolgimento renale in una patologia sistemica o riconducibile a una varietà di agenti eziologici noti:
• connettiviti e altre malattie su base disimmune:
• lupus eritematoso sistemico (LES)
• artrite reumatoide (AR)
• tiroidite
• malattie neoplastiche maligne:
• carcinoma del polmone
• carcinoma del colon
• melanoma
• malattie infettive:
• epatite B cronica
• epatite C
• sifilide
• schistosomiasi
• malaria
• farmaci:
• penicillamina e oro, utilizzati nel trattamento dell'artrite reumatoide
• FANS
• captopril
• intossicazione da metalli pesanti
• patogenesi:
• la GN membranosa idiopatica è dovuta alla formazione di autoanticorpi contro un antigene dei podociti → alcuni costituenti cellulari dei podociti funzionano da auto-antigeni, innescando una risposta anticorpale → la deposizione di anticorpi sui podociti attiva la cascata del complemento
• la GN membranosa secondaria può essere indotta da:
• antigeni esogeni → antigeni di HBV, antigeni di Treponema pallidum
• antigeni endogeni non renali presenti in circolo → tireoglobulina
• antigeni endogeni renali, costituiti dalle normali componenti del glomerulo → in corso di patologie sistemiche su base disimmune (ad esempio connettiviti autoimmuni), le normali componenti del glomerulo possono acquisire caratteri di auto-antigenicità, innescando una risposta umorale ai danni del glomerulo
• stadiazione della malattia → la malattia evolve attraverso tappe successive:
• STADIO 1 → immunodepositi subepiteliali:
• deposizione di immunocomplessi in sede subepiteliale → ispessimento della membrana basale glomerulare
• microscopio ottico:
• parete vascolare normale
• aspetto granulare al PAS: gli immunodepositi non si colorano con il PAS (sono PAS-negativi) → gli immunodepositi subepiteliali interrompono la continuità della membrana basale PAS-positiva, conferendole un aspetto granulare → la membrana basale non appare come uno strato uniforme PAS-positivo perché gli immunodepositi subepiteliali non si colorano, interrompendone la continuità
• immunofluorescenza:
• l'immunofluorescenza mette in evidenza la presenza degli immunodepositi
• microscopio elettronico:
• immunodepositi in sede subepiteliale
• membrana basale normale
• cominciano a formarsi le spikes, ma sono ancora di piccole dimensioni
• STADIO 2 → formazione di spikes (spicule):
• la membrana basale emette propaggini ramificate, le spikes, che delimitano le aree di deposizione degli immunocomplessi → le propaggini della membrana basale glomerulare tendono a inglobare gli immunodepositi
• microscopio ottico:
• ispessimento della parete del capillare glomerulare in seguito all'ispessimento della membrana basale glomerulare
• numerose spikes
• immunofluorescenza:
• IgG in pattern granulare
• occasionalmente IgA e IgM
• mesangio integro → il coinvolgimento è quasi esclusivamente a carico della membrana basale glomerulare
• microscopio elettronico:
• spikes molto evidenti
• alterazioni a carico dei podociti → il podocita è la prima cellula che risente di qualsiasi tipo di danno glomerulare → il podocita è bensì coinvolto, ma l'alterazione del podocita non è patognomonica di malattia; in questa fase, la lesione patognomonica è rappresentata dagli immunodepositi subepiteliali circondati da numerose spikes
• STADIO 3 → fase membranosa:
• le spikes si ispessiscono formando protrusioni cupoliformi che racchiudono completamente gli immunodepositi → gli immunodepositi sono completamente inglobati nella membrana basale → immunodepositi intramembranosi
• microscopio ottico:
• diffuso ispessimento della parete capillare glomerulare
• la parete capillare glomerulare appare irregolare per la presenza di spikes prominenti e focalmente fuse
• immunofluorescenza:
• immunodepositi progressivamente più estesi, inglobati all'interno della membrana basale → ispessimento della membrana basale
• gli immunodepositi persistono nei glomeruli obsolescenti
• microscopio elettronico:
• la lamina densa della membrana basale appare marcatamente ispessita e irregolare
• immunodepositi elettrondensi intramembranosi in sede subepiteliale
• STADIO 4 → membrana basale tarlata:
• gli immunodepositi sono progressivamente riassorbiti, fino a scomparire del tutto → al posto degli immunodepositi rimangono aloni chiari ("buchi") nel contesto della membrana basale glomerulare → la membrana basale appare "bucherellata", "smangiucchiata"
• microscopio ottico:
• membrana basale glomerulare fortemente ispessita → obsolescenza e sclerosi glomerulare
• ialinosi focale
• sclerosi
• sinechie
• microscopio elettronico:
• gli immunodepositi sono riassorbiti completamente → le aree precedentemente occupate dagli immunodepositi si schiariscono nettamente → nella membrana basale si formano spazi chiari simili a "buchi" → la membrana basale assume un aspetto "tarlato"
• la lamina densa è marcatamente ispessita per aver inglobato gli immunodepositi

