Farmacología: ciencia encargada del estudio de las interacciones entre un fármaco y los seres vivos y las consecuencias.

Fármaco: térmico genérico que abarca cualquier sustancia, simple o compuesta, con propiedades de producir alteración funcional. Si el fármaco produce actividad negativa, se conoce como tóxico o veneno. Cuando la actividad es positiva para el organismo, se le llama medicamento. Dependiendo de la dosis y circunstancias, un fármaco puede actuar como fármaco o remedio o tóxico o veneno.

Droga: todo producto natural o elaborado que cumple el efecto de fármaco. Ej: opio, de donde se extrae la morfina.

Sitio de acción: donde actúa el fármaco. Puede estar ubicado en el sitio de acción o lejos de él.

El fármaco actúa por uno o más de los siguientes procesos:

• Terapia de reemplazo: administrar sustancias fisiológicas por déficit de ellas en el organismo, como insulina, componentes sanguíneos en falla de la coagulación.
• Provocar la liberación de sustancias fisiológicas: como sulfamil ureas, capaces de liberar insulina.
• Imitar la acción de neurotransmisores fisiológicos: la metacolina imita la acción de acetilcolina a nivel cardiovascular.
• Inhibir la acción de neurotransmisores: la atropina bloquea la acción de acetilcolina.
• Administración antimetabolito: análogo estructural de un metabolito fisiológico, ej: sustancias para tratar cáncer.
• Provocar antagonismo químico: antiácido.
• Alterar las propiedades físico-químicas del medio en un área determinada: los diuréticos osmóticos aumentan la presión osmótica del filtrado glomerular y provocan mayor diuresis.

Los fármacos tienen distintos grados de especificidad:

• Inespecíficos: menos numerosos e importantes. Se administran en altas dosis para provocar efectos farmacológicos. Ej: antiácido. No existe relación entre la estructura química del fármaco y la actividad farmacológica. Ejercen su efecto por medios físicos o químicos.
• Específicos: son numerosos:
• Se administran en bajas dosis (mg) para producir efectos farmacológicos.
• Existe relación entre estructura química y actividad del fármaco.
• El efecto farmacológico puede ser bloqueado por análogos estructurales de la molécula.
• Ejercen efecto al interactuar con receptores farmacológicos.

Receptor farmacológico: macromolécula, fundamentalmente de origen proteico. Posee grupos capaces de reconocer sustancias endógenas y, por semejanza, reconoce fármacos. La especificidad y la función están determinadas genéticamente. La unión fármaco-receptor puede producir cambios conformacionales en el receptor, medio (biofase), o ambos, iniciándose la respuesta. La unión fármaco-receptor no implica cambios químicos en el fármaco.

 

Cuando se administra un fármaco, sufren una serie de procesos, los que se dividen en (Esquema 1):

• Fase farmacéutica o farmacotécnica:
• Desintegración fase farmacéutica.
• Liberación y disolución de sustancia activa.
• Pérdida del fármaco en el sitio de administración.
• Fase farmacocinética: absorción, distribución, biotransformación, excresión.
• Fase farmacodinámica:
• Interacción fármaco-receptor.
• Generación del estímulo.
• Producción del efecto.

Interacción farmacológica

El inicio, duración y magnitud de un fármaco puede ser alterado por un segundo fármaco.

Antagonismo en fase farmacéutica: El antagonista disminuye la biodisponibilidad del agonista.

• Disminuye la desintegración de la fase farmacéutica.
• Disminuye la liberación de la sustancia activa.
• Disminuye la solubilidad del agonista.
• Aumenta la pérdida del agonista.

Sinergismo en fase farmacéutica: el sinergista aumenta la biodisponibilidad del agonista. Lo mismo anterior pero a la inversa.

Antagonismo en la fase farmacocinética: el antagonista disminuye la concentración plasmática del agonista, con lo que se inhibe la concentración en el sitio de acción.

• Disminuye la absorción del agonista: tetraciclinas con iones bivalentes con Calcio y magnesio.
• Aumenta la biotransformación del agonista.
• Aumenta la excreción del agonista: el ácido acetilsalicílico se excreta a nivel renal con bicarbonato de sodio.

Sinergismo en la fase farmacocinética o sinergismo de potenciación: aumenta la concentración plasmática del agonista.

• Aumenta la absorción del agonista.
• Disminuye la biotransformación del agonista.
• Disminuye la excreción del agonista: probenecid más penicilina (secreción renal).
• Disminuye la unión a proteínas plasmáticas del agonista.
• Sensibiliza el efecto del agonista.

