HEMATOLOGIA

Hematopoyesis

Proceso de proliferación y maduración de: eritrocitos (no tienen núcleo), Plaquetas, Linfocitos T, Linfocitos Natural Killer, Células plasmáticas, Macrófagos, Neutrófilos.
Los linfocitos son los únicos que salen a los tejidos y vuelven a la sangre. Todas estas células provienen de una célula madre pluripotencial, con capacidad de diferenciarse en distintas líneas celulares. Hay distintos factores (citoquinas, factores estimuladores de colonias de granulocitos), que son los que dirigen este proceso.
En un adulto este proceso ocurre en la médula ósea. Hay una hematopoyesis extramedular que tiene lugar antes del nacimiento. Al momento de nacer se produce en la médula ósea en los huesos de todo el esqueleto. Al nacimiento hay una médula hiperplásica roja. A medida que se avanza en edad, la médula ósea se localiza en huesos planos (esternón, costillas), disminuyendo en los huesos largos; en una biopsia se encuentra médula ósea (productora) y otra amarilla (tejido adiposo).
Reserva: en el recién nacido el hígado y el bazo pueden producir hematopoyesis. En el adulto, la reserva se encuentra en el tejido adiposo, que se atrofia o sufre apoptosis.

Ciclo vital del glóbulo rojo

Mujeres                       4.0 – 5.0 millones/microlitro (ml)
Hombre                       4.5 – 6.0 millones/microlitro (ml)
Son producidos en la médula ósea por el proceso conocido como eritropoyesis (diferenciación, proliferación y maduración). Su vida media es de 10 días, luego de lo cual son destruidos en un proceso de hemólisis. Diariamente un 1% se destruye, por lo  que diariamente se debe producir un 1%.
La hemólisis ocurre en el bazo, hígado y en la médula ósea. Esto lo realizan macrófagos y células del sistema retículo endotelial. Identifican a las células que hay que destruir porque cambian de forma. Normalmente es bicóncavo, con capacidad de deformarse para atravesar los capilares, a medida que envejece, los anticuerpos se van pegando a la membrana, lo que lo hace más rígido y es retenido en los capilares del baso. Otra explicación es que cambios oxidativos hagan que la membrana sea más rígida. (El eritrocito es una célula muy especializada, no tiene núcleo y se puede deformar).
En el proceso de eritropoyesis, todos derivan de una célula troncal. En la médula ósea se identifica el proeritroblasto o normoblasto. Primero hay una etapa de división, donde el normoblasto se divide 3 a 4 veces y toma de 3 a 5 días. En la etapa de maduración la célula no se divide, hay síntesis de hemoglobina. Antes de salir a la médula ósea expulsa el núcleo y sale de la médula ósea, donde es posible visualizarlo con técnicas de tinsión, tiene RNAm capaz de sintetizar hemoglobina (reticulocitos), luego se transforma en eritrocito maduro. Cuando se va dividiendo, disminuye de tamaño. La síntesis de hemoglobina es muy baja en la proliferación y llega al máximo en la maduración.
De todos los que se producen un 1% se destruyen intramedularmente, lo que se conoce como eritropoyesis ineficiente. La eritropoyetina (producida por las células del túbulo renal) regula este proceso, inhibiendo la apoptosis de ese 1%, controlando el ciclo de producción de células.
Los macrófagos degradan las cadenas de hemoglobina llegando a aminoácidos. El fierro también es nuevamente utilizado, siempre unido a proteínas. Otra parte del anillo hem se degrada (bilirrubina) llega al plasma, al hígado y se excretada en la bilis. Más del 95% ocurre por esta vía. Una hemólisis aumentada se puede detectar por la bilirrubina sanguínea libre, cuyo mayor porcentaje proviene de glóbulos rojos.

Anemia Clínicamente es la disminución de la concentración de hemoglobina, del hematocrito, del recuento de glóbulos rojos, de acuerdo a la edad, sexo y lugar donde se viva (en alturas, una hipoxia renal aumenta la producción de eritropoyetina).
Fisiopatológicamente, es la disminución del transporte de oxígeno, con la consiguiente hipoxia tisular.

Manifestaciones clínicas generales de anemia

Inespecíficas:

• Dependientes de la hipoxia tisular
• Cansancio.
• Debilidad muscular.
• Somnolencia.
• Dependientes de ajustes compensatorios cardiovasculares
• Taquicardia (generalmente frente a esfuerzo).
• Soplos funcionales y turbulencia (por mayor viscosidad de la sangre).
• Palidez piel y mucosas (redistribución sanguínea).
• A nivel respiratorio hay disnea.

Factores de los que dependen los mecanismos de adaptación en anemia

• Severidad de la anemia:
• Velocidad con que se instala
• Magnitud de disminución de Hb.
• Sistema cardiovascular y respiratorio. Un individuo entrenado puede tener menos manifestaciones que alguien no entrenado con el mismo déficit.
• Requerimientos de oxígeno del individuo. Sedentario v/s alguien que hace actividad física.
• Duración de la anemia.

Clasificación morfológica de anemias.
Se mide el volumen de globulos rojo y contenido de Hb

• VCM (volumen corpuscular medio):
• Microcitico.
• Normocitico.
• Macrocitico.