•  
• STADIO 5 → ripresa di malattia:
• nella membrana basale tarlata si verifica una nuova deposizione di immunocomplessi in sede subepiteliale → il processo patologico si ripete come sopra descritto, ma in una membrana già coinvolta e pesantemente danneggiata dalla malattia
• trattamento:
• GN membranosa secondaria → il trattamento della patologia di base o la sospensione dei farmaci tossici può arrestare la progressione del danno
• GN membranosa primitiva → terapia steroidea; contrariamente alla GN a lesioni minime, la GN membranosa primitiva risponde male ai corticosteroidi
• prognosi:
• nel 50% dei casi remissione completa e spontanea
• nel 50% dei casi la malattia progredisce fino all'insufficienza renale nel giro di 2-3 anni → la malattia non ha decorso autolimitante, ma si ripresenta in successivi cicli di immunodeposizione e riassorbimento → nel tempo, il reiterarsi del danno provoca una reazione mesangiale con sclerosi e obsolescenza del glomerulo
• fattori prognostici favorevoli:
• giovane età
• sesso femminile
• assenza di sindrome nefrosica → normale funzionalità renale
• normotensione → l'ipertensione provoca alterazioni patologiche della funzionalità renale.

Glomerulonefrite a IgA o malattia di Berger [pronuncia francese]:

• coinvolge primariamente il mesangio → formazione di estesi depositi mesangiali di IgA
• esistono cinque classi di GN a IgA [di cui non faremo menzione in questa sede]
• epidemiologia:
• la malattia interessa individui di ogni età, con una leggera prevalenza nell'adolescente e nel giovane adulto
• il sesso maschile è più colpito
• presentazione clinica:
• non si verifica un quadro di sindrome nefrosica
• ematuria macroscopica
• meno frequentemente si ha ematuria microscopica con o senza proteinuria
• alcuni pazienti sviluppano una sindrome nefritica acuta
• la GN a IgA è una lesione elementare del glomerulo che può presentarsi come:
• malattia glomerulare primitiva idiopatica
• malattia glomerulare secondaria associata a:
• porpora di Schoenlein-Henoch
• lupus eritematoso sistemico → il LES dà luogo a un coinvolgimento renale estremamente variabile: può associarsi praticamente a tutti i tipi di lesioni glomerulari elementari
• patologie epatiche → cirrosi epatica
• patologie intestinali
• patogenesi:
• la malattia ha una forte componente genetica
• l'immunizzazione avviene per via orale → la sindrome può seguire un'infezione delle vie aeree superiori o del tratto digerente
• nella patogenesi della malattia sono coinvolti fattori genetici e ambientali:
• alterazione genetica o acquisita della regolazione immunitaria → sovrapproduzione di IgA a livello delle mucose in risposta all'esposizione dell'apparato respiratorio o digerente ad agenti ambientali (virus, batteri, proteine alimentari) → le IgA e gli immunocomplessi contenenti IgA presenti in circolo sono intrappolati nel mesangio glomerulare → attivazione della cascata del complemento → danno glomerulare
• la natura dell'antigene presente negli immunocomplessi è ancora sconosciuta
• le IgA depositate nel glomerulo sono policlonali → è possibile che nel corso della malattia siano coinvolti diversi antigeni
• la molecola di IgA può essere qualitativamente alterata (ipogalattosilata) → la molecola di IgA ipogalattosilata è immunogena
• aspetto istologico (microscopio ottico):
• proliferazione mesangiale focale segmentale:
• aumento della cellularità del mesangio
• aumento minimo della matrice mesangiale
• occasionalmente sclerosi e proliferazione cellulare
• infiltrato infiammatorio
• semilune localizzate (crescent) → la presenza di semilune è espressione di una reazione delle cellule epiteliali parietali → il coinvolgimento non si limita più solo alla matrice mesangiale e al tuft glomerulare, ma si estende al foglietto esterno della capsula di Bowman → la presenza di semilune indica una progressione del danno glomerulare
• in seguito alle semilune si formano sinechie e, infine, fibrosi
• immunofluorescenza:
• l'immunofluorescenza colora esclusivamente il mesangio → la positività è limitata alla matrice mesangiale
• gli immunodepositi paramesangiali hanno un caratteristico aspetto a semiluna
• non sono coinvolte le zone subepiteliale e subendoteliale
• microscopio elettronico:
• immunodepositi paramesangiali con aspetto a semiluna, relativamente distanti dalla struttura filtrante
• allargamento della lamina rara interna
• in uno stadio più avanzato si possono osservare:
• immunodepositi paramesangiali a semiluna
• fortissimo aumento quantitativo della matrice mesangiale
• alterazione nella composizione chimica della matrice mesangiale → la matrice appare più scura
• aumento quantitativo + alterazione qualitativa della matrice → sclerosi
• diagnosi differenziale tra GN a IgA e GN proliferativa mesangiale:
• immunoglobuline depositate:
• GN proliferativa mesangiale → deposizione mesangiale di IgM
• GN a IgA → deposizione mesangiale di IgA
• presentazione clinica:
• GN proliferativa mesangiale → sindrome nefrosica con proteinuria selettiva (albuminuria); nonostante la massiva perdita di proteine con l'urina, la funzione renale resta buona e solitamente non si verificano ipertensione ed ematuria
• GN a IgA → ematuria macroscopica in assenza di un quadro clinico di sindrome nefrosica
• prognosi:
• la prognosi è migliore nei bambini
• molti pazienti mantengono una normale funzione renale per decenni
• una lenta progressione verso l'insufficienza renale cronica si osserva nel 15-40% dei casi nell'arco di 10 anni
• la malattia tende a recidivare frequentemente dopo il trapianto.

Glomerulonefrite membranoproliferativa:

• il processo patologico coinvolge:
• membrana basale glomerulare
• mesangio
• tutte le componenti cellulari del glomerulo, a partire dalle cellule mesangiali
• istologicamente caratterizzata da aumento della cellularità intraglomerulare e ispessimento della membrana basale glomerulare
• epidemiologia:
• incidenza maggiore nel bambino e negli adolescenti
• presentazione clinica:
• sindrome nefrosica con sedimento urinario contenente globuli rossi
• alcuni pazienti presentano solo ematuria o proteinuria in range non nefrosico
• occasionalmente sindrome nefritica con ematuria macroscopica
• la malattia può presentarsi anche con un quadro misto nefrosico-nefritico
• la GN membranoproliferativa è una lesione elementare del glomerulo che può presentarsi come:
• malattia glomerualre primitiva idiopatica
• malattia glomerulare secondaria, associata a patologia sistemica disimmune (LES), infettiva (epatite C) o neoplastica maligna (linfoma, leucemia linfatica cronica)
• classificazione:
• GN membranoproliferativa tipo I
• GN membranoproliferativa tipo II
• GN membranoproliferativa tipo III
• patogenesi:
• ancora poco nota
• la natura dell'antigene è ancora sconosciuta → nella maggior parte dei casi sembra che l'antigene derivi da agenti infettivi (virus dell'epatite B, virus dell'epatite C) → non è chiaro come gli antigeni virali si localizzino nel glomerulo:
• gli antigeni virali potrebbero "impiantarsi" nel glomerulo dopo il primo contatto con il virus
• gli antigeni virali circolanti potrebbero rimanere intrappolati nelle strutture glomerulari
• gli antigeni virali potrebbero far parte di immunocomplessi circolanti che si depositano nel glomerulo
• attivazione della cascata del complemento
• entità cliniche:
• GN membranoproliferativa tipo I (malattia dei doppi contorni):
• aspetto istologico (microscopio ottico):
• glomerulo dilatato a causa dell'aumento di volume del mesangio:
• aumento della matrice mesangiale
• proliferazione delle cellule mesangiali
• sdoppiamento della membrana basale glomerulare, particolarmente evidente nelle colorazioni all'argento o con il PAS → la parete capillare glomerulare mostra un "doppio contorno" o un aspetto "a binario" → lo sdoppiamento della membrana basale è provocato da:
• prolungamenti citoplasmatici di cellule mesangiali o leucocitarie (più raramente endoteliali), che s'insinuano nello spessore della membrana basale → slaminamento della membrana basale glomerulare
• nuova sintesi della membrana basale in risposta alla deposizione subendoteliale di immunocomplessi
• immunofluorescenza:
• IgG
• IgM
• frazione C3 del complemento
• microscopio elettronico:
• presenza di immunodepositi → gli immunodepositi sono localizzati:
• tra l'endotelio e la membrana basale → depositi subendoteliali
• nella matrice mesangiale → depositi intramesangiali
• le cellule proliferano e s'insinuano nella membrana basale ispessita, provocandone lo sdoppiamento → la membrana basale assume il tipico aspetto "a binario"; tra i due strati della membrana basale si interpongono:
• frammenti citoplasmatici
• matrice mesangiale
• caratteristiche patognomoniche della GN membranoproliferativa tipo I:
• immunodepositi:
• subendoteliali
• intramesangiali e paramesangiali
• versante subepiteliale libero da malattia
• sdoppiamento della membrana basale con interposizione di elementi cellulari di origine mesangiale, endoteliale o leucocitaria nello spessore della membrana basale slaminata
• GN membranoproliferativa tipo III:
• quadro sostanzialmente sovrapponibile alla malattia dei doppi contorni:
• sdoppiamento della membrana basale glomerulare
• immunodepositi subendoteliali
• immunodepositi intramesangiali e paramesangiali
• unica differenza rispetto alla malattia dei doppi contorni: immunodepositi subepiteliali, con formazione di spikes