Antagonismo en fase farmacodinámica.

• Antagonismo competitivo
• Compiten por el mismo receptor.
• Agonista y antagonista tienen una estructura similar.
• Es reversible: el aumento de la concentración del agonista desplaza al antagonista y viceversa.
• La curva se desplaza a la derecha alcanzando el mismo efecto máximo; la pendiente es la misma.
• Antagonismo no competitivo:
• Agonista y antagonista no actúan en el mismo receptor.
• No son necesariamente iguales estructuralmente.
• El antagonista puede provocar disminución de la afinidad y de la actividad intrínseca.
• Puede actuar en la cadena de efectos.
• La curva disminuye el efecto máximo, cambia su pendiente.
• Interacción inespecífica: un antagonista no competitivo puede bloquear el efecto de varios agonistas.
• Puede actuar en sitios lejanos al efectos.
• Antagonismo funcional y fisiológico. Ambos agonistas alteran un parámetro en sentido opuesto. Si se trate del mismo efector: funcional; distintos efectores: fisiológico.
• Antagonismo competitivo irreversible: el antagonista se une covalentemente al receptor, su efecto dura hasta la síntesis de nuevos receptores.

Sinergismo en fase farmacodinámica.

• Sinergista y agonista actúan en los mismos receptores.
• Sinergista y agonista actúan en distintos receptores, generando cualitativamente el mismo efecto.

Antagonismo o sinergismo preventivo: aquel en que la acción antagonica o sinergista se produce cuando el segundo fármaco se administra antes del agonista.

Antagonismo curativo: la acción antagónica o sinérgica se manifiesta aun cuando el agonista está actuando. Ej: antídoto.

Absorción

La gran mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles, en medio acuoso se disocian, lo que depende del pH y pKa.
El la absorción por vía oral se tienen 2 compartimentos de distinto pH: mucosa gástrica (pH 1-2), mucosa intestinal (5,5 – 6,5).
El principal proceso para atravesar membranas es la difusión simple.
En cuanto a la distribución, los fármacos se distribuyen heterogeneamente, dependiendo del pH.
En cuanto a la biotransformación, el efecto del fármaco debe tener un término. La biotransformación prepara al fármaco para ser eliminado. Hay 2 tipos de biotransformación:

• Fase I: no siempre dan compuestos inactivos.
• Fase II: por lo general dan metabolitos inactivos.

En la excreción del fármaco, estos pueden reabsorberse a nivel renal.

La intensidad o magnitud del efecto de un fármaco es proporcional a la dosis, en cuanto esta dosis determina la concentración del fármaco en el sitio de acción. Sin embargo, la proporción de la dosis en el sitio de acción está determinada por todos los procesos de las fases farmacotécnica y farmacocinética. Estos procesos condicionan la concentración temporal del fármaco en el sitio de acción y, por ende, los efectos farmacológicos.
La absorción y distribución del fármaco determinan la velocidad de entrada de éste al sitio de acción.
La biotransformación y excreción determinan la vía de salida del fármaco.

(Esquema 2)

La concentración plasmática mínima eficaz o terapéutica (CPMT) es el umbral mínimo de acción del fármaco.
La concentración plasmática mínima tóxica (CPMT) es en la que se producen los efectos tóxicos.
Rango terapéutico es el espacio entre CPME y  CPMT.
Rango de seguridad del fármaco = CP máxima
CPMT
En el gráfico se pueden distinguir 3 espacios:

• Período de latencia: tiempo desde la administración hasta la CPME.
• Tiempo máximo: tiempo desde la administración hasta que se alcanza la concentración plasmática máxima.
• Duración del efecto: tiempo en que los niveles del fármaco permanecen por sobre la CPME.

Farmacocinética

Es una herramienta de la farmacología que nos permite cuantificar los procesos de absorción, distribución, biotransformación y/o excreción de los fármacos y/o sus metabolitos en el organismo vivo e intacto.
Para lograr este objetivo se emplean modelos matemáticos que relacionan la dosis del fármaco, la concentración del fármaco en los fluidos y tejidos orgánicos y el efecto del mismo en el tiempo.
Su utilidad es variada y amplia:

• Para estudiar los mecanismos de un proceso, sus características y factores de los que depende.
• Determinación de la biodisponibilidad del fármaco (cantidad y velocidad del fármaco libre disponible para absorberse).
• Estudio de los factores fisiológicos, patológicos y iatrogénicos que afectan los parámetros.
• Permite establecer pautas para administración de fármacos para conseguir máxima eficacia con mínima toxicidad.
• Permite calcular regímenes de dosificación para pacientes individuales.