• CHCM (concentración de Hb corpuscular media)
• Normocrómico
• Hipocrómico

• HCM: peso promedio de Hb de cada G.R.

• Anemia microcítica hipocrómica. Ej: anemia ferropénica.
• Anemia macrocitica  normocrónica. Ej: anemia megaloblástica.
• Anemia normocítica normocrónica. Ej: anemia de enfermedades crónicas como el cáncer o la que se observa inmediatamente después de una anemia severa, meses después puede hacer anemia ferropénica.

Mecanismos productores de anemia

La médula ósea mediante la eritropoyesis produce 1% y hay hemólisis del 1%.

a) Menor producción de glóbulos rojos:

• Disminución de un factor nutricional como el Fe (ferropénica), vitamina B12 (anemia megaloblástica), ácido fólico (anemia megaloblástica, síntesis de DNA).
• Médula ósea (células troncales y estroma) alterada, puede llevar a una aplasia medular. Esto se puede deber a que algunos fármacos pueden alterar la célula madre expresándose antígenos nuevos, lo que desencadena una respuesta de linfocitos T y destrucción; puede haber disminución de la capacidad de multiplicación. Estos pacientes van a presentar además leucopenia y trombocitopenia, porque la célula troncal da origen a todas estas células; esto se conoce como Pancitopenia.
• Disminución de la eritropoyetina: es producida por el riñón en un 90%; otro 10% lo produce el hígado. La que produce el riñón es sensible a la hipoxia renal. La producción del hígado es constitutiva, siempre se produce. Por lo tanto una insuficiencia renal produce anemia, pero nunca llega a cero. Ejemplo: anemia de insuficiencia renal crónica.

b) Aumento en la hemolisis.
Debe ser de una  magnitud que sobrepase los mecanismos de producción. Puede haber un aumento hemolítico compensado. La hemólisis está determinada por el envejecimiento del glóbulo rojo.

• Mecanismos intrínsecos: radica en el propio glóbulo rojo; son hereditarias.
• Defecto en la membrana: esferocitosis hereditaria.
• Defectos enzimáticos: déficit de glucosa-6P.
• Hemoglobinopatías: talasemias. Hay menor síntesis de la cadena beta de la hemoglobina, por lo que se forman precipitados de Hb alterada dentro del glóbulo rojo, este es fagocitado en el bazo. Al haber hipoxia celular aumenta la producción de eritropoyetina, la que produce hiperplasia medular, llegando a producir deformidades en los huesos. También la Hb precipita en glóbulos rojos dentro de la médula. Hay acumulación de fierro en órganos como corazón e hígados. Estos pacientes como tratamiento reciben transfusiones de sangre periódicamente, lo que implica más sobrecarga de fierro.
• Mecanismos extrínsecos: causas adquiridas. Son reversibles si se elimina la causa.
• Anticuerpos contra los glóbulos rojos. (Madre hijo)
• Infecciones.
• Drogas tóxicas.
• Daño traumático a los glóbulos rojos.
• Misceláneos (otros), por ejemplo, el aumento de urea aumenta la hemólisis.

c) Pérdida aguda de sangre.

Leocopoyesis

Diferenciación, proliferación y maduración de glóbulos blancos. En la médula ósea hay un grupo de células que están en división, la primera célula diferenciada en la médula es el megaloblasto. En el proceso de maduración la célula no se divide y sintetiza sus proteínas. En los tejidos estas células mueren cuando cumplen su función.
Las células que están en maduración constituyen la reserva granulositaria o granulosítica, que frente a una injuria sale rápidamente a la circulación.

Factores que regulan la granulopoiesis:
Son citoquinas producidas por macrófagos activados. Actúan en la medula ósea, saliendo las células de reserva y aumentando la división:

• G-CSF (Factores estimulantes de colonias granulocíticas): granulocitos.
• GM-CSF (Factores estimulantes de colonias granulocíticas y monocíticas): granulocitos y monocitos.
• IL-1
• IL-6

Frente a una infección, en las primeras horas hay un aumento de leucocitos en la sangre (células del pool de reserva). Días después hay un gran aumento, consecuencia de la mayor proliferación a nivel medular. Entre ambos aumentos hay una disminución, porque los leucocitos migran a los tejidos.

Fisiopatología leucocitos

• Trastornos reactivos.

Son repuestas a una agresión, por lo tanto reversibles

• Leucocitosis secundaria a un proceso inflamatorio. No hay manifestaciones clínicas.
• Neutropenia: disminución de neutrofilos a menos de 500 por microlitro; el paciente se muere por infección.
• Disminución de la producción medular (se altera la célula troncal): drogas, alcohol, radiaciones.
• Infecciones crónicas: la neutropenia se debe a citoquinas que inhiben la producción medular.
• Aumento en la destrucción periférica de neutrófilos por aumento del tamaño del baso o destrucción mediada por anticuerpos.

• Trastornos proliferativos o malignos.

Comprometen generalmente a las 3 series celulares. Se caracteriza por:

• Proliferación invasiva: las células invaden toda la médula ósea, compitiendo por los nutrientes, el espacio físico, disminuyendo la producción de glóbulos rojos y plaquetas.
• Leucocitosis o leucopenia.
• Presencia de células inmaduras en la sangre.