• diagnosi differenziale tra le malattie da deposizione glomerulare di immunocomplessi discusse finora:
• GN membranosa:
• non si ha lo sdoppiamento della membrana basale glomerulare
• versante endoteliale della membrana basale libero da malattia
• solo immunodepositi subepiteliali
• GN membranoproliferativa tipo I:
• sdoppiamento della membrana basale glomerulare
• immunodepositi subendoteliali
• immunodepositi intramesangiali e paramesangiali
• versante epiteliale della membrana basale libero da malattia
• GN membranoproliferativa tipo III:
• sdoppiamento della membrana basale glomerulare
• immunodepositi subendoteliali
• immunodepositi intramesangiali e paramesangiali
• immunodepositi subepiteliali, con formazione di spikes
• microscopio elettronico:
• caratteristiche analoghe alla GN membranoproliferativa tipo I (vedi sopra) + immunodepositi subepiteliali:
• alterazioni a carico dei podociti → fusione dei pedicelli
• sdoppiamento della membrana basale
• immunodepositi ubiquitari:
• immunodepositi elettrondensi subepiteliali
• immunodepositi elettrondensi subendoteliali
• immunodepositi elettrondensi intramesangiali e paramesangiali
• GN membranoproliferativa tipo II (malattia a depositi densi):
• caratterizzata dalla presenza di depositi intramembranosi elettrondensi PAS-positivi, con distorsione completa dell'architettura della parete capillare glomerulare
• aspetto istologico (microscopio ottico):
• glomerulo dilatato
• ispessimento diffuso e regolare della membrana basale dovuto alla presenza di depositi PAS+ e PASM+
• sclerosi mesangiale
• immunofluorescenza:
• depositi lineari costituiti dalla frazione C3 del complemento
• microscopio elettronico:
• depositi altamente elettrondensi (molto scuri), di forma allungata, interamente compresi nello spessore della membrana basale glomerulare → distorsione dell'architettura della parete capillare glomerulare;
• diagnosi differenziale con GN membranosa → nella GN membranosa il deposito intramembranoso ha estensione più limitata, appare come una chiazza di forma tondeggiante
• depositi nella membrana basale delle cellule parietali → la membrana basale delle cellule parietali costituisce lo strato più esterno della capsula di Bowman e delimita di fatto il singolo corpuscolo renale rispetto ai tessuti circostanti
• depositi peritubulari
• aumento della matrice mesangiale → sclerosi mesangiale
• alterazioni a carico dei podociti (appiattimento dei pedicelli, microvillarizzazione) → quando non rappresentano le uniche lesioni individuabili non hanno significato patognomonico, ma indicano semplicemente una reazione al danno da parte dei podociti
• le lesioni patognomoniche della GN membranoproliferativa di tipo II sono rappresentate dagli depositi altamente elettrondensi e allungati nello spessore della membrana basale
• prognosi:
• tipo I → lentamente progressiva
• tipo II → nel 50-60% dei casi progredisce a insufficienza renale nell'arco di 10 anni:
• la progressione si evidenzia con la comparsa di una GN rapidamente progressiva ("malattia a semilune") → la formazione delle semilune è espressione del coinvolgimento delle cellule epiteliali parietali → il coinvolgimento delle cellule parietali, che costituiscono lo strato più esterno della capsula di Bowman, costituisce la tappa finale della progressione del danno glomerulare:
• coinvolgimento dei podociti
• coinvolgimento della matrice mesangiale
• coinvolgimento della membrana basale
• sclerosi
• coinvolgimento delle cellule epiteliali parietali della capsula del Bowman: proliferazione delle cellule parietali → formazione di semilune → sinechie → collasso dell'intera struttura glomerulare
• la GN membranoproliferativa tipo II può recidivare nei pazienti trapiantati.