Para su estudio se considera al organismo dividido en compartimentos, los que no corresponde a compartimentos fisiológicos, pero ayudan a entender:

(Esquema 3)

Modelo de 1 compartimento: el fármaco administrado se distribuye instantánea y homogeneamente en todo el espacio disponible.
Modelo de 2 compartimentos: el fármaco administrado se distribuye instantánea y homogeneamente en un compartimento central, comunicado con uno periférico en el que se distribuye más lentamente.
Modelo de 3 compartimentos: el fármaco administrado se distribuye instantánea y homogeneamente en un compartimento central, comunicado con dos periféricos en que la absorción del fármaco es diferente.

Hay órganos que tienen gran cantidad de flujo: cerebro, corazón, hígado, riñones. Órganos que tienen un flujo moderado: músculo esquelético, piel. De muy poco flujo: tejido adiposo, huesos.

Siempre se administra en el compartimento central. La eliminación también se realiza desde el compartimento central.  Los procesos siguen una cinética de primer orden (la velocidad de cada proceso depende de la concentración del fármaco).

Parámetros farmacéuticos de interés

• Tiempo de vida media biológica (tm)

“Es el tiempo necesario para reducir una concentración plasmática dada a un 50% de ese nivel”
tm        =          0,693
Ke
Importante para:

• Determinar la duración del efecto de un fármaco.
• Determinar regímenes de dosificación.

• Volumen de distribución aparente (Vd)

“Es el volumen de líquido corporal hipotético en el cual el fármaco parece distribuirse con una concentración igual a la plasmática”.
Vd       =          Cantidad de fármaco en el organismo.
Concentración de fármaco en el plasma

A tiempo cero:                  Vd       =          Dosis
Cpo
Factores que alteran Vd de un fármaco

• Unión a proteínas plasmáticas.
• Unión a tejidos.
• Biotransformación del fármaco.

• Clearance de un fármaco (depuración, aclaramiento) (Cl)

“Es el volumen de sangre depurada por biotransformación y excreción en la unidad de tiempo”.

Cl     =       Vd·Ke             Puesto que      tm        =          0,693
Ke
Se tiene                       Cl        =          Vd·0,693
tm
tm        =          0,693 Vd
Cl
El Cl es un índice de la rapidez con que se elimina un fármaco del organismos

 

Esquema dosis única en sistema monocompartimental. (Esquema 4)

La Cp max se obtiene a tiempo cero. La Cp max es directamente proporcional a la dosis, indirectamente proporcional a la Vd y no tiene relación con Ke. Basta conocer Vd para conocer la D apropiada.
Duración del efecto: es proporcional al log de D (dosis) e inversamente proporcional al Ke. Por tanto, si se quiere aumentar al doble la duración del efecto, se debe aumentar la dosis al cuadrado

Esquema dosis múltiples (Esquema 5)

El plateau o meseta se alcanza cuando se igualan las velocidades de entrada y salida del fármaco.
El flujo de entrada dependerá de la magnitud de la dosis y de la frecuencia de administración, puesto que el fármaco se elimina siguiendo una cinética de primer orden, el flujo de salid será función de la cantidad de fármaco presente en el sistema y de la constante de velocidad de eliminación para este agente. El equilibrio dinámico se establecerá cuando ambos flujos sean iguales.

Administración de 4 mg de un fármaco con un intervalo de administración (T) = a su vida media (tm) (4 horas).

Dosis Nº                     Tiempo              Antes dosis               Después dosis

            1                         0 hrs                 -                              1,00 mg
2                         4 hrs               0,50 mg                     1,50 mg
3                         8 hrs               0,75 mg                     1,75 mg
4                      12 hrs               0,88 mg                     1,88 mg
5                      16 hrs               0,94 mg                     1,94 mg
6                      20 hrs               0,97 mg                     1,97 mg
7                      24 hrs               0,99 mg                     1,99 mg

 

Esquema (6)
Si aumenta la dosis al doble, aumentan las fluctuaciones en intensidad y aumenta la Cp promedio.
Si el intervalo de administración aumenta al doble, disminuye la Cp promedio, aumenta la intensidad de las fluctuaciones y disminuye la frecuencia de las fluctuaciones.
Si la dosis y el intervalo se disminuyen a la mitad, la Cp promedio se mantiene.