 

Glomerulonefrite rapidamente progressiva

• sinonimi: crescentic glomerulonephritis, glomerulonefrite proliferativa extracapillare
• non denota una forma eziologica specifica di glomerulonefrite, ma una sindrome associata a grave danno glomerulare
• epidemiologia:
• il sesso maschile è più colpito
• associazione con il fenotipo HLA DR2
• associazione con pregresso evento influenzale
• presentazione clinica:
• rapido e progressivo deterioramento della funzione renale associato a grave oliguria, che termina in un'insufficienza renale oligurica o anurica
• il danno glomerulare progredisce rapidamente, perché in questo stadio il glomerulo è già completamente alterato, collassato → si arriva all'insufficienza renale nel giro di poche settimane
• istologicamente, la malattia è caratterizzata dalla presenza delle semilune, costituite da cellule epiteliali parietali proliferanti ed elementi macrofagici che penetrano nel glomerulo dall'interstizio circostante la capsula di Bowman
• la GN rapidamente progressiva non è una lesione elementare, ma una sindrome che può corrispondere a:
• una malattia idiopatica primitiva del glomerulo
• lo stadio finale dell'evoluzione di differenti patologie renali o sistemiche
• aspetto istologico (microscopio ottico):
• obliterazione completa dello spazio urinario (spazio di Bowman) a causa della presenza delle semilune
• le semilune sono piuttosto estese, costituite da grandi cellule epiteliali simili a macrofagi → la maggior parte delle semilune si sclerotizza (ma è ancora una condizione reversibile applicando una terapia aggressiva)
• interruzioni della membrana basale che circonda esternamente il corpuscolo renale con invasione di fibroblasti → l'intervento dei fibroblasti provenienti dall'esterno del corpuscolo renale implica una progressione verso la fibrosi → non si tratta più di sclerosi, cioè di aumento e alterazione della matrice mesangiale, ma di fibrosi, caratterizzata dalla comparsa di fibrina → glomerulo rapidamente obsolescente
• immunofluorescenza e patogenesi → in base ai reperti immunologici, le forme di GN rapidamente progressiva si possono suddividere in tre gruppi (in ciascun gruppo, la malattia può essere associata a una patologia nota o essere idiopatica):
• GN rapidamente progressiva tipo I (20% dei casi) → formazione di anticorpi contro la membrana basale:
• immunofluorescenza → deposito lineare di IgG e C3 nella membrana basale glomerulare
• GN rapidamente progressiva tipo II (40% dei casi) → deposizione di immunocomplessi:
• immunofluorescenza → presenza di immunocomplessi nel glomerulo:
• sede degli immunodepositi:
• immunodepositi intramesangiali
• immunodepositi subendoteliali
• immunodepositi subepiteliali
• composizione degli immunodepositi:
• IgG
• IgA
• IgM
• fibrina e fibrinogeno
• patogenesi → può rappresentare una complicanza di qualsiasi nefrite da immunocomplessi:
• GN post-infettiva
• lupus eritematoso sistemico
• nefropatia a IgA
• porpora di Schoenlein-Henoch
• GN rapidamente progressiva tipo III (40% dei casi) → pauci-immune o non immune:
• immunofluorescenza e microscopia elettronica:
• assenza di anticorpi contro la membrana basale glomerulare
• assenza di immunocomplessi
• non ci sono immunodepositi → si riscontrano esclusivamente fibrina e fibrinogeno
• patogenesi → la maggior parte dei pazienti presenta anticorpi citoplasmatici antineutrofili (ANCA) in circolo → gli anticorpi ANCA sono coinvolti in alcune vasculiti:
• se associata a vasculite sistemica (granulomatosi di Wegener, poliarterite microscopica), la GN rapidamente progressiva pauci-immune con anticorpi ANCA è espressione del coinvolgimento glomerulare nella vasculite sistemica
• in assenza di vasculite sistemica, la GN rapidamente progressiva pauci-immune con anticorpi ANCA è isolata (idiopatica), probabilmente espressione di una vasculite dei piccoli vasi limitata al glomerulo e ai capillari peritubulari
• microscopio elettronico:
• collasso delle anse capillari glomerulari
• proliferazione cellulare
• allargamento della lamina rara interna e rigonfiamento endoteliale
• fibrina
• frammentazione della membrana basale
• cellule infiammatorie e fibroblasti nel corpuscolo renale
• matrice simile alla membrana basale o contenente collagene
• trattamento:
• terapia steroidea
• terapia citotossica (immunodepressiva)
• prognosi:
• la malattia risponde bene agli steroidi e ai farmaci citotossici
• la prognosi dipende dallo stadio della lesione → la prognosi peggiora con il progredire della malattia
• nonostante la terapia, la malattia può progredire a insufficienza renale cronica e richiedere il trapianto d'organo, specialmente se diagnosticata in fase avanzata.

 

Glomerulopatie ereditarie primitive

Generalità:

• malattie genetiche che coinvolgono la membrana basale
• patogenesi: mutazioni a carico dei geni che codificano per le catene α3, α4 o α5 di cui è costituito il collagene di tipo IV → difetto nell'assemblaggio della molecola di collagene di tipo IV → alterazione della membrana basale
• la membrana basale alterata può essere:
• duplicata
• completamente sfioccata, disgregata.

Glomerulopatie ereditarie primitive:

• EMATURIA FAMILIARE BENIGNA (MALATTIA A MEMBRANE BASALI SOTTILI)
• SINDROME DI ALPORT.

Ematuria familiare benigna (malattia a membrane basali sottili):

• presentazione clinica:
• ematuria persistente macroscopica o microscopica
• l'ematuria può essere scoperta casualmente con un esame di routine
• può essere presente una proteinuria lieve o moderata
• la funzionalità renale è solitamente conservata → in generale, la malattia ha decorso benigno e prognosi eccellente
• l'ematuria familiare benigna può associarsi ad altre glomerulopatie:
• glomerulonefrite a IgA (malattia di Berger)
• glomerulonefrite proliferativa mesangiale
• glomerulosclerosi focale segmentale
• patogenesi:
• mutazioni a carico dei geni che codificano per le catene  α3 o α4 del collagene di tipo IV → difetto nell'assemblaggio della molecola di collagene di tipo IV → assottigliamento marcato e diffuso della membrana basale glomerulare:
• spessore normale della MBG → 300-400nm [slide Cenacchi: 361nm]
• spessore della MBG nell'ematuria familiare benigna → 150-250nm [slide Cenacchi: 191nm]
• aspetto istologico (microscopio ottico):
• esame istologico nella norma
• immunofluorescenza:
• talvolta positivo per la frazione C3 del complemento
• microscopio elettronico:
• assottigliamento della membrana basale glomerulare, che ha un aspetto segmentato
• ispessimento della matrice mesangiale
• presenza di depositi
• prognosi:
• in assenza di patologie associate, la prognosi è eccellente.

Sindrome di Alport:

• presentazione clinica:
• ematuria microscopica o macroscopica
• talvolta proteinuria
• raramente sindrome nefrosica
• sordità neurosensoriale legata a un difetto cocleare progressivo → i difetti uditivi possono essere lievi e richiedere esami diagnostici molto sensibili
• difetti della vista:
• dislocazione del cristallino
• cataratta posteriore
• distrofia della cornea
• i sintomi si manifestano tra i 5 e i 20 anni; l'insufficienza renale cronica insorge nei maschi tra i 20 e i 50 anni di età
• trasmissione genetica:
• trasmissione X-linked nell'85-90% dei casi:
• i maschi esprimono la sindrome in modo completo
• le femmine esprimono la sindrome in forma estremamente attenuata → le femmine portatrici presentano solamente ematuria
• trasmissione autosomica dominante o recessiva nel 10-15% dei casi
• patogenesi:
• il collagene di tipo IV è fondamentale per il corretto funzionamento di:
• membrana basale glomerulare
• coclea
• cristallino
• difetto nel gene che codifica per una delle tre catene (α3, α4 o α5) del collagene di tipo IV → anomalie strutturali in una delle tre catene (α3, α4 o α5) del collagene di tipo IV → difetto nell'assemblaggio del collagene di tipo IV
• aspetto istologico (microscopio ottico):
• lieve aumento della matrice mesangiale con irregolarità
• fibrosi interstiziale progressiva
• numerose cellule interstiziali schiumose (foam cells), ripiene di grassi neutri e mucopolisaccaridi → riscontro aspecifico legato alla proteinuria
• con il progredire della malattia possono svilupparsi lesioni indicative di una progressione del danno renale:
• glomerulosclerosi focale segmentale o globale
• sclerosi vascolare
• atrofia tubulare
• fibrosi interstiziale
• immunofluorescenza:
• assenza di immunodepositi
• in caso di dubbi diagnostici (ad esempio in assenza di lesioni evidenti della membrana basale), si ricorre all'impiego di anticorpi marcati anti-catene α3, α4 e α5 del collagene di tipo IV → nella variante X-linked della sindrome di Alport tutte e tre le catene sono assenti nella membrana basale glomerulare e nella membrana basale tubulare a causa del mancato assemblaggio della molecola di collagene di tipo IV:
• gli anticorpi anti-catene α3, α4 e α5 del collagene di tipo IV si legano alla membrana basale glomerulare → sindrome di Alport (variante X-linked) esclusa
• gli anticorpi anti-catene α3, α4 e α5 del collagene di tipo IV non si legano alla membrana basale glomerulare → sindrome di Alport (variante X-linked) confermata
• microscopio elettronico:
• la lesione precoce è individuabile solamente al microscopio elettronico e consiste in un assottigliamento diffuso della membrana basale glomerulare
• la membrana basale glomerulare presenta:
• irregolari focolai d'ispessimento alternati a porzioni assottigliate
• assottigliamento di ciascuna delle tre lamine sovrapposte di cui si compone la membrana basale
• slaminamento e frammentazione della lamina densa → la membrana basale assume un aspetto "a canestro intrecciato"
• gli spazi più chiari sono occupati da un materiale granulare costituito da ammassi di frammenti cellulari
• prognosi:
• la malattia tende a progredire fino all'insufficienza renale cronica → l'insufficienza renale cronica insorge nei maschi tra i 20 e i 50 anni di età.

 

Malattia glomerulare a eziologia nota

Agenti eziologici di glomerulopatie noti:

• infezioni batteriche
• infezioni virali
• infestazioni parassitarie
• farmaci.

Glomerulonefrite post-streptococcica:

• glomerulopatia proliferativa diffusa
• epidemiologia:
• la GN post-streptococcica compare da 1 a 4 settimane dopo un'infezione streptococcica faringea o cutanea (impetigine) → solitamente 8-14 giorni dopo l'infezione
• più frequente nei bambini tra i 6 e i 10 anni, ma può colpire anche gli adulti
• nei Paesi industrializzati l'impiego di antibiotici ha ridotto l'incidenza della GN post-streptococcica; nei Paesi in via di sviluppo l'incidenza rimane elevata
• presentazione clinica:
• sintomatologia:
• ematuria con cilindri di globuli rossi nelle urine
• proteinuria moderata (<1g/die)
• edema periorbitale
• ipertensione lieve o moderata
• azotemia
• quadro clinico tipico nel bambino → a distanza di 1-2 settimane dall'infezione streptococcica, comparsa improvvisa di:
• malessere
• nausea
• oliguria
• ematuria → urine color coca-cola o a lavatura di carne
• nell'adulto il quadro tende a essere più atipico → comparsa improvvisa di ipertensione o edema
• esami di laboratorio:
• aumento del titolo antistreptococcico
• riduzione della concentrazione sierica delle frazioni del complemento (C3 e altre)
• eziologia e patogenesi:
• solo alcuni ceppi di streptococchi β-emolitici del gruppo A sono nefritogeni
• la GN post-streptococcica è una nefrite da immunocomplessi:
• il periodo di latenza tra l'infezione e l'insorgenza della nefrite è compatibile con il tempo necessario per l'allestimento della risposta umorale e, di conseguenza, la formazione degli immunocomplessi
• la maggior parte dei pazienti mostra elevati titoli anticorpali nei confronti di uno o più antigeni streptococcici
• i livelli sierici delle frazioni del complemento sono bassi, indice di un consumo del complemento plasmatico dovuto all'attivazione della cascata del complemento
• formazione di una notevole quantità di immunocomplessi solubili → gli immunocomplessi si depositano a livello del filtro renale → richiamo e attivazione della cascata del complemento → processo infiammatorio localizzato
• aspetto istologico (microscopio ottico):
• glomerulo grande, diffusamente ipercellulare → l'ipercellularità è dovuta a:
• infiltrazione flogistica → neutrofili, monociti/macrofagi
• proliferazione delle cellule endoteliali
• proliferazione delle cellule mesangiali
• formazione di semilune (nei casi gravi)
• la proliferazione delle cellule endoteliali e mesangiali e l'infiltrazione leucocitaria sono globali e diffuse, cioè coinvolgono integralmente tutti i glomeruli del campione
• rigonfiamento delle cellule endoteliali
• nelle prime fasi si verifica un'obliterazione completa dei capillari glomerulari a causa di:
• proliferazione delle cellule endoteliali e mesangiali
• infiltrazione leucocitaria
• rigonfiamento delle cellule endoteliali
• slaminamento occasionale della membrana basale
• depositi subepiteliali → humps (gobbe)
• immunofluorescenza:
• piccoli depositi granulari di IgG in sede subepiteliale, in corrispondenza dei humps
• possono essere presenti IgM e la frazione C3 del complemento
• microscopio elettronico:
• humps (gobbe) → caratteristici depositi elettrondensi discreti e amorfi:
• i depositi possono essere subepiteliali o intramesangiali
• i depositi sono separati dalla lamina densa da un alone trasparente
• alterazioni delle cellule endoteliali:
• proliferazione
• citoplasma ispessito e ricco di organuli
• aumento della matrice mesangiale
• alterazioni dei podociti:
• appiattimento dei processi pedicillari
• microvillarizzazione
• prognosi:
• il 95% dei bambini guarisce completamente con un trattamento finalizzato a mantenere l'equilibrio elettrolitico
• una piccola percentuale di bambini (circa l'1%) non migliora, diviene gravemente oligurica e sviluppa una GN rapidamente progressiva
• alcuni pazienti progrediscono lentamente verso una forma cronica
• nell'adulto la malattia è meno benigna:
• solo il 60% dei casi sporadici guarisce rapidamente
• negli altri casi la malattia tende a protrarsi, con persistenza di proteinuria, ematuria e ipertensione → possibili evoluzioni:
• lentamente guarigione
• progressione verso la GN cronica